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1、第七章第七章 抗肿瘤药抗肿瘤药(Antineoplastic Agents)1相关知识n肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。增生，形成包块。n临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类大类n肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原体）因素真菌、病毒等病原体）因素n肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和化学治疗（化疗）化
2、学治疗（化疗）n抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。概述概述2相关知识 抗肿瘤药物的分类：抗肿瘤药物的分类： 按作用原理（作用靶的）分：按作用原理（作用靶的）分： 1 1、以、以DNADNA为作用靶的的药物为作用靶的的药物 直接作用于直接作用于DNADNA，破坏其结构和功能的药物，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂如烷化剂 干扰干扰DNADNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物 如抗代谢物如抗代谢物 2 2、以有丝分裂过程为作用靶的药物、以有丝分裂过程为作用靶的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分如某些天
3、然成分 3相关知识按化学结构或来源分：按化学结构或来源分：生物烷化剂生物烷化剂抗代谢物抗代谢物 天然抗肿瘤药物天然抗肿瘤药物金属络合物金属络合物4相关知识第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂（Bioalkylating agents）5相关知识 发展n烷化剂即生物烷化剂，是直接作用于烷化剂即生物烷化剂，是直接作用于DNADNA，破，破坏其结构和功能的药物坏其结构和功能的药物 。n该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气，动物实验表明，高浓度的芥子察到的芥子气，动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有
4、效，毒性大。6相关知识n生物烷化剂具有或潜在具有活泼的带正电生物烷化剂具有或潜在具有活泼的带正电荷的翁离子或碳正离子中间体，它们有强的荷的翁离子或碳正离子中间体，它们有强的亲电性，极易和靶细胞中的重要基团如磷酸亲电性，极易和靶细胞中的重要基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键使细胞发生变异，导致死亡。成共价键使细胞发生变异，导致死亡。n由于该类药物对其他增生较快的正常细胞由于该类药物对其他增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，所以又称细胞毒类药物，选择性不高。作用，所以又称细胞
5、毒类药物，选择性不高。n该类药物是细胞周期非特异性药物该类药物是细胞周期非特异性药物7相关知识生物烷化剂包括生物烷化剂包括：n氮芥类氮芥类n乙撑亚胺类乙撑亚胺类n磺酸酯类及多元醇衍生物磺酸酯类及多元醇衍生物n亚硝基脲类亚硝基脲类8相关知识 一、氮芥类一、氮芥类脂肪氮芥脂肪氮芥芳香氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥杂环氮芥甾类氮芥甾类氮芥9相关知识X X、Y Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心1 1、脂肪氮芥、脂肪氮芥10相关知识 特点特点n由于氯原子容易脱下，所以易和生物体由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作的碱基发生作用，但也易和氢氧
6、离子作用，水解而失效用，水解而失效n抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定11相关知识盐酸氮芥盐酸氮芥盐酸氧氮芥盐酸氧氮芥12相关知识2 2、芳香氮芥、芳香氮芥苯氮芥苯氮芥13相关知识X X、Y Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心14相关知识芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上的取代基有关的取代基有关15相关知识芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳香氮芥的抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关侧链的碳原子数有关n=316相关知识3 3、氨基酸氮芥、氨基酸氮芥 由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和过程中
7、需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常见作为载体，常见苯丙氨酸类氮芥苯丙氨酸类氮芥17相关知识18相关知识N-甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素1 1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对为机体对L-L-苯丙氨酸是主动吸收的苯丙氨酸是主动吸收的2 2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服，、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服，毒性较溶肉瘤素低毒性较溶肉瘤素低19相关知识20相关知识4 4、杂环氮芥、杂环氮芥 嘧啶是核酸的重要组成部分，嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生
8、物作为载所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体体21相关知识乌拉莫司汀乌拉莫司汀多潘多潘氟多潘氟多潘622相关知识嘧啶苯芥嘧啶苯芥胸嘧啶芥胸嘧啶芥胸腺嘧啶23相关知识运用潜效化设计化合物环状的双环状的双- -（ - -氯乙基）氯乙基）磷酰胺脂类药物磷酰胺脂类药物24相关知识n潜效化：是指将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用，从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。是前药的同义词。25相关知识环磷酰胺环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺氯环磷酰胺26相关知识酶转化酶正常组织酶正常组织肿瘤组织
9、环磷酰胺的作用方式环磷酰胺的作用方式无毒代谢物无毒代谢物细胞毒活性27相关知识思考：思考：与环磷酰胺相比，以下与环磷酰胺相比，以下2个化合物的活性如何个化合物的活性如何？28相关知识5 5、甾类氮芥、甾类氮芥 甾体激素本身对某些肿瘤具有治甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性。为载体的氮芥有更好的选择性。29相关知识磷雌醇芥磷雌醇芥泼尼莫司汀泼尼莫司汀30相关知识二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类 氮芥类由于转变为乙撑氮芥类由于转变为乙撑亚胺发挥作用，因此合
10、成了亚胺发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。一系列乙撑亚胺衍生物。31相关知识三乙撑亚胺三乙撑亚胺六甲嘧胺六甲嘧胺替哌替哌（主要用于治疗（主要用于治疗白血病）白血病）噻替哌噻替哌（认为是治疗实体（认为是治疗实体肿瘤的首选药物，如膀胱癌）肿瘤的首选药物，如膀胱癌）32相关知识亚胺醌亚胺醌三亚胺醌三亚胺醌卡波醌卡波醌苯醌类化合物苯醌类化合物该类药物毒性较低，可能是由该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸电子作用影响，于苯醌吸电子作用影响，N N上的上的电子云密度降低所致。电子云密度降低所致。在体内转化为氢醌后产生活性在体内转化为氢醌后产生活性33相关知识丝裂霉素丝裂霉素CSee P.22834相
11、关知识三、磺酸酯类及多元三、磺酸酯类及多元 醇衍生物醇衍生物35相关知识白消安白消安甲磺酸酯基是良好的离去基团，甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与生成碳正离子，与DNA的重要的重要组分产生交联，起细胞毒作用组分产生交联，起细胞毒作用36相关知识作用机制37相关知识可以视为乙撑亚胺的电子等排体，但可以视为乙撑亚胺的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑作成多元醇抗肿瘤活性低，因此考虑作成多元醇化合物通过环合可以起相似作用化合物通过环合可以起相似作用38相关知识二溴甘露醇二溴甘露醇二溴卫茅醇二溴卫茅醇双脱水卫茅醇双脱水卫茅醇（代谢产物，强（代谢产物，强3 3倍）倍）39相关知识四、亚硝基脲
12、类四、亚硝基脲类40相关知识 甲基亚硝脲甲基亚硝脲 （性质不稳定，仅苏联临（性质不稳定，仅苏联临 床使用，疗效一般）床使用，疗效一般）41相关知识卡莫司汀卡莫司汀洛莫司汀洛莫司汀甲环亚硝脲甲环亚硝脲嘧啶亚硝脲嘧啶亚硝脲雷莫司汀雷莫司汀（毒性较小）（毒性较小）42相关知识 这些药物因为有较大的这些药物因为有较大的脂溶性，可以通过血脑屏障，脂溶性，可以通过血脑屏障，故对于原发性或转移性脑肿故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他类型药物瘤的治疗优于其他类型药物43相关知识链托佐星链托佐星（对骨髓较少（对骨髓较少毒性）毒性）氯脲霉素氯脲霉素（对骨髓（对骨髓较少毒性）较少毒性）为了减少亚硝基脲类药物对
13、骨髓、肺、肾为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的毒性，又发现一些新化合物的毒性，又发现一些新化合物44相关知识作用机制45相关知识马尿酸恶唑酮马尿酸恶唑酮46相关知识第二节第二节 抗代谢物抗代谢物（Antimetabolite agents）亦称为干扰亦称为干扰DNA合成的药物合成的药物47相关知识 概述概述n抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是一般是干扰干扰DNADNA的合成的合成，导致细胞死亡。，导致细胞死亡。n抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团般很
14、相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂抗代谢物也是酶抑制剂，可以导致酶的，可以导致酶的“致死致死合成合成”。n该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于该类药物是细胞周期特异性药物，常作用于S S期。期。48相关知识 抗代谢物包括：抗代谢物包括：n嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物抗代谢物 n嘌呤类抗代谢物嘌呤类抗代谢物n叶酸类抗代谢物叶酸类抗代谢物49相关知识 DNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶
15、：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶 、 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 RNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶 、尿嘧啶、尿嘧啶50相关知识51相关知识嘧啶类抗代谢物嘧啶类抗代谢物 1 1、尿嘧啶类抗代谢物、尿嘧啶类抗代谢物 试验提示：试验提示：尿嘧啶尿嘧啶渗入肿瘤组织渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧尿嘧啶啶入手，用电子等排的概念，用卤素入手，用电子等排的概念，用卤素代替代替H H原子合成了一系列化合物，其原子合成了一系列化合物，其中以中以5-5-氟尿嘧啶的作用最好氟尿嘧啶的作用最好52相关知识氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-5-FUFU）尿嘧啶尿嘧啶53相关知识对Na
16、HSO3不稳定54相关知识关于氟尿嘧啶关于氟尿嘧啶1 1、分子水平的、分子水平的“致死合成致死合成”2 2、抗瘤谱比较广，对绒毛、抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效有效55相关知识作用机制56相关知识 5-FU的衍生物研究很多，的衍生物研究很多，常见的常见的1，3取代物取代物毒性低，治疗指数大毒性低，治疗指数大体内持续时间长体内持续时间长57相关知识卡莫氟卡莫氟抗瘤谱广，特别对结肠癌、抗瘤谱广，特别对结肠癌、直肠癌的疗效好直肠癌的疗效好58相关知识去氧氟尿苷
17、去氧氟尿苷在体内经酶作用转化成在体内经酶作用转化成5-FU5-FU起起 效，肿瘤组织中含有丰富的该酶，效，肿瘤组织中含有丰富的该酶，故肿瘤组织内故肿瘤组织内5-FU5-FU浓度高浓度高59相关知识 作用特点作用特点n这些化合物大多进入体内后转变为氟尿这些化合物大多进入体内后转变为氟尿嘧啶后起效：嘧啶后起效： 60相关知识 2 2、胞嘧啶类抗代谢物、胞嘧啶类抗代谢物特点：特点： 1 1、以胞苷形式参与抗代谢、以胞苷形式参与抗代谢 2 2、可以改变的部分有胞嘧啶、核糖、可以改变的部分有胞嘧啶、核糖61相关知识胞嘧啶胞嘧啶HCl盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷62相关知识环胞苷环胞苷63相关知识阿扎胞苷阿扎
18、胞苷64相关知识 嘌呤类抗代谢物嘌呤类抗代谢物 腺嘌呤、鸟嘌呤是腺嘌呤、鸟嘌呤是DNADNA、RNARNA的重要组分，次黄嘌呤是的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中间体间体65相关知识腺嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤乐疾宁（乐疾宁（6-MP6-MP）溶癌呤溶癌呤66相关知识硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 8-8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤67相关知识n叶酸是机体细胞生长的必须物质叶酸是机体细胞生长的必须物质n叶酸本身无活性，但被还原成二氢叶酸，叶酸本身无活性，但被还原成二氢叶酸，再被二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸后，再被二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸后，在在DNA的合成和
19、复制中起重要作用的合成和复制中起重要作用n叶酸类抗代谢物主要是叶酸类抗代谢物主要是二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶抑制剂抑制剂 叶酸类抗代谢物叶酸类抗代谢物68相关知识2-氨基氨基-4-羟喋啶羟喋啶 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 L（+）麸氨酸）麸氨酸 叶酸叶酸69相关知识氨基喋呤（白血宁）氨基喋呤（白血宁）甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTXMTX）二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂70相关知识71相关知识72相关知识第三节第三节 金属络合物金属络合物和生物烷化剂均属于直接作用于和生物烷化剂均属于直接作用于DNA的药物的药物73相关知识 顺铂顺铂（为治疗睾丸癌和卵巢癌的（为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物，
20、但严重肾毒性）一线药物，但严重肾毒性）碳铂碳铂异丙铂异丙铂74相关知识第四节第四节 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素属于直接作用于属于直接作用于DNA的药物的药物75相关知识一、博来霉素类由左边的氨基酸、糖、嘧啶环、咪唑及右边的两个噻唑环组成。结构见P22776相关知识二、放线菌素D77相关知识阿霉素柔红霉素表柔比星三、阿霉素类三、阿霉素类78相关知识佐柔比星佐柔比星79相关知识三角形构想三角形构想80相关知识米托蒽醌米托蒽醌以三角形构想设计合成药物以三角形构想设计合成药物81相关知识第五节第五节 抗有丝分裂的药物抗有丝分裂的药物82相关知识喜树碱喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱甲氧基喜树碱甲氧基喜树碱特点
21、：毒性大，特点：毒性大，水溶性小水溶性小83相关知识长春碱长春碱长春新碱长春新碱去乙酰长春酰胺去乙酰长春酰胺84相关知识紫杉醇紫杉醇85相关知识 关于紫杉醇关于紫杉醇n从太平洋紫杉属树木短叶紫杉中分离得到的一从太平洋紫杉属树木短叶紫杉中分离得到的一种二萜醇种二萜醇n由于树皮中含量低（由于树皮中含量低（0.02%0.02%），故提取困难，），故提取困难，早期的价格在早期的价格在3838万美元万美元/ /公斤公斤n短叶紫杉剥皮后不能再生，树木死亡，故于资短叶紫杉剥皮后不能再生，树木死亡，故于资源保护不利。以后采取从浆果紫杉的针叶提取源保护不利。以后采取从浆果紫杉的针叶提取紫杉醇前体紫杉醇前体10-
22、10-脱乙酰浆果赤霉素，进一步半脱乙酰浆果赤霉素，进一步半合成制备紫杉醇合成制备紫杉醇n用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌86相关知识合成n氮芥类药物nN-甲酰溶肉瘤素n环磷酰胺n卡莫司汀n6-巯嘌呤的合成n氟尿嘧啶87相关知识氮芥类药物合成通法氮芥类药物合成通法88相关知识N-N-甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素（了解）（了解）89相关知识环磷酰胺环磷酰胺90相关知识卡莫司汀的合成91相关知识巯嘌呤的合成92相关知识氟尿嘧啶的合成氟尿嘧啶的合成93相关知识n1. 化学结构为的药物属于哪一类n A烷化剂 B. 抗肿瘤天然产物 C. 抗肿瘤金属配合物 D. 抗代谢物n2.
23、化学结构为 的药物名称是n A. 甲氧芳芥 B. 美法仑 C. 氮甲 D. 塞替派94相关知识n3. 环磷酰胺经体内代谢活化，在肿瘤组织中生成具有烷化剂作用的是n A. 4-羟基环磷酰胺 B. 4-酮基环磷酰胺 C. 羧基磷酰胺n D. 磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥95相关知识n4. 以下哪些与环磷酰胺相符n A. 可溶于水，水溶液稳定，受热不分解n B. 水溶液不稳定，易被水解，遇热更易水解n C. 体外无活性，进入体内经肝代谢活化n D. 抗瘤谱较广，毒性较小96相关知识n5. 下列哪些叙述与氮芥类抗肿瘤药相符n A. 分子中有烷基化部分和载体部分n B. 选择性差，毒性大n C. 改变载体部分，可以提高药物选择性n D. 在体内转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用97相关知识n6. 下列哪些与顺铂相符n A. 化学名为（Z）-二胺二氯铂n B. 室温条件下对光和空气稳定n C. 属抗代谢抗肿瘤药n D. 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体98相关知识99相关知识100相关知识101相关知识
