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1、中药质量控制和评价中药质量控制和评价(pngji)模式模式 第一页，共48页。要要 点点l建立多元化中药质量建立多元化中药质量(zhling)(zhling)控制和评价模控制和评价模式式: : l 形性检测化学检测生物检测（三位一体）形性检测化学检测生物检测（三位一体）l 保证中药安全性、有效性和质量保证中药安全性、有效性和质量(zhling)(zhling)稳定性。稳定性。第二页，共48页。本章主要本章主要(zhyo)内容提纲内容提纲1 1 中药质控现状中药质控现状2 2 中药质控方向中药质控方向(fngxing)(fngxing)3 3 中药质控模式中药质控模式第三页，共48页。1 1 中
2、药中药(zhngyo)(zhngyo)质控现状质控现状 l中药质量控制中药质量控制(kngzh)(kngzh)根本目标：保证中药安全有效。根本目标：保证中药安全有效。l而中药质控的现行目标：保证中药材或制剂的一致性和稳定性。而中药质控的现行目标：保证中药材或制剂的一致性和稳定性。l目前中药内在质量控制目前中药内在质量控制(kngzh)(kngzh)模式基本上是模式基本上是“惟成分论惟成分论”，即通过，即通过对个别指标性成分进行定性或对个别指标性成分进行定性或/ /和定量分析来实现质量控制和定量分析来实现质量控制(kngzh)(kngzh)和评价。和评价。 第四页，共48页。l中药与化学药品质量
3、标准的根本区别中药与化学药品质量标准的根本区别: : l化学药品：分子结构清楚，构效关系明确，鉴别、检查、含量测化学药品：分子结构清楚，构效关系明确，鉴别、检查、含量测定可以直接作为疗效评价的指标。定可以直接作为疗效评价的指标。l中药：在中医理论指导下，尤其是复方制剂，检测任何一种活性中药：在中医理论指导下，尤其是复方制剂，检测任何一种活性成分均不能体现成分均不能体现(txin)(txin)其整体疗效。现行中药质量控制的基本其整体疗效。现行中药质量控制的基本模式是参照国外植物药的质量控制方法，借鉴化学药品质量控制模式是参照国外植物药的质量控制方法，借鉴化学药品质量控制的模式建立的。的模式建立的
4、。1 中药(zhngyo)质控现状 第五页，共48页。1 1 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控现状质控现状l中药化学指纹图谱技术对中药质量控制有一定的促进作中药化学指纹图谱技术对中药质量控制有一定的促进作用，但中药化学成分变化因素较为复杂，选择合理的指用，但中药化学成分变化因素较为复杂，选择合理的指纹信息难度较大，其重现性、耐受性及谱效关系等还有纹信息难度较大，其重现性、耐受性及谱效关系等还有待深入研究。待深入研究。l中药化学指纹图谱实质中药化学指纹图谱实质(shzh)上是中药部分成分的上是中药部分成分的“化学条码化学条码”，与安全性、有效性关联意义不大。，与安全性、有效性关联意义
5、不大。第六页，共48页。1 1 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控现状质控现状l如冬虫夏草测定腺苷含量、板蓝根检测精氨酸如冬虫夏草测定腺苷含量、板蓝根检测精氨酸, , 既不是其主既不是其主要有效成分要有效成分, ,也不是其专属性成分也不是其专属性成分, , 对其中药质量控制对其中药质量控制(kngzh)(kngzh)几乎没有实际意义。几乎没有实际意义。l即使是检测有效成分即使是检测有效成分, ,往往量效关系不明显：往往量效关系不明显：l 如人参的人参总皂苷：人参如人参的人参总皂苷：人参( (主根主根) ) 约含约含2% ,2% ,l 人参须约含人参须约含5%,5%,l 人参叶可达人参
6、叶可达10%10%。 第七页，共48页。1 1 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控现状质控现状l大部分中药的有效成分仍未得以阐明。大部分中药的有效成分仍未得以阐明。l据统计，中国药典据统计，中国药典(yodin)(yodin)20052005年版年版( (一部一部) )共收载共收载中药材中药材( (含饮片和提取物含饮片和提取物)572)572种，其中只有种，其中只有60%60%有过化学成有过化学成分研究报道，约分研究报道，约20%20%进行过较系统的化学成分研究，至今进行过较系统的化学成分研究，至今已阐明其有效成分的品种不到已阐明其有效成分的品种不到5%5%。第八页，共48页。1 1
7、 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控现状质控现状l中药个别或部分指标性成分一致性和稳定性中药个别或部分指标性成分一致性和稳定性制剂质量制剂质量(zhling)(zhling)一致性和稳定性一致性和稳定性临床上安全性和有效性！临床上安全性和有效性！ 第九页，共48页。2 2 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控方向质控方向l目前中药质量控制和评价的主要手段（中国药典目前中药质量控制和评价的主要手段（中国药典20052005年版一部基本上是用这两种方法）：年版一部基本上是用这两种方法）：l 形性检测法化学检测法形性检测法化学检测法l质控策略探索：多元化中药质量控制和评价模式质控策
8、略探索：多元化中药质量控制和评价模式(msh) (msh) l 形性检测化学检测生物检测（三位一体）形性检测化学检测生物检测（三位一体）第十页，共48页。2 2 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控方向质控方向l中药质量控制和评价的方法可以简单概括为：中药质量控制和评价的方法可以简单概括为：l形性检测法、化学检测法、生物检测法。形性检测法、化学检测法、生物检测法。l形性检测主要指以药材的形状、大小、颜色形性检测主要指以药材的形状、大小、颜色(yns)(yns)、气味、表面特征、质地、断面等表观性状来判别药材气味、表面特征、质地、断面等表观性状来判别药材的种类和真伪，并对部分药材辅以简单
9、的理化试验。的种类和真伪，并对部分药材辅以简单的理化试验。第十一页，共48页。2 2 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控方向质控方向l化学检测主要是利用药材所含化学成分的某些物理性质或化学化学检测主要是利用药材所含化学成分的某些物理性质或化学反应来对中药进行定性和定量分析，一般可用于含不同化学成反应来对中药进行定性和定量分析，一般可用于含不同化学成分的性状相似分的性状相似(xin s)(xin s)而又无明显显微特征的药材。而又无明显显微特征的药材。l生物检测是利用生物体包括整体动物、离体组织、器官、细胞生物检测是利用生物体包括整体动物、离体组织、器官、细胞和微生物等评估药物生物活性
10、和微生物等评估药物生物活性( (包括药效和毒性包括药效和毒性) )的一种方法。的一种方法。第十二页，共48页。2 2中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控方向质控方向 2.1 2.1形性检测形性检测 l从主观性和模糊性从主观性和模糊性 （趋向）组织形态特征三维化、可（趋向）组织形态特征三维化、可视化、定量化。视化、定量化。 l突破传统的二维平面局限，借助计算机图形学、计算机三突破传统的二维平面局限，借助计算机图形学、计算机三维重建、体视学和图像分析系统等手段，将生药维重建、体视学和图像分析系统等手段，将生药(shngyo)(shngyo)组织形态学研究推向三维化、可视化、定量化。组织形态
11、学研究推向三维化、可视化、定量化。第十三页，共48页。“数字可视化中药数字可视化中药”技术技术(jsh)(jsh)（中药计算机三维重建与（中药计算机三维重建与显示技术显示技术(jsh)(jsh)）（中药计算机三维仿真技术）（中药计算机三维仿真技术(jsh)(jsh)）l组织连续切片图形组织连续切片图形 量化量化 得到深度得到深度(shnd)(shnd)信息信息l（将物体不同切片上的二维图像按照切片的空间位置关系（将物体不同切片上的二维图像按照切片的空间位置关系依次叠加排列而组成物体的三维数据；再利用计算机图像依次叠加排列而组成物体的三维数据；再利用计算机图像处理技术、图形生成理论及视觉心理学原
12、理，在二维平面处理技术、图形生成理论及视觉心理学原理，在二维平面上形成直观地显示出具有生动性和立体感的三维图像。上形成直观地显示出具有生动性和立体感的三维图像。 第十四页，共48页。“数字可视化中药数字可视化中药(zhngyo)”(zhngyo)”技术应用技术应用l全方位刻画中药材形态结构、甄别道地与非道地药材等提全方位刻画中药材形态结构、甄别道地与非道地药材等提供三维立体动态的鉴定技术和图像资料；供三维立体动态的鉴定技术和图像资料；l形象生动地再现中药和植物形象生动地再现中药和植物(zhw)(zhw)的外观和微观的立体的外观和微观的立体结构；结构；l形象生动地再现中药和植物形象生动地再现中药
13、和植物(zhw)(zhw)的外观和微观的立体的外观和微观的立体结构以及组织细胞的空间关系，有助于揭示植物结构以及组织细胞的空间关系，有助于揭示植物(zhw)(zhw)和中药材的生长发育规律、次生代谢产物积累分布动态、和中药材的生长发育规律、次生代谢产物积累分布动态、中药材品质变化规律等。中药材品质变化规律等。 第十五页，共48页。l比如，可以从不同来源、不同产地（道地）、不同规格（三比如，可以从不同来源、不同产地（道地）、不同规格（三七多少头的、人参多少支的）、导管七多少头的、人参多少支的）、导管(dogun)的长度、木质的长度、木质化的药材木质化的程度、油细胞的大小多少、淀粉粒的多少化的药材
14、木质化的程度、油细胞的大小多少、淀粉粒的多少等等，分析出药材的质量，使过去经验鉴别的东西变成了形等等，分析出药材的质量，使过去经验鉴别的东西变成了形象化的东西。象化的东西。第十六页，共48页。2 2 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控方向质控方向 2.1 2.1形性检测形性检测l不同种类不同产地的姜黄不同种类不同产地的姜黄(jinghung)属植物叶：属植物叶：l供试材料处理供试材料处理:撕取表皮制片。撕取表皮制片。l其中每份材料选取其中每份材料选取35片叶子片叶子,每片叶子撕取上下每片叶子撕取上下表皮各表皮各510个视野。个视野。l一般在叶片中部中脉附近撕取表皮组织。一般在叶片中部
15、中脉附近撕取表皮组织。l观测：上表皮气孔，下表皮气孔；观测：上表皮气孔，下表皮气孔；l 上表皮副卫细胞，下表皮副卫细胞；上表皮副卫细胞，下表皮副卫细胞；l 上表皮细胞，下表皮细胞。上表皮细胞，下表皮细胞。第十七页，共48页。2 2 中药质控方向中药质控方向(fngxing) (fngxing) 2.1 2.1形性检测形性检测 图像分析操作图像分析操作: :图像采集图像采集, ,将制片置于配有将制片置于配有CCDCCD摄像机的显微镜下观察采样摄像机的显微镜下观察采样图像预处理图像预处理, ,包括编辑、轮廓修饰、灰度变换、逻辑运算和二值包括编辑、轮廓修饰、灰度变换、逻辑运算和二值化操作等化操作等,
16、 ,以便获得清晰完整的目标灰度图像以便获得清晰完整的目标灰度图像; ;参数测定参数测定, ,包括面数密度包括面数密度( (个个/mm2)/mm2)、截面积、截面积(m2)(m2)、周长、周长(m)(m)、最大直径最大直径(m)(m)、长宽比、圆形度、圆球度等参数。、长宽比、圆形度、圆球度等参数。数据倍数转换数据倍数转换, ,求出目标实际求出目标实际(shj)(shj)大小值和密度值大小值和密度值; ;采用系统聚类分析和主成分分析进行模式识别处理。采用系统聚类分析和主成分分析进行模式识别处理。第十八页，共48页。l“大小大小(dxio)”表征：细胞直径、面积、体积、体密度，平表征：细胞直径、面积
17、、体积、体密度，平均间距等；均间距等；l“质地质地”表征：细胞体积、密度、壁厚，纤维和石细胞密度等；表征：细胞体积、密度、壁厚，纤维和石细胞密度等；l“粉性粉性”表征：淀粉粒和木质化细胞的数密度、体密度、体积表征：淀粉粒和木质化细胞的数密度、体密度、体积等；等；l“油性油性”表征：油细胞数密度、体密度、油滴面积、体积等表征：油细胞数密度、体密度、油滴面积、体积等) 。 例如例如(lr)第十九页，共48页。2 2 中药质控方向中药质控方向(fngxing) (fngxing) 2.1 2.1形性检测形性检测大小、密度和形状因子（大小、密度和形状因子（3 3大类参数）大类参数） 体视学原理体视学原
18、理 计算机图像技术计算机图像技术组织细胞显微组织细胞显微(xin wi)(xin wi)图像的形态特征图像的形态特征 数值分类数值分类归纳出其形态学特征归纳出其形态学特征 建立建立分类鉴定谱系图分类鉴定谱系图第二十页，共48页。2 2 中药质控方向中药质控方向(fngxing) (fngxing) 2.22.2化学检测化学检测 l采用采用HPLCHPLC、MSMS、NMRNMR、IRIR、UVUV、GCGC、CECE等及其联用技术进行化学指纹图等及其联用技术进行化学指纹图谱定性和有效成分或指标成分定量，谱定性和有效成分或指标成分定量，l结合化学计量学、人工智能等技术建立中药化学质量模式识别系统
19、，结合化学计量学、人工智能等技术建立中药化学质量模式识别系统，表征中药化学组分表征中药化学组分(zfn)(zfn)群特征群特征l优势：优势：a a 检测中药材及其产品的真伪；检测中药材及其产品的真伪；l b b 区分药材的不同部位；区分药材的不同部位；l d d 追踪制剂的工艺过程及某些化学成分的变化；追踪制剂的工艺过程及某些化学成分的变化；l c c 监测原料与成品之间、成品批间质量的稳定性、一致性。监测原料与成品之间、成品批间质量的稳定性、一致性。 第二十一页，共48页。2 2 中药质控方向中药质控方向 2.3 2.3 生物生物(shngw)(shngw)检测检测l生物检测生物检测l 将生
20、物检测方法引入中药质量控制与评价将生物检测方法引入中药质量控制与评价体系，不体系，不l仅可以辅助鉴定真伪优劣，又可不同程度地仅可以辅助鉴定真伪优劣，又可不同程度地关联安全关联安全l性和有效性，尤其在无法性和有效性，尤其在无法(wf)(wf)对中药中未对中药中未知复杂成分用成知复杂成分用成l分检控的方法控制其质量时，更显其优越性。分检控的方法控制其质量时，更显其优越性。 第二十二页，共48页。2 2 中药质控方向中药质控方向 2.32.3生物生物(shngw)(shngw)检测检测l生物效价检测：是指在严格控制的试验条件下，通过比生物效价检测：是指在严格控制的试验条件下，通过比较标准品和供试品对
21、生物体或离体器官与组织的特定生较标准品和供试品对生物体或离体器官与组织的特定生物效应，从而评价和控制供试品的质量或活性。物效应，从而评价和控制供试品的质量或活性。l适用于结构复杂或理化方法不能测定其含量、或者理化适用于结构复杂或理化方法不能测定其含量、或者理化测定不能反映其临床测定不能反映其临床(ln chun)生物活性的药物。生物活性的药物。第二十三页，共48页。2 2 中药质控方向中药质控方向 2.32.3生物生物(shngw)(shngw)检测检测l中国药典中国药典2005 2005 采用了生物效价检测方法控制水蛭质量，本品采用了生物效价检测方法控制水蛭质量，本品每每1g1g含抗凝血酶活
22、性应不低于含抗凝血酶活性应不低于16.0 U16.0 U。l比浊法测定红霉素生物效价。比浊法测定红霉素生物效价。l基于抗菌效价检测的板蓝根药材品质评价方法的研究。基于抗菌效价检测的板蓝根药材品质评价方法的研究。l生物效价检测研究进展（生物效价检测研究进展（30003000字）（字）（50%50%外文参考文献）外文参考文献）l中药质量控制中的生物效价检测的作用中药质量控制中的生物效价检测的作用(zuyng)(zuyng)与进展与进展第二十四页，共48页。例：基于神经例：基于神经(shnjng)氨酸酶活性检测的板蓝根品质的氨酸酶活性检测的板蓝根品质的生物评价生物评价l采用流感病毒神经氨酸酶采用流感
23、病毒神经氨酸酶 (NA) (NA) 体外活性荧光检测体外活性荧光检测(jin (jin c)c)法测定板蓝根的法测定板蓝根的NA NA 抑制生物活性抑制生物活性, , 并建立板蓝根抗病并建立板蓝根抗病毒生物效价检测毒生物效价检测(jin c)(jin c)方法。研究表明板蓝根具有抑制方法。研究表明板蓝根具有抑制NANA的活性的活性, IC50 = (0.90 0.20) mgmL, IC50 = (0.90 0.20) mgmL1 (1 (相当于生相当于生药药), ), 其量效曲线形状与阳性对照药磷酸奥司他韦相似其量效曲线形状与阳性对照药磷酸奥司他韦相似, , 提提示二者对示二者对NA NA
24、的抑制可能具有相同的作用方式。的抑制可能具有相同的作用方式。第二十五页，共48页。l采用采用“质反应平行线质反应平行线”法设计和优化的板蓝根抗病毒生物效法设计和优化的板蓝根抗病毒生物效价检测方法价检测方法, , 重复性较好重复性较好 (RSD = 5.78%), (RSD = 5.78%), 实际实际(shj)(shj)样品样品检测结果均能通过可靠检验检测结果均能通过可靠检验 ( (偏离直线偏离直线P 0.05P 0.05、偏离平行、偏离平行P P 0.05) 0.05)。研究结果表明。研究结果表明, , 所建立的生物效价检测方法可以作所建立的生物效价检测方法可以作为板蓝根品质生物评价的方法之
25、一。为板蓝根品质生物评价的方法之一。第二十六页，共48页。 当前当前, , 板蓝根的质量控制方法主要是依托常规板蓝根的质量控制方法主要是依托常规(chnggu)(chnggu)性状性状鉴别和精氨酸的定性检识鉴别和精氨酸的定性检识, , 该方法既难以做到客观定量该方法既难以做到客观定量, , 又与板蓝根的药理活性几无关联又与板蓝根的药理活性几无关联, , 也就难以保证它的临也就难以保证它的临床有效性。床有效性。 生物效价检测方法与常规生物效价检测方法与常规(chnggu)(chnggu)鉴别方法比较鉴别方法比较不仅在结果不仅在结果上具有一致性上具有一致性, , 而且具有灵敏度高、重复性好、操作简
26、而且具有灵敏度高、重复性好、操作简单、客观、可定量、快捷等优点。本方法的建立提高了单、客观、可定量、快捷等优点。本方法的建立提高了板蓝根的质量控制水平板蓝根的质量控制水平, , 并且能够为抗病毒类中药质量并且能够为抗病毒类中药质量生物控制的研究提供参考。生物控制的研究提供参考。第二十七页，共48页。2 2 中药质控方向中药质控方向(fngxing) (fngxing) 2.32.3生物检测生物检测l目前生物效价检测的常用方法有：酶活力、凝集素活性、目前生物效价检测的常用方法有：酶活力、凝集素活性、抗病毒测试、抗菌活性、抗炎活性等。这些方法的专属性抗病毒测试、抗菌活性、抗炎活性等。这些方法的专属
27、性较强，而通用性较差，有限的实验较强，而通用性较差，有限的实验(shyn)条件难以同时条件难以同时满足几百甚至几千种不同中药及中药制剂的质量控制和评满足几百甚至几千种不同中药及中药制剂的质量控制和评价。价。l另：生物热动力学方法另：生物热动力学方法第二十八页，共48页。2 2 中药质控方向中药质控方向(fngxing) (fngxing) 2.32.3生物检测生物检测l生物效价检测方法选取以下原则：生物效价检测方法选取以下原则：l(1) “(1) “相关性相关性”是指所选取的检测方法应与药物是指所选取的检测方法应与药物(yow)(yow)的的功能主治或现代药理作用有关，从而保证检测结果与临床功
28、能主治或现代药理作用有关，从而保证检测结果与临床疗效的相关性；疗效的相关性； l(2) “(2) “重复性重复性”是指在严格规定的条件下，检测结果应有是指在严格规定的条件下，检测结果应有一定的重复性，以保证试验的延续性和可重复性；一定的重复性，以保证试验的延续性和可重复性； l(3) “(3) “灵敏性灵敏性”是指所选取的检测指标应能客观体现反应是指所选取的检测指标应能客观体现反应程度随剂量的变化而有显著的改变；程度随剂量的变化而有显著的改变； 第二十九页，共48页。2 2 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控方向质控方向 2.32.3生物检测生物检测l(4) “(4) “适用性适用性
29、”是指选取的检测方法应快速、高效、通是指选取的检测方法应快速、高效、通用性好、易于推广；用性好、易于推广；l(5) “(5) “定性定量定性定量(dngling)”(dngling)”是指所选取的检测方法是指所选取的检测方法最好应具有定性鉴别最好应具有定性鉴别( (生物效应谱生物效应谱) )和定量和定量(dngling)(dngling)分析分析( (生物效价值生物效价值) )的双重特性。的双重特性。第三十页，共48页。2 2 中药质控方向中药质控方向(fngxing) (fngxing) 2.32.3生物检测生物检测l生物效价检测方法之一：生物效价检测方法之一：“热谱图热谱图”（基于生物热动
30、力（基于生物热动力学的微量热分析方）学的微量热分析方）l测定不同中药与机体相互作用的能量转移和热变化，测定不同中药与机体相互作用的能量转移和热变化，l将中药内在的药性品质表达为特征将中药内在的药性品质表达为特征“指纹指纹”生物热生物热活性谱线图活性谱线图( (简称简称“热谱图热谱图”或或“生物效应谱生物效应谱”) ”) ，可对，可对生物体在生长代谢过程中的相关信息进行定性生物体在生长代谢过程中的相关信息进行定性(dng (dng xng)xng)、定量分析，有较强的专属性、灵敏性和重现性，、定量分析，有较强的专属性、灵敏性和重现性，同时亦可按生物统计学进行实验设计，属于生物效价检同时亦可按生物
31、统计学进行实验设计，属于生物效价检定中的量反应。定中的量反应。第三十一页，共48页。2 2 中药质控方向中药质控方向(fngxing) (fngxing) 2.32.3生物检测生物检测 生物热动力学方法生物热动力学方法“热谱图热谱图”原理：原理：(1)(1)生物体的生长代谢都伴有能量的转移和热变化，生物体的生长代谢都伴有能量的转移和热变化， 并在一定的阈值内呈规律性波动；并在一定的阈值内呈规律性波动；(2)(2)中药的生物活性实质上就是中药药效物质对生物中药的生物活性实质上就是中药药效物质对生物 体生长代谢的干预作用，这种干预作用不可避免体生长代谢的干预作用，这种干预作用不可避免(b k (b
32、 k b min)b min) 地将影响生物体的能量转移和产热变化；地将影响生物体的能量转移和产热变化；第三十二页，共48页。2 2 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控方向质控方向 2.32.3生物检测生物检测(3)(3)通过测定能量和产热的变化，可以间接地了解生通过测定能量和产热的变化，可以间接地了解生 物体的生长代谢变化，从而判断药物的生物活性物体的生长代谢变化，从而判断药物的生物活性 情况情况(qngkung)(qngkung)；(4)(4)生物热活性检测是以体系的状态参数为研究对生物热活性检测是以体系的状态参数为研究对 象，能实时、在线、快速地刻画机体的表观状态象，能实时、在
33、线、快速地刻画机体的表观状态 及其变化情况及其变化情况(qngkung)(qngkung)。第三十三页，共48页。2 2 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控方向质控方向 2.32.3生物检测生物检测l“热谱图热谱图”特点特点(tdin)：l“普适性好普适性好”即是指对不同的研究对象即是指对不同的研究对象(如微生物、组织、细胞、如微生物、组织、细胞、分子、基因分子、基因)，均只需用：，均只需用：l一个方法一个方法(生物热活性测定方法生物热活性测定方法)、l一台仪器一台仪器(生物热活性检测仪生物热活性检测仪)、l一套指标一套指标(生物热谱图和热动力学参数生物热谱图和热动力学参数)第三十四
34、页，共48页。2 2 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控方向质控方向 2.32.3生物检测生物检测l“实时在线实时在线”是指生物热活性检测仪有如多导生理检测仪，可是指生物热活性检测仪有如多导生理检测仪，可以在第一时间及时地直观地反映生命体系的宏观状态变化；以在第一时间及时地直观地反映生命体系的宏观状态变化；l“灵敏、准确灵敏、准确”是指生物热活性检测所需的药物样品量少，一是指生物热活性检测所需的药物样品量少，一般是毫克般是毫克(ho k)级，同时由于研究对象和环境的可控性好、级，同时由于研究对象和环境的可控性好、操作步骤简单、自动化程度高，所以方法的精密度、重现性操作步骤简单、自动化
35、程度高，所以方法的精密度、重现性和稳定性较好；和稳定性较好；第三十五页，共48页。2 2 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控方向质控方向 2.32.3生物检测生物检测l“高效高效”是指一台生物热活性检测仪可拥有是指一台生物热活性检测仪可拥有816个检测通道，甚个检测通道，甚至更多，可同时对多个研究对象至更多，可同时对多个研究对象(duxing)或目标进行检测和分或目标进行检测和分析，降低成本。析，降低成本。 第三十六页，共48页。3 3中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控模式质控模式基于道地药材和生物效价检测的中药基于道地药材和生物效价检测的中药(zhngyo)(zhngyo
36、)质控模式质控模式3.1 3.1 道地药材在中药生产质量控制上的历史和现实意义道地药材在中药生产质量控制上的历史和现实意义 道地药材来源于特定产地且传统公认的名优正品药材道地药材来源于特定产地且传统公认的名优正品药材, ,是优质中药材的代名词是优质中药材的代名词, ,也是历代中医评价中药材品质的也是历代中医评价中药材品质的一个综合一个综合(zngh)(zngh)而物质化标准。而物质化标准。 以道地药材为参照物以道地药材为参照物, ,克服了单一对照品的不足克服了单一对照品的不足, ,有利有利于体现中药多成分、多靶点、多环节、整合作用的特点和于体现中药多成分、多靶点、多环节、整合作用的特点和优势。
37、优势。第三十七页，共48页。3 3 中药质控模式中药质控模式基于基于(jy)(jy)道地药材和生物效价检测的中药质控道地药材和生物效价检测的中药质控模式模式3.2 3.2 道地优级药材对照品采集和标化的技术要求道地优级药材对照品采集和标化的技术要求3.2.1 3.2.1 原料的选择原料的选择 应当应当(yngdng)(yngdng)选择道地核心产区、主流优选择道地核心产区、主流优良品良品种、优等商品规格的品种，同时还要有严格的标准操作规种、优等商品规格的品种，同时还要有严格的标准操作规程从根本上保证对照品原料的均一性、稳定性、代表性和程从根本上保证对照品原料的均一性、稳定性、代表性和可延性。可
38、延性。第三十八页，共48页。3.2.2 3.2.2 标化程序标化程序 必须保证标化的程序合法、方法必须保证标化的程序合法、方法(fngf)(fngf)科学。科学。 参照世界卫生组织的有关指导原则，应该在药典委参照世界卫生组织的有关指导原则，应该在药典委员会指导下，确定牵头单位，实行多实验室协作标化。员会指导下，确定牵头单位，实行多实验室协作标化。第三十九页，共48页。3.2.3 3.2.3 量值的溯源性量值的溯源性 新建立的生物效价检测方法必须新建立的生物效价检测方法必须按照药典要求进行方法学验证按照药典要求进行方法学验证(ynzhng)(ynzhng)。标化用基准。标化用基准物质应与被物质应
39、与被标物质有相同的特性值，必须是标物质有相同的特性值，必须是WHOWHO、中国药品生物制品、中国药品生物制品检定所等法定部门制备或赋值的相应标准物质。标定结检定所等法定部门制备或赋值的相应标准物质。标定结果均应照果均应照“生物检定统计法生物检定统计法- -量反应平行线测定法量反应平行线测定法”等经等经认可的方法进行可靠性测验及效价计算，并根据统计学认可的方法进行可靠性测验及效价计算，并根据统计学有效结果计算对照品的效价及其置信限。有效结果计算对照品的效价及其置信限。第四十页，共48页。3.3.4 3.3.4 检测和标化检测和标化 道地优质药材对照品的检测和标化道地优质药材对照品的检测和标化应当
40、包括药典常规检测、化学标化和生物效价标化等。应当包括药典常规检测、化学标化和生物效价标化等。具体检测和标化项目有：基原具体检测和标化项目有：基原(j yun)(j yun)鉴定、产地鉴定、鉴定、产地鉴定、性状鉴性状鉴定、显微鉴定、理化检测、多指标成分含量检测、生物定、显微鉴定、理化检测、多指标成分含量检测、生物效价检测、卫生学检测等。效价检测、卫生学检测等。第四十一页，共48页。第四十二页，共48页。3 3 中药质控模式中药质控模式基于道地药材基于道地药材(yoci)(yoci)和生物效价检测的中药和生物效价检测的中药质控模式质控模式3.3 3.3 生物效价检测方法的考察和验证生物效价检测方法
41、的考察和验证3.3.1 3.3.1 生物模型生物模型(mxng)(mxng)的筛选的筛选: : 三类生物模型三类生物模型(mxng),(mxng),即即基本工具菌基本工具菌; ; 相关病原微生相关病原微生物或低等原生动物物或低等原生动物; ; 目标组织细胞及细胞器。目标组织细胞及细胞器。3.3.2 3.3.2 检测方法的筛选检测方法的筛选: : 应具有快速、灵敏、客观、可定量、普适性好等特应具有快速、灵敏、客观、可定量、普适性好等特点。如抗生素微生物效价检测法、免疫测定法、生物热点。如抗生素微生物效价检测法、免疫测定法、生物热动力学法等。动力学法等。第四十三页，共48页。3 3 中药质控模式中
42、药质控模式基于基于(jy)(jy)道地药材和生物效价检测的中药道地药材和生物效价检测的中药质控模式质控模式3.3.3 3.3.3 检测指标的筛选检测指标的筛选: : 尽可能与中药功能主治或生物活性作用有关联尽可能与中药功能主治或生物活性作用有关联; ;可可量化量化, ,重现性好。（如可用于生物效价检测的生物热动力重现性好。（如可用于生物效价检测的生物热动力学方法的主要参数有生长速率学方法的主要参数有生长速率(sl)(sl)常数常数K K、抑制率、抑制率I I和半抑制和半抑制率率IC50IC50、最大发热功率、热焓变化、最大发热功率、热焓变化HH等。）等。）3.3.4 3.3.4 检测方法的方法
43、学考察检测方法的方法学考察: : 选择性、准确性、精密度、重复性、检测限度、定选择性、准确性、精密度、重复性、检测限度、定量限度、线性、范围、耐用性等。量限度、线性、范围、耐用性等。第四十四页，共48页。3 3 中药质控模式中药质控模式基于道地药材和生物基于道地药材和生物(shngw)(shngw)效价检测的中药质效价检测的中药质控模式控模式3.3.53.3.5生物效价检测方法的常规药理验证生物效价检测方法的常规药理验证: : 根据所选中药的药理作用根据所选中药的药理作用, ,开展其常规药效药理学开展其常规药效药理学试验试验, ,如解热、抗炎、抑菌、抗病毒、调节免疫等实验如解热、抗炎、抑菌、抗
44、病毒、调节免疫等实验(shyn),(shyn),以验证生物效价检测方法所得结论的客观性和可靠性以验证生物效价检测方法所得结论的客观性和可靠性, ,筛筛选快速、灵敏、稳定、高效、经济、通用性好的生物效选快速、灵敏、稳定、高效、经济、通用性好的生物效价检测方法价检测方法, ,进而建立基于生物效价检测的中药药理活性进而建立基于生物效价检测的中药药理活性评价模式和方法。评价模式和方法。第四十五页，共48页。3 3 中药质控模式中药质控模式基于道地药材和生物基于道地药材和生物(shngw)(shngw)效价检测的中药效价检测的中药质控模式质控模式3.4 3.4 基于道地药材和生物效价检测基于道地药材和生
45、物效价检测(jin c)(jin c)的中药有效的中药有效性、安全性、安全性和稳定性评价方法和标准的建立性和稳定性评价方法和标准的建立 在药典常规检测在药典常规检测(jin c)(jin c)和化学组份检测和化学组份检测(jin (jin c)c)的基础上的基础上, ,进行以进行以下检测下检测(jin c)(jin c)，建立基于道地药材和生物效价检测，建立基于道地药材和生物效价检测(jin c)(jin c)的中药安全的中药安全性评价方法和标准。性评价方法和标准。3.4.1 3.4.1 有效性的生物效价检测有效性的生物效价检测(jin c):(jin c): 选取与中药功能主治相似或相关的生
46、物效价检测选取与中药功能主治相似或相关的生物效价检测(jin c)(jin c)指指标和方法。标和方法。第四十六页，共48页。3.4.2 3.4.2 安全性的生物效价检测安全性的生物效价检测: :选取选取(xunq)(xunq)与中药毒副作用相关的生物效价检测指标和方与中药毒副作用相关的生物效价检测指标和方法。法。3.4.3 3.4.3 稳定性的生物效价检测稳定性的生物效价检测: :选取选取(xunq)(xunq)与中药有效性、安全性相关的生物效价检测指与中药有效性、安全性相关的生物效价检测指标和标和方法。方法。第四十七页，共48页。3 3 中药中药(zhngyo)(zhngyo)质控模式质控模式l基于道地优级药材和生物效价检测的中药质量控制和评价基于道地优级药材和生物效价检测的中药质量控制和评价新模式新模式l采用现代科技手段客观评价优质药材的品质和药效，并以采用现代科技手段客观评价优质药材的品质和药效，并以之作为参照物，建立之作为参照物，建立(jinl)(jinl)：l “ “药材饮片中间体产品药材饮片中间体产品”的全方位中药质量控制的全方位中药质量控制与评价标准，以及生产质控一体化管理规范体系。与评价标准，以及生产质控一体化管理规范体系。第四十八页，共48页。
