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1、如何应对药物临床试如何应对药物临床试验的稽查与核查验的稽查与核查 修清玉修清玉如何应对药物临床试验的稽查与核查 内内 容容o质量与质量保障质量与质量保障(Quality Assurance)组织组织n定义定义n职责职责o稽查稽查n定义定义n实施程序实施程序n稽查目的稽查目的o稽查与视察稽查与视察o稽查中发现的问题稽查中发现的问题2如何应对药物临床试验的稽查与核查什么是什么是“质量质量”? ?“质量质量”是指是指: :o按照预先制定的、有控制的规程操作，按照预先制定的、有控制的规程操作，以期得到能满足申办者期望的研究成以期得到能满足申办者期望的研究成果和服务。果和服务。 The executio
2、n of well-defined, The execution of well-defined, controlled processes that deliver controlled processes that deliver products and services which meet products and services which meet customer expectations.customer expectations.3如何应对药物临床试验的稽查与核查“质量保障质量保障”的定义的定义ICHGCP1.46 所有有计划、有系统地制定，以确保临所有有计划、有系统地制
3、定，以确保临床试验能以符合床试验能以符合GCPGCP规范和相关法规要规范和相关法规要求的规程实施的措施。求的规程实施的措施。All those planned and systematic actions All those planned and systematic actions that are established to ensure that the that are established to ensure that the trial is performed and the data are trial is performed and the data are gene
4、rated, documented (recorded), and generated, documented (recorded), and reported in compliance with Good Clinical reported in compliance with Good Clinical Practice (GCP) and the applicable regulatory Practice (GCP) and the applicable regulatory requirement(s).requirement(s).4如何应对药物临床试验的稽查与核查谁来执行有关谁
5、来执行有关质量保障质量保障的措施的措施？ 质量保障质量保障组织由组织由独立独立于申办者医学于申办者医学部的人员组成，它的建立是为了确保临床试部的人员组成，它的建立是为了确保临床试验能以符合验能以符合GCPGCP规范、申办者的标准操作规规范、申办者的标准操作规程（程（SOPSOP），和相关法规的要求的方式实施。），和相关法规的要求的方式实施。5如何应对药物临床试验的稽查与核查质量保障质量保障组织的使命是什么？组织的使命是什么？ 通过稽查、提供咨询和培训，以确通过稽查、提供咨询和培训，以确保申办者各个分支机构能以符合当地法规部保申办者各个分支机构能以符合当地法规部门的要求和申办者的质量标准的方式实
6、施临门的要求和申办者的质量标准的方式实施临床试验。床试验。 建立起能确保受试者安全和数据完建立起能确保受试者安全和数据完整性的质量标准体系，并加以诠释。整性的质量标准体系，并加以诠释。6如何应对药物临床试验的稽查与核查质量保障质量保障组织组织的主要职责的主要职责向申办者管理层报告临床试验的质量向申办者管理层报告临床试验的质量制定可行的稽查计划制定可行的稽查计划确保适当的质量标准的制定及维持确保适当的质量标准的制定及维持保持独立性保持独立性确保整改措施按时、按既定计划地落实确保整改措施按时、按既定计划地落实负责接受法规部门的视察负责接受法规部门的视察确保高标准的伦理水准和试验的真实完整确保高标准
7、的伦理水准和试验的真实完整7如何应对药物临床试验的稽查与核查稽稽 查查8如何应对药物临床试验的稽查与核查“稽查稽查”的定义的定义 ICH GCP 1.6ICH GCP 1.6 指由不直接涉及试验的人员所进行的指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。及药物临床试验相关法规要求相符。 A systematic and independent examination of A systematic and indepe
8、ndent examination of trial related activities and documents to determine trial related activities and documents to determine whether the evaluated trial-related activities were whether the evaluated trial-related activities were conducted, and the data were recorded, analyzed and conducted, and the
9、data were recorded, analyzed and accurately reported according to protocol, accurately reported according to protocol, sponsors standard operating procedures (SOPs); sponsors standard operating procedures (SOPs); Good Clinical Practice (GCP), and the applicable Good Clinical Practice (GCP), and the
10、applicable regulatory requirements.regulatory requirements.9如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查稽查的类型的类型 针对临床试验的操作部门针对临床试验的操作部门 n研究中心研究中心n试验药物管理部门试验药物管理部门n申办者的试验操作部门申办者的试验操作部门 n申办者内部或外部的试验支持部门申办者内部或外部的试验支持部门n研究程序研究程序 针对实验室针对实验室 针对研究第三方部门（存放文件的仓库等）针对研究第三方部门（存放文件的仓库等） 针对合同研究组织针对合同研究组织 任何针对试验真实完整性的置疑任何针对试验真实完整性的置疑10如何应对
11、药物临床试验的稽查与核查稽查稽查的计划和实施的计划和实施 选定被稽查的部门选定被稽查的部门了解当前临床研究的目标了解当前临床研究的目标了解了解“新新”的医学策略和操作程序的医学策略和操作程序 选定选定新的或正在进行的试验新的或正在进行的试验操作部门操作部门高风险业务高风险业务负责向法规部门递交文件的部门负责向法规部门递交文件的部门11如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查稽查的计划及实施的计划及实施稽查稽查准备（确定准备（确定稽查稽查计划）计划）与相关的内部客户联系与相关的内部客户联系要求反馈要求反馈在质量保障组织的网站上张贴稽查计划在质量保障组织的网站上张贴稽查计划定期回顾、调整稽查计划定期回
12、顾、调整稽查计划预先通知被稽查者预先通知被稽查者 按照标准操作规程进行稽查准备按照标准操作规程进行稽查准备12如何应对药物临床试验的稽查与核查年度稽查计划年度稽查计划年度稽查计划年度稽查计划与试验相关人员与试验相关人员与试验相关人员与试验相关人员讨论相关试验程序讨论相关试验程序讨论相关试验程序讨论相关试验程序制定研究中制定研究中制定研究中制定研究中心稽查日程心稽查日程心稽查日程心稽查日程在研究中心在研究中心在研究中心在研究中心进行稽查进行稽查进行稽查进行稽查将稽查报告草案提交将稽查报告草案提交将稽查报告草案提交将稽查报告草案提交监查员及相关人员监查员及相关人员监查员及相关人员监查员及相关人员监
13、查员及相关人监查员及相关人监查员及相关人监查员及相关人员制定针对稽查员制定针对稽查员制定针对稽查员制定针对稽查报告的整改计划报告的整改计划报告的整改计划报告的整改计划稽查报告及整改计划稽查报告及整改计划稽查报告及整改计划稽查报告及整改计划提交给申办者管理层提交给申办者管理层提交给申办者管理层提交给申办者管理层跟踪整改计划跟踪整改计划跟踪整改计划跟踪整改计划的落实的落实的落实的落实稽查稽查周期周期定期跟踪直至所有的整改计划定期跟踪直至所有的整改计划定期跟踪直至所有的整改计划定期跟踪直至所有的整改计划均已落实均已落实均已落实均已落实13如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查的程序稽查的程序o面谈面谈
14、n研究者研究者n研究人员研究人员o参观实验室和相关部门参观实验室和相关部门n药房药房n实验室实验室o相关文件相关文件o受试者的相关记录受试者的相关记录 & & CRFsCRFs如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查稽查目的目的评价评价以下试验参与方履行质量标准情况以下试验参与方履行质量标准情况o申办者各分支机构申办者各分支机构o研究中心或第三方研究中心或第三方o操作规程操作规程探询各个试验参与方履行质量标准和标准操探询各个试验参与方履行质量标准和标准操作规程的作规程的真实真实情况。情况。15如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查稽查报告报告 是稽查者纂写的对稽查结果的书面评估报告是稽查者纂写的对稽
15、查结果的书面评估报告 着重于记录稽查中发现的问题和着重于记录稽查中发现的问题和/ /或现象，并按严重程度或现象，并按严重程度 罗列陈述罗列陈述 作出具有权威性的结论性总结作出具有权威性的结论性总结 提出整改建议提出整改建议 就稽查中发现的问题作出阶段性的趋向性分析就稽查中发现的问题作出阶段性的趋向性分析 确保针对在稽查中发现的不足而制定的整改措施的有效落确保针对在稽查中发现的不足而制定的整改措施的有效落实实16如何应对药物临床试验的稽查与核查PMDAPMDA（Pharmaceuticals and Medical Pharmaceuticals and Medical Devices Agen
16、cy)Devices Agency)是日本厚生省审查医药品、是日本厚生省审查医药品、医疗器械临床试验的独立机构，与美国医疗器械临床试验的独立机构，与美国FDAFDA、欧盟、欧盟EMEAEMEA同为新药审批顶级机构；同为新药审批顶级机构；PMDAPMDA于于20082008年年1111月首次到中国对月首次到中国对CV500CV500临床临床试验进行现场视查；试验进行现场视查；视查的研究中心：华山医院抗生素研究所视查的研究中心：华山医院抗生素研究所和北京大学第三医院；和北京大学第三医院；就项目管理、文件管理及临床试验监查等就项目管理、文件管理及临床试验监查等对申办者进行稽查；对申办者进行稽查；PM
17、DAPMDA的视查结果分为：的视查结果分为： 不合格：违反不合格：违反GCPGCP，试验结果不予采纳；，试验结果不予采纳； 部分不合格：剔除不合格部分再度审查；部分不合格：剔除不合格部分再度审查； 合格：符合合格：符合GCPGCP，结果可信，予以采纳。，结果可信，予以采纳。PMDAPMDA对对CV500CV500临床试验视查结果为：合格临床试验视查结果为：合格视察报告视察报告如何应对药物临床试验的稽查与核查学习经验学习经验推动业务发展推动业务发展为将来提高工作效率为将来提高工作效率为什么要为什么要“稽查稽查”？ 18如何应对药物临床试验的稽查与核查为什么要为什么要稽查稽查？ 是是GCPGCP规
18、范的要求规范的要求 评估是否符合既定要求实施试验评估是否符合既定要求实施试验 试验方案、申办者的标准操作规程、试验方案、申办者的标准操作规程、GCPGCP规范，和规范，和地方法规地方法规 检查受试者的安全是否得到保障检查受试者的安全是否得到保障 检查数据的获得是否是可靠的、可信的、可查的，并且检查数据的获得是否是可靠的、可信的、可查的，并且是可重复的是可重复的 检查所有试验指导和质量标准是否得以执行检查所有试验指导和质量标准是否得以执行 任何严重的问题均被及时发现任何严重的问题均被及时发现19如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查人员稽查人员想要探询什么？想要探询什么？ 临床试验是如何操作的？临
19、床试验是如何操作的？ 是否按照试验方案的要求实施临床试验的？是否按照试验方案的要求实施临床试验的？ 主要研究者是否有效、适当地监控试验的进行？主要研究者是否有效、适当地监控试验的进行？ 申办者的研究操作职能是如何组织、实施的？申办者的研究操作职能是如何组织、实施的？ 试验的质量如何：研究相关人员、研究中心、和数据试验的质量如何：研究相关人员、研究中心、和数据 试验中是否贯彻了当地法规和标准操作规程的要求？试验中是否贯彻了当地法规和标准操作规程的要求？ 研究中心誊抄在病例报告表上的数据是否与原始资料一致研究中心誊抄在病例报告表上的数据是否与原始资料一致？ 总体的试验质量（发现问题的症结所在）总体
20、的试验质量（发现问题的症结所在）20如何应对药物临床试验的稽查与核查研究文档是否存在？是否有序存放？是否可自释研究文档是否存在？是否有序存放？是否可自释？（是否可从研究文档中重塑试验数据？）？（是否可从研究文档中重塑试验数据？） 检查监查报告检查监查报告 试图发现质量趋势，和程序制定上的问题试图发现质量趋势，和程序制定上的问题 对已经发现的问题给予解决措施上的咨询对已经发现的问题给予解决措施上的咨询稽查员稽查员想要探询什么？想要探询什么？21如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查稽查与视察与视察采用相似的检查方法，采用相似的检查方法，但两者有原则上的区别但两者有原则上的区别.22如何应对药物临床
21、试验的稽查与核查稽查稽查与视察与视察稽查稽查在试验的任何时候在试验的任何时候如果在监查中发现问题，可如果在监查中发现问题，可作为作为“有因有因”稽查稽查目的是为了提高研究依从性目的是为了提高研究依从性和改进研究程序和改进研究程序关注试验的成功完成关注试验的成功完成法规部门的视察法规部门的视察在试验的任何时候或试验完成之在试验的任何时候或试验完成之后后“常规常规”或或“有因有因”视察视察关注依从性、受试者的安全和数关注依从性、受试者的安全和数据的真实可靠据的真实可靠对试验是否成功关注较少对试验是否成功关注较少23如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查稽查配合稽查员工作以发现需解配合稽查员工作以发现
22、需解决的问题决的问题提供稽查所需的文件提供稽查所需的文件确保已存档的文件能抽调出确保已存档的文件能抽调出来来法规部门的视察法规部门的视察向视察员提供口头和书面的向视察员提供口头和书面的所需信息已确保所有视察所需信息已确保所有视察员的疑问能得到解答员的疑问能得到解答只只提供视察员罗列的需查阅提供视察员罗列的需查阅的文件仅按需提供的文件仅按需提供确保已存档的文件能快速被确保已存档的文件能快速被抽调出来抽调出来稽查稽查与视察与视察24如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查稽查稽查员可以要求查阅所有试稽查员可以要求查阅所有试验中与验中与GCPGCP规范相关的文规范相关的文件件能公开地讨论在研究中心发能公
23、开地讨论在研究中心发现的问题现的问题稽查员有权要求复印相关文稽查员有权要求复印相关文件以说明所发现的问题件以说明所发现的问题法规部门的视察法规部门的视察视察员有权查阅所有试验中与视察员有权查阅所有试验中与GCPGCP规规范相关的文件范相关的文件视察员可能要求复印相关文件以说视察员可能要求复印相关文件以说明所发现的问题明所发现的问题稽查稽查与视察视察25如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查稽查每日的反馈意见每日的反馈意见结束时的总结会结束时的总结会不给研究者书面的稽查报告不给研究者书面的稽查报告法规部门的视察法规部门的视察每日的反馈意见每日的反馈意见结束时的总结会结束时的总结会有些法规部门会在总
24、结会上有些法规部门会在总结会上给一份视察报告草案给一份视察报告草案正式的视察报告会在之后发正式的视察报告会在之后发给被视察者给被视察者稽查稽查与视察视察26如何应对药物临床试验的稽查与核查您您现在现在需要开始做的是需要开始做的是.有序进行临床试验，并检查：有序进行临床试验，并检查：所有重要的法规文件均已有序收集并存档所有重要的法规文件均已有序收集并存档所有的原始资料均记录完整所有的原始资料均记录完整所有的病例报告表和相关问询单均记录完整所有的病例报告表和相关问询单均记录完整所有已签署的知情同意书均已收集并存档所有已签署的知情同意书均已收集并存档所有在监查中发现的问题均已妥善解决所有在监查中发现
25、的问题均已妥善解决试验相关文件和记录均已保存或存档，并可以快速抽调试验相关文件和记录均已保存或存档，并可以快速抽调出来出来27如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查和视察稽查和视察中常见的问题中常见的问题28如何应对药物临床试验的稽查与核查FDA FDA 视察视察: :最常见的错误最常见的错误%o不适当的知情同意不适当的知情同意4242o不遵循方案不遵循方案3232o记录不充分记录不充分/ /不准确不准确2626o药物记录不准确药物记录不准确1818o改变改变/ /进展未通知进展未通知EC EC 6 6o不良反应汇报和随访不适当不良反应汇报和随访不适当5 5o未被批准的伴随用药未被批准的伴随用药
26、 2 2 如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查稽查中发现的问题（中发现的问题（1 1）L知情同意书知情同意书知情同意书未完整体现知情同意书未完整体现ICH GCP 4.8.10ICH GCP 4.8.10对知情对知情同意书的同意书的2020点要求点要求有受试者签名但未签署日期有受试者签名但未签署日期未获得受试者对更新的知情同意书的知情同意未获得受试者对更新的知情同意书的知情同意L研究者资质研究者资质研究中心的主要研究者未对新加入临床试验的研究中心的主要研究者未对新加入临床试验的研究组成员进行临床试验相关的培训研究组成员进行临床试验相关的培训研究中心成员分工不清，或未在试验开始前有研究中心成员分
27、工不清，或未在试验开始前有明确的约定明确的约定30如何应对药物临床试验的稽查与核查稽查稽查中发现的问题（中发现的问题（2 2）L试验用药物的管理试验用药物的管理药物储存不完善：温度、湿度、防虫、防水、药物储存不完善：温度、湿度、防虫、防水、防火、防盗防火、防盗药物管理记录不全：药物管理记录不全：转运记录（药物名、日期、数量、批号、外包装检转运记录（药物名、日期、数量、批号、外包装检查、发放和接受者签名）查、发放和接受者签名）药物运输单药物运输单销毁记录（药物名、日期、批号、数量、销毁方式、销毁记录（药物名、日期、批号、数量、销毁方式、销毁者签名）销毁者签名）L特殊药物的管理特殊药物的管理31如
28、何应对药物临床试验的稽查与核查稽查稽查中发现的问题（中发现的问题（3 3）L原始资料记录不全、保存不当原始资料记录不全、保存不当申办者：重要文件（方案、知情同意书等）的批准申办者：重要文件（方案、知情同意书等）的批准书书研究中心：门诊病例研究中心：门诊病例vsvs住院病史、研究协调员备忘住院病史、研究协调员备忘录、药物分发记录录、药物分发记录临床试验结束后的原始资料的长期保存临床试验结束后的原始资料的长期保存L申办者的标准操作规程（申办者的标准操作规程（SOPSOP）重要环节（方案和知情同意书的准备、翻译、试验重要环节（方案和知情同意书的准备、翻译、试验用药物的管理、监查规程等）未制定用药物的管理、监查规程等）未制定SOPSOPSOPSOP未及时更新未及时更新监查员未及时阅读更新的监查员未及时阅读更新的SOPSOP32如何应对药物临床试验的稽查与核查谢谢谢谢33如何应对药物临床试验的稽查与核查如何应对药物临床试验的稽查与核查
