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1、第三章 外周神经系统用药拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药1第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 氯贝胆碱氯贝胆碱乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明2第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药生物碱类生物碱类M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 硫酸阿托品硫酸阿托品合成合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 溴丙胺太林溴丙胺太林N N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵3第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药引起类似肾上腺素能神经兴奋效果的药物，称为拟肾上腺素药，又称拟交感胺。直接或间接激动肾上腺素受体。主要作用为收缩血管、升高血压、
2、散大瞳孔、舒张支气管、弛缓胃肠肌、加速心率、加强心肌收缩力等。临床上主要用为升压药、平喘药、治鼻充血药等。按化学结构可分为苯乙胺类和苯异丙胺类。肾上腺素肾上腺素盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱沙丁胺醇沙丁胺醇45肾上腺素的早期研究1895， Oliver证明肾上腺提取物有升压作用1899， Able，Stolz将活性成分命名为肾上腺素，并合成，交感神经节后神经元的化学递质6拟肾上腺素药拟肾上腺素药通过兴奋交感神经发挥作用的药物 拟交感神经药物拟交感胺儿茶酚胺7受体的分类工具药：肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素受体： 去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素受体异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素8受体的亚型1受体
3、 增强心肌收缩力 增加自主活动 收缩平滑肌 亚型： 1A， 1B， 1C2受体 抑制心血管活动 抑制NA、Ach和胰岛素的释放 减少NA更新及使血小板聚集 收缩平滑肌 亚型： 2A， 2B， 2C 9受体的亚型 1受体 增强心肌收缩力 扩张冠状动脉和松弛肠肌2 受体 扩张血管和支气管 使子宫肌松弛3 受体 它参与人体多个系统的功能活动(与肥胖有关， 3受体可产生负性肌力作用，可能参与了心衰的病理生理过程? ）10拟肾上腺素药物分类拟肾上腺素药物分类直接作用药直接作用药混合作用药混合作用药间接作用药间接作用药11直接作用药直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体 产生型作用和/或型作用的药物肾上腺素受体
4、激动剂12间接作用药药物不直接与肾上腺素受体结合发挥作用，因为 能促进肾上腺素能神经末梢释放递质 增加受体周围去甲肾上腺素浓度13混合作用药兼有直接和间接作用的药物14肾上腺素受体激动剂的用途激动剂用途兴奋1受体升高血压和抗休克兴奋中枢受体降血压兴奋1受体强心和抗休克兴奋2受体平喘和改善微循环，及防止早产15肾上腺素肾上腺素Adrenaline(R)-4-2-(甲氨基甲氨基)-l-羟基乙基羟基乙基-1,2-苯二酚苯二酚4-(1R)-1-Hydroxy-2-methylamino)ethyl-1,2-benzenediol副肾碱副肾碱(Epinephrine)12341216结构特点邻苯二酚光学
5、活性苯乙胺羟基拟交感胺儿茶酚胺17光学活性体左旋体肾上腺素（R or S？） 活性比右旋体强12倍 消旋体的活性只有左旋体的一半18去甲肾上腺素肾上腺素（Adrenaline drenlin；epinephrine epinefrin)(Norepinephrine，NE；Noradrenaline，NA）交感神经节后神经元的化学递质在突触前神经细胞内生物合成19肾上腺素生物合成肾上腺素生物合成20理化性质理化性质白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦mp206212 C，熔融时同时分解，熔融时同时分解与空气和日光接触，易氧化变质与空气和日光接触，易氧化变质水中极
6、微溶解，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中水中极微溶解，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶；在矿酸和氢氧化碱溶液中易溶，在氨溶液和碳酸不溶；在矿酸和氢氧化碱溶液中易溶，在氨溶液和碳酸碱溶液中不溶碱溶液中不溶在中性或碱性水溶液中不稳定，饱和水溶液显弱碱性反应在中性或碱性水溶液中不稳定，饱和水溶液显弱碱性反应21化学性质还原性酸碱性消旋化22还原性还原性Epinephrine具有具有邻苯二酚邻苯二酚结构，遇空气中的结构，遇空气中的氧氧或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均离子均能使其氧化变质，生成红色的能使其氧化变质，生成红色的肾上腺素红肾上腺素红，继，
7、继而聚合成棕色多聚体。而聚合成棕色多聚体。水溶液露置空气及日光中，会氧化变色 加入抗氧剂 贮存时避光并避免与空气接触23Epinephrine的氧化肾上腺素红多聚体24酸碱性pKa(HB+) 10.6pKa(HA) 8.925消旋化水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化 速度与pH有关，酸性中更快消旋后活性降低26代谢途径：代谢途径：COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶27合成反应以邻苯二酚为原料，在三氯氧磷存在下与氯乙酸缩合，以邻苯二酚为原料，在三氯氧磷存在下与氯乙酸缩合，以邻苯二酚为原料，在三氯氧磷存在下与氯乙酸缩合，以邻苯二酚为原料，在三氯氧磷存在下与氯乙酸缩合，再经甲胺胺化生成肾上腺素酮；催化
8、氢化，最后用再经甲胺胺化生成肾上腺素酮；催化氢化，最后用再经甲胺胺化生成肾上腺素酮；催化氢化，最后用再经甲胺胺化生成肾上腺素酮；催化氢化，最后用酒石酸拆分即可制得酒石酸拆分即可制得酒石酸拆分即可制得酒石酸拆分即可制得(R)-(-)Epinephrine(R)-(-)Epinephrine。28作用同时具有较强的和受体的兴奋作用 用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救 可制止鼻粘膜和牙龈出血 与局部麻醉药合用可减少毒、副作用，可减少手术部位的出血29制剂盐酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液 容易被消化液分解，不宜口服30构效关系 -OH-OH立体结构，天然和立体结构，天然和合成药物合成药物
9、R R构型为活性体构型为活性体 - -苯乙胺的结构结构骨苯乙胺的结构结构骨架。长、短活性降低架。长、短活性降低31结构改造结构改造在X、R1、R2、R3处进行32结构改造目标增加选择性，以激动1受体为主使血管收缩，血压升高临床上主要用于治疗休克和低血压33相似的拟肾上腺素药物去甲肾上腺素去氧肾上腺素间羟胺甲氧明34生物前体多巴胺广泛使用的拟肾上腺素药物之一对心脏1受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各类休克35生物前体 Bioprecursor prodrug在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药3637盐酸麻黄碱Ephedrine Hydroc
10、hloride(1R,2S)-2-甲氨基甲氨基苯丙烷-1-醇盐酸盐盐酸盐( R)- -(1S)-1-(Methylamino)ethylbenzenemethanolhydrochloride麻黄素麻黄素38一、结构特点苯环无酚羟基-位有甲基39光学异构体两个手性中心 (-)Ephedrine (+)Ephedrine 伪麻黄碱(-) Pseudoephedrine 伪麻黄碱(+) Pseudoephedrine均具有肾上腺素作用，但强度不同40麻黄碱的结构 41 麻黄素(-)Ephedrine 为1R2S 赤藓糖型 -碳与去甲肾上腺素的R构型相同 活性最强，为临床主要药用异构体 42 伪麻黄
11、素(+) Pseudoephedrine为1S2S 没有直接作用，只有间接作用 中枢副作用也小 复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂43二、来源存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱1887年发现，1930年用于临床合成方法从麻黄中分离提取4445合成方法合成方法 用发酵法制取，有苯甲醛和蔗糖在啤酒酵母用发酵法制取，有苯甲醛和蔗糖在啤酒酵母Saccharomyces cerevisiae存在下缩合，生存在下缩合，生成左旋中间体，再与甲胺缩合，经催化氢化即得。成左旋中间体，再与甲胺缩合，经催化氢化即得。46三、理化性质：三、理化性质：白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味苦白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，
12、味苦mp217220C水中易溶水中易溶(1：4)，乙醇中溶解，乙醇中溶解(1：17)，氯仿和乙，氯仿和乙醚中不溶醚中不溶水溶液呈左旋性，较稳定，遇光、空气、热不易被水溶液呈左旋性，较稳定，遇光、空气、热不易被破坏破坏47鉴别反应鉴别反应 Ephedrine的特殊结构呈现出-氨基- -羟基化合物的特征反应，如被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛和甲胺。48四、体内代谢：四、体内代谢： Ephedrine口服后在肠内易吸收，并可进入，并可进入脑脊液脑脊液吸收后吸收后极少量脱胺氧化或脱胺氧化或N-去甲基化去甲基化79以以原形经尿排泄经尿排泄因代谢、排泄较慢，故因代谢、排泄较慢，故作用较持久，t1/2
13、为为34小时小时49五、作用特点混合作用型药物直接、间接 对和受体均具有激动作用呈现出松弛支气管平滑肌收缩血管，兴奋心脏等作用具有中枢兴奋作用50六、临床作用用于 支气管哮喘 过敏性反应 低血压 鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞药量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应51七、构效关系极性低，较强的中枢兴奋作用无酚羟基，不受COMT影响，作用强度小，作用时间长甲基使活性降低，中枢毒性增大更大取代基，活性更弱，毒性更大空间位阻，不容易被MAO代谢5253沙丁胺醇沙丁胺醇 Salbutamol 1-(4-羟基羟基-3-羟甲基苯基羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基叔丁氨基)乙醇乙醇 -(1，1-Di
14、methylethyl)amino methyl-4-hydroxy-1，3-benzenedimethanol 阿布叔醇阿布叔醇Albuterol54一、结构特点N上有大取代基选择性受体激动剂55二、理化性质：二、理化性质： 白色结晶性粉末；无臭，几乎无味白色结晶性粉末；无臭，几乎无味 mp.154158C，熔融时同时分解，熔融时同时分解 水中略溶，乙醇中溶解，氯仿和乙醚中几乎不溶水中略溶，乙醇中溶解，氯仿和乙醚中几乎不溶56三、作用特点选择性2受体激动药 扩张支气管作用明显 较异丙肾上腺素强10倍以上，作用持久对心脏1受体激动作用较弱 增强心率的作用为异丙肾上腺素的1/757选择性的意义用
15、于平喘时兴奋2受体支气管扩张剂同时具有1受体的兴奋作用有心脏毒性58四、体内代谢：四、体内代谢：Salbutamol从胃肠道吸收从胃肠道吸收大部在肠壁和肝脏代谢，进入循环的原型药物少大部在肠壁和肝脏代谢，进入循环的原型药物少于于20形成极性代谢物经肾排泄，人体中投药量的形成极性代谢物经肾排泄，人体中投药量的25代谢成为代谢成为4-O-硫酸酯硫酸酯(4-O-Sulfate)。 代谢途径如下：59代谢途径如下：代谢途径如下：4-O-硫酸酯 沙丁胺醇 4-O-葡萄糖苷酸4-O-Sulfate Salbutamol 4-O-Glucuronide60五、药物合成：五、药物合成： Salbutamol可
16、以由对羟基苯乙酮经氯甲基化、可以由对羟基苯乙酮经氯甲基化、酯化、溴化、缩合、水解、游离、氢化来制备。酯化、溴化、缩合、水解、游离、氢化来制备。合成过程中可能带入酮体等杂质。合成过程中可能带入酮体等杂质。 合成路线如下：合成路线如下：61合成反应合成反应62六、临床用途治疗支气管哮喘哮喘型支气管炎肺气肿患者的支气管痉挛63拟肾上腺素药物的构效关系：拟肾上腺素药物的构效关系：6465第四节第四节 组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂Histamine H1 Receptor Antagonist组胺的代谢和作用组胺的代谢和作用组胺受体分布及其效应组胺受体分布及其效应H1受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展
17、重点学习：马来酸氯苯那敏，盐酸赛庚啶重点学习：马来酸氯苯那敏，盐酸赛庚啶 66组胺（组胺（Histamine）存在：肥大细胞产生并贮存，乳腺、肺、肝、肌存在：肥大细胞产生并贮存，乳腺、肺、肝、肌肉及胃粘膜中含量较高肉及胃粘膜中含量较高作用：强烈的血管舒张剂，增加毛细血管的通透作用：强烈的血管舒张剂，增加毛细血管的通透性，引起血压下降和局部水肿。释放与过敏反应性，引起血压下降和局部水肿。释放与过敏反应症状密切相关，组胺可刺激胃蛋白酶和胃酸的分症状密切相关，组胺可刺激胃蛋白酶和胃酸的分泌，用作胃分泌功能的研究泌，用作胃分泌功能的研究67组胺的生物合成及代谢 68组胺受体目前已知的组胺受体至少有三个
18、亚型：H1、H2和H3受体。组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。69N-互变异构N-互变异构70组胺受体分布及效应表受体类受体类型型所在组织所在组织效效应应阻断药阻断药H1支气管、胃肠支气管、胃肠子宫等平滑肌子宫等平滑肌收缩收缩苯海拉明苯海拉明异丙嗪异丙嗪氯苯那敏等氯苯那敏等皮肤血管皮肤血管扩张扩张心房、房室结心房、房室
19、结收缩力收缩力，传导减，传导减慢慢H2胃壁腺胃壁腺分泌分泌西米替丁西米替丁雷尼替丁雷尼替丁血管血管扩张扩张心室、窦房结心室、窦房结收缩力收缩力，心率，心率H3中枢与外周中枢与外周负反馈性调节负反馈性调节硫丙咪胺硫丙咪胺神经末梢神经末梢组胺合成与释放组胺合成与释放71组胺与受体作用后机体的反应 H1兴奋支气管平滑肌痉挛性收缩，产生哮喘给予动物组胺可做花粉病和哮喘动物模型；胃肠道平滑肌收缩致腹泻；子宫平滑肌收缩致腹痛。72H1受体拮抗剂的发展1933年，Fourneau&Bovet哌罗克生（Piperoxan）1937年，Staub合成N-苯基-N,N,N-三乙基-1,2-乙二胺73组胺组胺H1受
20、体拮抗剂受体拮抗剂按化学结构分类：按化学结构分类：1 1、乙二胺类、乙二胺类2 2、氨基醚类、氨基醚类3 3、丙胺类、丙胺类4 4、三环类、三环类5 5、哌嗪类、哌嗪类6 6、哌啶类、哌啶类74乙二胺类芬苯扎胺一般模式结构：安体根（ArC6H5-，ArC6H5CH2-）1942，第一个75氨基醚类例如：苯海拉明（1943），甲氧拉敏，氯苯海拉明，多西拉敏，卡比沙敏76丙胺类菲尼拉敏，氯苯那敏，溴苯拉敏77三环类异丙嗪，氯普噻吨，赛庚啶，酮替芬等78哌嗪类代表物有：美克力嗪，布克力嗪，西替利嗪79哌啶类特非那定（敏迪）阿斯咪唑（息斯敏）80马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏Chlorphenamine
21、 MaleateN,N-二甲基二甲基- -(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 -(4-Chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanaminemaleate(1：1)扑尔敏。扑尔敏。81结构特点丙胺类H1受体拮抗剂1受体拮抗剂，专一性很低82光学异构体S-(+)构型活性是R-(-)的90倍，是外消旋体的2倍。药用外消旋体。83体内过程吸收迅速而且完全，排泄缓慢持久代谢：N去一甲基， N去二甲基，N氧化等。马来酸：氧化成酒石酸84理化性质：理化性质：白色结晶性粉末，无臭，味苦白色结晶性粉末，无臭，味苦mp131135，有升华
22、性，有升华性水、乙醇和氯仿中易溶，乙醚中微溶水、乙醇和氯仿中易溶，乙醚中微溶其其1水溶液的水溶液的pH为为4.05.0。85鉴定反应鉴定反应Chlorphenamine Maleate与枸橼酸醋与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，即显红紫色，为酐试液在水浴上加热，即显红紫色，为叔叔胺胺类反应。类反应。Chlorphenamine Maleate在稀硫酸中，在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，马来酸与高锰酸钾反应，紫红色紫红色消失，生消失，生成二羟基丁二酸。成二羟基丁二酸。86药物合成：药物合成： Chlorphenamine Maleate的合成的合成:2-甲基吡啶为原料，经氯化、缩合、甲基吡啶为原料
23、，经氯化、缩合、Sandmeyer反应生成反应生成2-对氯苄基吡啶对氯苄基吡啶与溴代乙醛缩二乙醇缩合生成与溴代乙醛缩二乙醇缩合生成p-对氯苯基对氯苯基-p-(2-吡啶基吡啶基)丙醛缩二乙醇丙醛缩二乙醇此缩醛转变为扑尔敏的过程中，缩醛和此缩醛转变为扑尔敏的过程中，缩醛和DMF先分别先分别水解生成醛和二甲胺、甲酸水解生成醛和二甲胺、甲酸再经再经Leuckart反应而成，最后成盐。反应而成，最后成盐。87合成路线合成路线88适应症用于各种过敏性疾病、虫咬、药物过敏反应等不良反应：不良反应：有轻微口干、眩晕、恶心、嗜睡89丙胺类结构变化的成功之一，是不饱和键丙胺类结构变化的成功之一，是不饱和键引入后形
24、成的类似物。引入后形成的类似物。吡咯他敏（吡咯他敏（pyrrobutamine）曲普利啶（曲普利啶（triprolidine）阿伐斯汀（阿伐斯汀（acrivastine）结构改造90引入不对称双键，以反式活性为高。引入不对称双键，以反式活性为高。91阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性增阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统。选择性阻加，难以进入中枢神经系统。选择性阻断断H1受体的作用更强。受体的作用更强。92盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶1-甲基甲基-4-(5H-二苯并二苯并a,d环庚三烯环庚三烯-5-亚基亚基)哌啶哌啶盐酸盐倍半水合物盐酸盐倍半水合物4-(5H-Dibenzoa,dc
25、yclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidinehydrochloridesesquihydrate93作用H1受体拮抗剂，轻、中度抗5-HT以及抗胆碱作用适应症荨麻疹，湿疹，皮肤瘙痒症以及其它过敏性疾病94用噻吩环代替苯环用噻吩环代替苯环得酮替芬得酮替芬（KetotifenKetotifen），），治疗哮喘和支气管治疗哮喘和支气管痉挛。痉挛。结构改造的药物结构改造的药物95用吡啶环代替苯环得阿扎他定用吡啶环代替苯环得阿扎他定（AzatadineAzatadine）作用类似于赛庚啶96再引入再引入ClCl，N N侧链改为氨基甲酸乙酯，成侧链改为氨基甲酸乙酯，成氯
26、雷他定（氯雷他定（LoratadineLoratadine）97氯雷他定Loratadine 4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基）-1-羧酸乙酯为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。 98氯雷他定Loratadine 在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。 99氯雷他定Lor
27、atadine 100盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪CetirizineHydrochloride2-4-(4-氯苯基氯苯基)苯基甲基苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙氧基乙酸乙酸二盐酸盐二盐酸盐2-4-(4-Chlorophenyl) phenylmethyl -1-piperazinylethoxy acetic acid dihydrochloride101结构特点哌嗪类抗组胺药物作用：选择性H1受体拮抗剂，第二代抗组胺药用于变态反应性疾病，以皮肤、粘膜变态反应疗效好102理化性质理化性质白色或几乎白色粉末，白色或几乎白色粉末，mp225。水中溶解，。水中溶解，丙酮和二氯甲烷中几乎不溶。应于密
28、闭容器中避丙酮和二氯甲烷中几乎不溶。应于密闭容器中避光保存。光保存。103药物合成药物合成 Cetirizine可以用可以用1-(4-氯苯基氯苯基)苯基甲基苯基甲基哌嗪为原料，与哌嗪为原料，与氯乙氧基乙腈缩合，再水解，成盐而制得。氯乙氧基乙腈缩合，再水解，成盐而制得。104哌啶类和其它结构新型拮抗剂 哌啶类是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。第一个上市的是特非那定(Terfenadine)，由于与抗菌药联用时可产生严重的心脏病，1998年撤消。此药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮演过十分重要的角色。105在我国，在我国，“ “特非那定特非那定” ”仍然在临床上应用，而且被列仍然在临床上应用，而且被
29、列为非处方药，个人很容易在零售药店购到。虽然我国为非处方药，个人很容易在零售药店购到。虽然我国至今还未见有应用至今还未见有应用“ “特非那定特非那定” ”有严重不良反应的报有严重不良反应的报道，但也不能就肯定没有发生过不良反应。我国对药道，但也不能就肯定没有发生过不良反应。我国对药物不良反应的监测工作正在起步，报告制度也不完善，物不良反应的监测工作正在起步，报告制度也不完善，希望能够引起大家的注意。希望能够引起大家的注意。 敏迪敏迪，为了保障用药为了保障用药安全，美国果断地做出安全，美国果断地做出了将了将“ “特非那定特非那定” ”从临从临床上撤出的决定。随后，床上撤出的决定。随后，生产该药的
30、厂家也宣布，生产该药的厂家也宣布，“ “特非那定特非那定” ”从美国市从美国市场上退出场上退出 。106 阿斯咪唑阿斯咪唑阿斯咪唑阿斯咪唑(Astemizole (Astemizole (Astemizole (Astemizole ，息斯敏，息斯敏，息斯敏，息斯敏) ) ) )。息斯敏于息斯敏于息斯敏于息斯敏于19971997年前后就相继被美国、日本及欧洲多个国年前后就相继被美国、日本及欧洲多个国年前后就相继被美国、日本及欧洲多个国年前后就相继被美国、日本及欧洲多个国家停用。西安杨森对此事件的反应是修改产品说明书，家停用。西安杨森对此事件的反应是修改产品说明书，家停用。西安杨森对此事件的反应
31、是修改产品说明书，家停用。西安杨森对此事件的反应是修改产品说明书，缩小适用人群和使用范围。缩小适用人群和使用范围。缩小适用人群和使用范围。缩小适用人群和使用范围。 107咪唑斯汀（咪唑斯汀（MizolastineMizolastine）2-1-1-(4-氟苯基)甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4-(3H)-酮10819981998年上市，年上市，国内名皿治林国内名皿治林（MizollenMizollen）。）。目前尚未表现目前尚未表现出心脏毒性。出心脏毒性。109结构特点三个含氮杂环、一个芳香环以碳-氮键连接起来看作两个胍基掺入杂环中氮原子处于芳香环上或者与芳香环共轭，
32、碱性很弱。110作用第二代H1受体拮抗剂高度特异性和选择性起效快，强效、长效有效抑制其它炎症介质的释放对花生四烯酸诱导的水肿强抗炎作用111体内过程口服：生物利用度90。1.5h后血浆浓度高峰代谢：肝脏内葡萄糖醛酸化。112合成1133-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并c,f-咪唑并1,5-a氮杂卓盐酸盐（依匹斯汀）依匹斯汀 Epinastine114构效关系经典H1受体拮抗剂的构效关系结构通式：Ar1苯基，Ar2可以为苯基，苯甲基，吡啶基，噻份甲基等，可以有卤素或者甲基取代。115距离要求：芳香环与叔氮原子之间的距离56不共平面要求： Ar1和Ar2不共平面时药物才具有较大的抗组胺活性苯海拉明的反式构象 苯海拉明的芴状衍生物116手性和几何异构手性中心位于邻近芳香环，氨基醚类和丙胺类一般右旋体活性比左旋体高丙胺类不饱和衍生物中E型异构体活性高117THE END!Thank you for your attention!118小结第三节 拟肾上腺素药肾上腺素：结构，性质，代谢，合成，消旋化，生物前体（Dopamine）盐酸麻黄碱：结构，性质，光学异构体，鉴定，制备沙丁胺醇：结构，作用，选择性拟肾上腺素药物的构效关系第四节 组胺H1受体拮抗剂组胺的合成、作用、分布以及受体分类H1受体拮抗剂的分类马来酸氯苯那敏氯雷他定盐酸西替利嗪119THE END谢谢！120
