ZCZ肺癌常用化疗药物【专业研究】

《ZCZ肺癌常用化疗药物【专业研究】》由会员分享，可在线阅读，更多相关《ZCZ肺癌常用化疗药物【专业研究】（61页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、肺癌常用化疗药物肺癌常用化疗药物呼吸疾病国家重点实验室呼吸疾病国家重点实验室广州呼吸疾病研究广州呼吸疾病研究周承志周承志化疗药物的类别化疗药物的类别l按药物的化学结构和来源按药物的化学结构和来源l按作用机制按作用机制按药物的化学结构和来源按药物的化学结构和来源l烷化剂烷化剂l抗代谢药抗代谢药l抗生素抗生素l植物药植物药l杂类杂类l激素及内分泌药物激素及内分泌药物按作用机制按作用机制l干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成l直接影响直接影响DNA结构与功能结构与功能l干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成l干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能l影响激素平衡影响激素平衡周期非特异性药物周

2、期非特异性药物l作用于细胞周期中的任何时相，对整作用于细胞周期中的任何时相，对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。l作用强而快，浓度依赖性作用强而快，浓度依赖性l如：烷化剂，抗生素，铂类如：烷化剂，抗生素，铂类周期特异性药物周期特异性药物l主要作用于特异的细胞周期，杀灭该主要作用于特异的细胞周期，杀灭该时相的肿瘤细胞时相的肿瘤细胞l作用弱而慢，时间依赖性作用弱而慢，时间依赖性l如：植物药，抗代谢药如：植物药，抗代谢药联合化疗的应用基础联合化疗的应用基础同步化：先用周期特异性药物将肿瘤细胞同步化：先用周期特异性药物将肿瘤细胞 阻滞于某时相，再用作用于相应阻滞于某时相

3、，再用作用于相应 时相的药物大量杀灭。时相的药物大量杀灭。铂类抗肿瘤药物研究进展 1. 第1代铂配合物 1.1顺铂（cisplatin） 化学名：顺二氨二氯铂化学名：顺二氨二氯铂 分子式：分子式：ClCl2 2H H6 6N N2 2PtPt 分子量：分子量：300.05300.05 CAS No. CAS No.：15663-27-115663-27-1 性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 结构式：结构式：顺铂的作用机理顺铂的作用机理 顺铂于顺铂于18441844年制得，年制得，18981898年分离得到顺反异构体，年分离得到顺反异构体，19671967年发现其

4、顺式异构体有抗癌作用，年发现其顺式异构体有抗癌作用，19691969年开始应年开始应用于临床，用于临床，19781978年投入美国市场。年投入美国市场。 目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等铂在食道癌、非小细胞肺癌等1818种癌症中被推荐为首种癌症中被推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。 在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药物参与治疗。物参与治疗。1.1.3 药代动力学 静静脉脉注注射射、动动脉脉给给药药或或腔腔内

5、内注注射射顺顺铂铂吸吸收收均均极极迅迅速速，注注射射后后广广泛泛分分布布于于肝肝、肾肾、前前列列腺腺、膀膀胱胱、卵卵巢巢，亦亦可可达达胸胸、腹腹腔腔，极极少少通通过过血血脑脑屏屏障障。t t1/21/22 2日日以以上上，若若并并用用利利尿尿剂剂t t1/21/2可可明明显显缩缩短短。主主要要由由肾肾排排泄泄，通通过过肾肾小小球球过过滤滤或或部部分分由由肾肾小小管管分分泌泌，用用药药后后9696小小时时内内25254545由由尿尿排排出出。腹腹腔腔内内注注射射后后腔腔内内器器官官浓浓度度为为静静脉注药的脉注药的2.52.58.08.0倍。倍。1.1.5 不良反应 消化道反应消化道反应 肾毒性肾

6、毒性 神经毒性神经毒性 骨髓抑制骨髓抑制 过敏反应过敏反应 心脏功能异常、肝功能异常心脏功能异常、肝功能异常使用中的注意事项使用中的注意事项l避光避光l运用较大剂量（运用较大剂量（80120mg/m280120mg/m2）时，必须同时进）时，必须同时进行水化和利尿行水化和利尿 。（。（水化：水化：DDPDDP给药前先给生理盐水或给药前先给生理盐水或葡萄糖葡萄糖溶解溶解1000ml1000ml滴注。滴注。DDPDDP用生理盐水用生理盐水200ml200ml稀释后滴注。稀释后滴注。DDPDDP给药前，一给药前，一次给次给20%20%甘露醇甘露醇125ml125ml，DDPDDP滴完后再用滴完后再用

7、125ml125ml，以达到利尿之目的。，以达到利尿之目的。一般每日液体总量一般每日液体总量30004000ml ,30004000ml ,输液从输液从DDPDDP给药前给药前612612小时开始，小时开始，持续至持续至DDPDDP滴完后滴完后6 6小时为止；有的大剂量小时为止；有的大剂量DDPDDP一次给药，则连续输液一次给药，则连续输液3 3日，输液中根据尿量，每次给速尿日，输液中根据尿量，每次给速尿40mg40mg静脉冲入。静脉冲入。) ) 顺铂_百度百科.htm#12. 第2代铂配合物 2.1 卡铂（carboplatin） 化学名：顺化学名：顺-1,1-1,1-环丁烷二羧酸二氨铂环丁

8、烷二羧酸二氨铂(） 分子式：分子式：C C6 6H H1212N N2 2O O4 4PtPt 分子量：分子量：371.26371.26 CAS No. CAS No.：41575-94-441575-94-4 性状：白色或类白色冻干疏松块状物或粉末性状：白色或类白色冻干疏松块状物或粉末 结构式：结构式： 卡铂是卡铂是2020世纪世纪8080年代中期由美国施贵宝公司、英年代中期由美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及国癌症研究所以及Johnson MattheyJohnson Matthey公司合作开发上公司合作开发上市的第二代铂类抗癌药物。后又在欧洲、日本等地上市的第二代铂类抗癌药物。后又在欧洲

9、、日本等地上市。由于其副作用小，疗效和顺铂差不多，因而在西市。由于其副作用小，疗效和顺铂差不多，因而在西方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十多年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了多年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了顺铂。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。顺铂。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。 我国于我国于19901990年开发成功卡铂，目前全国有药品批年开发成功卡铂，目前全国有药品批准文号的原料药厂主要为山东齐鲁制药厂、上海华联准文号的原料药厂主要为山东齐鲁制药厂、上海华联公司等。公司等。 2.1.2 药理毒理 卡

10、卡铂铂为为周周期期非非特特异异性性抗抗癌癌药药，直直接接作作用用于于DNADNA，主主要要与与细细胞胞DNADNA的的链链间间及及链链内内交交联联，破破坏坏DNADNA而而抑抑制制肿肿瘤瘤的的生生长长。其其化化学学稳稳定定性性好好，溶溶解解度度为为16 16 mg/mLmg/mL，比比顺顺铂高铂高1616倍；除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。倍；除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。 主主要要毒毒副副作作用用是是骨骨髓髓抑抑制制，表表现现为为短短暂暂性性的的外外周周血血小小板板减减少少。作作用用机机制制与与顺顺铂铂相相同同，可可以以替替代代顺顺铂铂用用于于某某些些癌癌瘤瘤的的治治疗疗，但但与与

11、顺顺铂铂交交叉叉耐耐药药（交交叉叉度度9090）, ,与与非非铂铂类类抗抗癌癌药药物物无无交交叉叉耐耐药药性性, ,因因此此，它它同同样样可可以以与多种抗癌药物联合使用。与多种抗癌药物联合使用。2.1.3 药代动力学 卡卡铂铂在在体体内内与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合较较少少，呈呈二二室室开开放放模模型型，主主要要经经肾肾脏脏排排泄泄。卡卡铂铂在在人人血血浆浆中中半半衰衰期期较较长长，t t1/21/2为为2929小小时时。给给予予病病人人静静脉脉滴滴注注2020520mg/m520mg/m2 2/ /小小时时，2424小小时时尿尿中中排排出出铂铂6767（63637373）。如如为为一一次次推

12、推注（注（111199mg/m99mg/m2 2），），2424小时排出铂平均值为小时排出铂平均值为5454。2.1.5 不良反应 骨髓抑制骨髓抑制 注射部位疼痛注射部位疼痛 过敏反应（皮疹或搔痒，偶见喘咳）过敏反应（皮疹或搔痒，偶见喘咳） 视力模糊、粘膜炎或口腔炎视力模糊、粘膜炎或口腔炎 恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发及头晕恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发及头晕 变态反应和肝功能异常变态反应和肝功能异常 2.2 奈达铂（nedaplatin） 化学名：顺化学名：顺- -二氨基甘醇酸铂二氨基甘醇酸铂 分子式：分子式：C C2 2H H8 8N N2 2O O3 3PtPt 分子量

13、：分子量：303.18303.18 CAS No. CAS No.：95734-82-095734-82-0 性状：白色或微黄色疏松块状物或粉末性状：白色或微黄色疏松块状物或粉末 结构式：结构式： 奈达铂是日本盐野义制药公司开发的一个第二代奈达铂是日本盐野义制药公司开发的一个第二代铂类抗肿瘤药物，铂类抗肿瘤药物，19951995年在日本首次获准上市。它是年在日本首次获准上市。它是一种疗效好、毒副作用少的新一代的铂类抗癌药，水一种疗效好、毒副作用少的新一代的铂类抗癌药，水溶性高，动物的肾毒性、消化器官毒性也较低。目前溶性高，动物的肾毒性、消化器官毒性也较低。目前已由南京东捷药业有限公司国产化，商

14、品名为捷佰舒。已由南京东捷药业有限公司国产化，商品名为捷佰舒。 2.2.1 药理毒理 奈达铂为顺铂类似物，进入细胞后，甘醇酸脂基奈达铂为顺铂类似物，进入细胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质（活性物质或水合物）的形成。断裂的甘醇子型物质（活性物质或水合物）的形成。断裂的甘醇酸脂基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物酸脂基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质，与质，与DNADNA结合。以与顺铂相同的方式与结合。以与顺铂相同的方式与DNADNA结合，并结合，并抑制抑制DNADNA复制，从而产生抗肿瘤活性。另外

15、，已经证复制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证实奈达铂在与实奈达铂在与DNADNA反应时，所结合的碱基位点与顺铂反应时，所结合的碱基位点与顺铂相同。相同。 奈达铂毒性与顺铂类似，主要毒性靶器官为血液奈达铂毒性与顺铂类似，主要毒性靶器官为血液（红细胞、血小板下降）、肾脏、胰腺，可引起染色（红细胞、血小板下降）、肾脏、胰腺，可引起染色体畸变率明显增高。体畸变率明显增高。 2.2.2 药代动力学 肿肿瘤瘤患患者者静静脉脉滴滴注注奈奈达达铂铂80mg/m80mg/m2 2或或100mg/m100mg/m2 2后后，用用原原子子吸吸收收光光谱谱分分析析法法直直接接测测定定总总铂铂的的方方法法研研究究其其

16、的的体体内内动动态态，结结果果显显示示：奈奈达达铂铂单单次次静静脉脉滴滴注注后后，血血浆浆中中铂铂浓浓度度呈呈双双相相性性减减少少，t t1/21/2 大大约约为为0.10.11 1小小时时，t t1/21/2 大约为大约为2 21313小时，小时，AUCAUC随给药量的增大而增大。随给药量的增大而增大。 奈奈达达铂铂在在血血浆浆内内主主要要以以游游离离形形式式存存在在，动动物物试试验验可可见见其其在在肾肾脏脏及及膀膀胱胱分分布布较较多多，组组织织浓浓度度高高于于血血浆浆浓浓度度。排排泄泄以以尿尿排排泄泄为为主主，2424小小时时尿尿中中铂铂的的回回收收率率在在404069%69%之间。之间。

17、2.2.4 不良反应 过敏性休克症状过敏性休克症状 骨髓抑制骨髓抑制 肾功能异常肾功能异常 阿阿- -斯综合症斯综合症 听觉障碍、听力低下、耳鸣听觉障碍、听力低下、耳鸣 间质性肺炎间质性肺炎 抗利尿激素分泌异常综合症（抗利尿激素分泌异常综合症（SIADHSIADH） 痉挛、血尿、变态反应、脱发痉挛、血尿、变态反应、脱发3. 第3代铂配合物 3.1 奥沙利铂（oxaliplatinoxaliplatin） 化化学学名名：（1R1R反反式式）（1,1,2 2环环己己二二胺胺N,NN,N） 草酸（草酸（2 2）O O，O O 合铂合铂 分子式：分子式：C C8 8H H1414N N2 2O O4

18、4PtPt 分子量：分子量：397.29397.29 CAS No. CAS No.：61825-94-361825-94-3 性状：白色冻干疏松块状物或粉末性状：白色冻干疏松块状物或粉末 结构式：结构式： 奥奥沙沙利利铂铂是是继继顺顺铂铂和和卡卡铂铂之之后后开开发发的的第第三三代代铂铂类类抗抗癌癌药药物物，由由瑞瑞士士DebiopharmDebiopharm公公司司研研制制开开发发，法法国国SanofiSanofi公公司司生生产产销销售售，19961996年年1010月月在在法法国国率率先先上上市市，19971997年年7 7月通过美国月通过美国FDAFDA。 奥奥沙沙利利铂铂为为一一个个稳

19、稳定定的的、水水溶溶性性的的铂铂类类烷烷化化剂剂，是是已已上上市市的的第第一一个个环环己己烷烷二二氢氢基基络络铂铂类类化化合合物物，也也是是第第一一个个显显现现对对结结肠肠癌癌有有效效的的络络铂铂类类烷烷化化剂剂及及在在体体内内外外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。3.1.2 药理毒理 使用奥沙利铂会出现铂类化合物的一般毒性反应，使用奥沙利铂会出现铂类化合物的一般毒性反应，出现种属特异的心脏毒性，但并未出现顺铂的肾脏毒出现种属特异的心脏毒性，但并未出现顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。性，亦无卡铂的骨髓毒性。 奥沙利铂属于新的铂类衍生物，通过产生烷化结奥

20、沙利铂属于新的铂类衍生物，通过产生烷化结合物作用于合物作用于DNADNA，形成链内和链间交联，从而抑制，形成链内和链间交联，从而抑制DNADNA的合成及复制。与的合成及复制。与DNADNA结合迅速，最多需结合迅速，最多需1515分钟，在分钟，在人体内给药人体内给药1 1小时之后，通过测定白细胞的加合物，小时之后，通过测定白细胞的加合物，可显示其存在。肿瘤细胞复制过程中的可显示其存在。肿瘤细胞复制过程中的DNADNA合成，其合成，其后后DNADNA的分离、的分离、RNARNA及细胞蛋白质的合成均被抑制。用及细胞蛋白质的合成均被抑制。用于治疗某些对顺铂耐药的细胞系。于治疗某些对顺铂耐药的细胞系。

21、3.1.3 药代动力学 以以130mg/m130mg/m2 2的的剂剂量量连连续续滴滴注注2 2小小时时，其其血血浆浆总总铂铂达达峰峰 值值 5.15.10.8mg/mL/h0.8mg/mL/h， 模模 拟拟 的的 曲曲 线线 下下 面面 积积 为为18918945mg/mL/h45mg/mL/h。当当输输液液结结束束时时，5050的的铂铂与与红红细细胞胞结结合合，而而另另外外5050存存在在于于血血浆浆中中。2525的的血血浆浆铂铂呈呈游游离离态态，另另外外7575血血浆浆铂铂与与蛋蛋白白质质结结合合。蛋蛋白白质质结结合合铂铂逐逐步步升升高高，于于给给药药第第五五天天后后稳稳定定于于9595

22、的的水水平平。药药物物的的清清除除分分为为两两个个时时相相，其其清清除除相相半半衰衰期期约约为为4040小小时时。多多达达5050的的药药物物在在给给药药4848小小时时之之内内由由尿尿排排出出。在在肾肾功功能能衰衰竭竭的的病病人人中中，仅仅有有可可过过滤滤性性铂铂的的清清除除减减少少，而而并并不伴有毒性的增加，因此并不需要调整用药剂量。不伴有毒性的增加，因此并不需要调整用药剂量。3.1.5 不良反应 贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少 恶心、呕吐、腹泻恶心、呕吐、腹泻 以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变奥

23、沙利铂的神经毒性奥沙利铂的神经毒性l急性：四肢外周神经感觉障碍和麻木、急性咽急性：四肢外周神经感觉障碍和麻木、急性咽喉感觉障碍致呼吸困难（喉感觉障碍致呼吸困难（遇冷加重遇冷加重）l慢性：四肢远端感觉异常和感觉迟钝慢性：四肢远端感觉异常和感觉迟钝草酸盐可引起电压控制的向细胞内流动的Na+电流的振幅减小，导致动作电位幅度减小，引起N毒性。3.2 乐铂（laboplatinlaboplatin） 化学名：顺化学名：顺 反反1 1，2 2环丁烷二（甲胺）环丁烷二（甲胺） (S)(S)乳酸基乳酸基O O，O O 合铂（合铂（） 分子式：分子式：C C9 9H H1818N N2 2O O3 3PtPt

24、分子量：分子量：397.34397.34 CAS No. CAS No.：135558-11-1135558-11-1 性状：白色冻干粉末性状：白色冻干粉末 结构式：结构式： 乐乐铂铂是是由由德德国国AstaAsta制制药药有有限限公公司司开开发发研研制制的的又又一一个个第第三三代代铂铂类类抗抗肿肿瘤瘤药药物物，是是一一种种铂铂（）复复合合物物的的非非对对应应异异构构混混合合物物。研研究究表表明明，该该药药的的抗抗肿肿瘤瘤效效果果与与顺顺铂铂、卡卡铂铂的的作作用用相相当当或或者者更更好好，毒毒性性作作用用与与卡卡铂铂相相同，且与顺铂无交叉耐药。同，且与顺铂无交叉耐药。 我我国国于于199819

25、98年年批批准准乐乐铂铂进进口口，山山东东等等地地医医院院采采用用进进口口乐乐铂铂进进行行鳞鳞癌癌和和腺腺癌癌的的临临床床试试验验并并取取得得了了较较好好的的效效果果。目目前前，已已经经由由海海南南长长安安国国际际制制药药有有限限公公司司生生产产并并在在国国内内上上市市，但但仍仍然然处处于于临临床床观观察察阶阶段段，其其对对乳乳腺腺肿肿瘤瘤和和肺肺部部肿肿瘤瘤具具有有潜潜在在的的治治疗疗作作用用，预预示示了了良良好好的的市场潜力。市场潜力。3.2.2 药理毒理 乐乐铂铂具具烷烷化化作作用用，属属烷烷化化剂剂，对对多多种种动动物物和和人人肿肿瘤瘤细细胞胞株株有有明明确确的的细细胞胞毒毒作作用用，

26、与与顺顺铂铂的的抑抑瘤瘤作作用用相相似，对耐顺铂的细胞株仍有一定的细胞毒性作用。似，对耐顺铂的细胞株仍有一定的细胞毒性作用。 大大鼠鼠、犬犬的的长长期期毒毒性性试试验验表表明明，其其毒毒性性与与卡卡铂铂相相似似，主主要要毒毒性性为为骨骨髓髓造造血血抑抑制制。肾肾毒毒性性较较低低，在在体体内内外外试试验验均均表表现现出出致致突突变变作作用用，尚尚未未进进行行致致癌癌试试验验，但但这类烷化剂均有致畸和致癌的潜在作用。这类烷化剂均有致畸和致癌的潜在作用。3.2.3 药代动力学 静静脉脉注注射射后后，血血清清中中游游离离铂铂的的血血药药浓浓度度时时间间曲曲线线与与完完整整的的乐乐铂铂基基本本上上相相同

27、同，在在血血液液循循环环中中没没有有或或很很少少有有代代谢谢产产物物存存在在。乐乐铂铂的的两两种种立立体体异异构构体体曲曲线线也也完完全全相相同同。用用药药患患者者的的血血清清总总铂铂和和游游离离铂铂的的浓浓度度时时间间曲曲线线，在在1 1小小时时内内相相似似，在在1111小小时时后后，血血循循环环中中约约2525的总铂浓度和血清蛋白结合。游离铂主要经肾脏排出。的总铂浓度和血清蛋白结合。游离铂主要经肾脏排出。3.2.5 不良反应 血血液液毒毒性性：血血小小板板减减少少引引起起出出血血，白白细细胞胞减减少少引引起起感染感染 胃肠道毒性：呕吐、恶心、腹泻胃肠道毒性：呕吐、恶心、腹泻 4. 其他几个

28、正在开发的药物4.1 匹克铂（picoplatin，NX-473） NeoRxNeoRx公司于公司于20042004年年4 4月提交了一份关于匹月提交了一份关于匹克铂（克铂（picoplatinpicoplatin，NX-473NX-473）的新药临床试验申请。）的新药临床试验申请。匹克铂是一种新生代的铂产品，它将进行针对小细胞匹克铂是一种新生代的铂产品，它将进行针对小细胞肺癌适应症的肺癌适应症的IIII期随机临床试验。预期入选的期随机临床试验。预期入选的120120例例患者是对已有铂制剂耐受的小细胞肺癌病人；随后将患者是对已有铂制剂耐受的小细胞肺癌病人；随后将进行对结肠直肠癌的临床试验。开发

29、匹克铂这种铂制进行对结肠直肠癌的临床试验。开发匹克铂这种铂制剂，是为了克服已有铂制剂耐药缺点、肾毒性及神经剂，是为了克服已有铂制剂耐药缺点、肾毒性及神经毒性。已有数据表明匹克铂不具有上述缺点。毒性。已有数据表明匹克铂不具有上述缺点。 4.2 JM216 JM216JM216是是第第一一个个进进入入临临床床试试验验的的口口服服铂铂()()药药物物。由由美美国国施施贵贵宝宝公公司司、英英国国Johnson Johnson MattheyMatthey公公司司和和癌癌症症研研究究所所共共同同开开发发。与与顺顺铂铂无无交交叉叉耐耐药药，与与鬼鬼臼臼素素有有协协同同抗抗癌癌作作用用，毒毒性性为为骨骨髓髓

30、抑抑制制，期期单单药药临临床床研研究究表表明明，该该药药对对小小细细胞胞肺肺癌癌、顽顽固固性性前前列列腺腺癌癌有有效效，对对其它一些癌种的临床试验正在进行之中。其它一些癌种的临床试验正在进行之中。4.3 TRK-710 TRK-710TRK-710由由日日本本TorayToray工工业业公公司司开开发发，作作用用机机制制不不同于顺铂，与顺铂无交叉耐药，已进入同于顺铂，与顺铂无交叉耐药，已进入期临床。期临床。 此此外外，在在2828个个进进入入临临床床的的铂铂类类抗抗癌癌药药物物中中，因因疗疗效效欠欠佳佳或或毒毒副副作作用用大大而而被被淘淘汰汰的的药药物物有有近近2020个个。如如顺顺铂铂类类化

31、化合合物物的的环环戊戊胺胺铂铂、铂铂蓝蓝、环环丙丙胺胺铂铂、乙乙二二胺胺丙丙二二酸酸铂铂等等；卡卡铂铂类类化化合合物物的的恩恩络络铂铂、僧僧尼尼铂铂、NK-121NK-121等等；环环己己二二胺胺类类化化合合物物的的环环硫硫铂铂、DACCPDACCP等等，四四价价铂铂类化合物的奥玛铂等。类化合物的奥玛铂等。 多多年年来来的的临临床床研研究究肯肯定定了了铂铂类类抗抗肿肿瘤瘤药药物物的的抗抗癌癌价价值值，但但仍仍有有许许多多不不理理想想的的因因素素存存在在。顺顺铂铂毒毒性性较较大大，卡卡铂铂骨骨髓髓抑抑制制严严重重。虽虽然然奈奈达达铂铂、奥奥沙沙利利铂铂、乐乐铂铂等等已已进进入入临临床床应应用用，

32、但但目目前前这这些些铂铂族族金金属属抗抗肿肿瘤瘤药药口口服服活活性性低低，都都是是静静脉脉给给药药，患患者者需需住住院院治治疗疗，其其严严重重的的毒毒副副反反应应极极大大地地影影响响了了病病人人的的生生存存质质量量。因因此此期期待待有有其其他他剂剂型型和和可可综综合合应应用用的的口口服服剂剂型型、局局部部应应用用和和放放射射增敏等新抗癌铂配合物不断问世，以供临床应用。增敏等新抗癌铂配合物不断问世，以供临床应用。紫杉醇紫杉醇l 紫杉醇（紫杉醇（Paclitaxel）是近年来发现的化学）是近年来发现的化学结构新颖、作用机理独特的新型抗癌药。是从红结构新颖、作用机理独特的新型抗癌药。是从红豆杉属植物

33、中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物。豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物。1988年美国开始年美国开始期临床试验。期临床试验。1992年年12月月FDAFDA正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移性乳腺癌，准用于转移性乳腺癌，1997年批准其作为治疗肺年批准其作为治疗肺癌的一线用药。癌的一线用药。作用机理作用机理紫杉醇紫杉醇 微管微管 构成有丝分裂纺锤体的主要组成部分构成有丝分裂纺锤体的主要组成部分 异常聚合并保持其稳定异常聚合并保持其稳定 抑制纺锤体形成抑制纺锤体形成( (阻断阻断C分裂的分裂的G2/M期期) ) ( (其它抗微管药如长

34、春花碱的作用是使微管解聚其它抗微管药如长春花碱的作用是使微管解聚) )预处理方法预处理方法l第一次使用紫素前第一次使用紫素前地塞米松：地塞米松：3.75mg3.75mg口服，用紫素前口服，用紫素前1212小时、小时、6 6小时小时各一次各一次苯海拉明（或同类药）：苯海拉明（或同类药）：40mg iv, ,用紫素前用紫素前3030分钟分钟西米替丁（或同类药）：西米替丁（或同类药）：300mg iv用紫素前用紫素前30分分钟钟l之后再使用紫素前之后再使用紫素前地塞米松地塞米松10mg iv, ,用紫素前用紫素前30分钟分钟禁忌症禁忌症l紫杉醇禁用于已表现对紫杉醇有过敏反应的人紫杉醇禁用于已表现对紫

35、杉醇有过敏反应的人l不能用于对聚氧乙基不能用于对聚氧乙基-35-35-蓖麻油蓖麻油(Cremophor EL) (Cremophor EL) 或用聚或用聚氧乙基氧乙基-35-35-蓖麻油配制的药物蓖麻油配制的药物( (如环胞霉素浓缩注射液和替如环胞霉素浓缩注射液和替尼泊甙尼泊甙(teniposide)(teniposide)有过敏史的病人有过敏史的病人) )l禁用于严重性粒细胞减少的病人禁用于严重性粒细胞减少的病人吉西他滨l吉西他滨（gemcitabinegemcitabine）为一新的胞嘧啶核苷衍生物，本品抗瘤谱广，对大多数实体瘤均有一定疗效，是唯一证实可以改善胰腺癌疗效的化疗药物。 抗肿瘤

36、药物孙燕作用机理作用机理l本品需要进入人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化才能起作用，形成吉西他滨磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)，其中dFdCDP和dFdCTP为活性物质可以抑制DNA合成。l本品为嘧啶类周期特异性抗肿瘤药物，其主要代谢物在细胞内参入DNA，主要作用与G1/S期。抗肿瘤药物孙燕不良反应不良反应在用药后数小时内病人可能会发生呼吸困难。这种呼吸困难常常持续短暂、症状轻、几乎很少需要减少用药剂量，大多无需特殊治疗即可消失，其发病机制不清，与吉西他滨的关系也不清楚。吉西他滨的剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制和血小板均较常见

37、。轻到中度的消化道反应，如恶心、呕吐，少数可以有便秘、腹泻、口腔炎等。少数患者出现过敏反应，表现为皮疹，皮肤瘙痒，偶尔伴有脱皮、水泡和溃疡。通常皮疹轻度，无需减少用药剂量，局部治疗有效。抗肿瘤药物孙燕：培美曲塞的药理作用培美曲塞的药理作用l 培美曲塞（培美曲塞（PEMPEM）是一种结构上含有核心）是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制塞能够抑制胸苷酸合成酶胸苷酸

38、合成酶、二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶和和甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶甲酰转移酶的活性，这些酶都的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。运输系统进入细胞内。 培美曲塞的副作用培美曲塞的副作用l 培美曲塞的副作用可在各系统均有培美曲塞的副作用可在各系统均有表现，如血液和淋巴系统、胃肠道系统、表现，如血液和淋巴系统、胃肠道系统、肝胆、肾脏、新陈代谢系统、神经

39、毒性、肝胆、肾脏、新陈代谢系统、神经毒性、眼睛、皮肤及皮下组织各系统的异常。眼睛、皮肤及皮下组织各系统的异常。 说明书中提到单药使用最常见的不良说明书中提到单药使用最常见的不良反应反应( (发病率发病率20%)20%)的表现是疲劳、恶心的表现是疲劳、恶心和厌食症。和厌食症。 重在预防重在预防l一般来说，一般来说，PEMPEM的主要副作用还是主要表现为的主要副作用还是主要表现为骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具有骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具有剂量依赖性，而皮疹的预防主要是通过化疗前剂量依赖性，而皮疹的预防主要是通过化疗前后服用皮质类固醇药物地塞米松防治。药物说后服用皮质类固醇药物地

40、塞米松防治。药物说明书推荐剂量是培美曲塞静脉化疗前日、化疗明书推荐剂量是培美曲塞静脉化疗前日、化疗当日、化疗次日连续当日、化疗次日连续3 3天每天口服地塞米松片天每天口服地塞米松片4mg bid4mg bid。在开始化疗之前。在开始化疗之前1 1周每天补充叶酸周每天补充叶酸0.4mg0.4mg和维生素和维生素B12 1000ugB12 1000ug，如出现严重不良，如出现严重不良反应，应使用甲酰四氢叶酸解救。反应，应使用甲酰四氢叶酸解救。植物碱类l长春瑞滨( (诺威本，盖诺诺威本，盖诺) ) 骨髓抑制骨髓抑制较明显，主要是白细胞减少，多在较明显，主要是白细胞减少，多在7 7 天内恢复。神经毒性

41、主要表现为腱天内恢复。神经毒性主要表现为腱反射减低及便秘反射减低及便秘 ，个别病人可有肠，个别病人可有肠麻痹，麻痹，2%2%6% 6% 的病人有指的病人有指( ( 趾趾) )麻麻木。此药对木。此药对静脉有剌激性，应避免静脉有剌激性，应避免漏于血管外。漏于血管外。植物碱类l依托泊苷 ( ( 鬼臼乙叉甙，足叶乙甙，鬼臼乙叉甙，足叶乙甙，VP-16)VP-16)的毒副作用：骨髓的毒副作用：骨髓抑制较明显抑制较明显( (最低值最低值 2 2 周，周，3 3 周时可恢复周时可恢复) )，消化道反应，脱发，消化道反应，脱发，位置性低血压位置性低血压( (快速滴注时快速滴注时) )。注射于血管处可引起局部剌

42、激。本。注射于血管处可引起局部剌激。本品在品在 5% 5% 葡萄糖液中不稳定，可形成微细沉淀。葡萄糖液中不稳定，可形成微细沉淀。l依托泊甙软胶囊 主要为血液学和消化道毒性，与静脉制剂比较，主要为血液学和消化道毒性，与静脉制剂比较，呕吐发生率较低。极少数可发生严重过敏反应，宜饭前服用，有呕吐发生率较低。极少数可发生严重过敏反应，宜饭前服用，有骨髓抑制作用，用药期间应定期检查病人的血象。骨髓抑制作用，用药期间应定期检查病人的血象。l替尼泊苷( ( 卫萌，威猛，邦莱，卫萌，威猛，邦莱，VM-26) 1VM-26) 1、骨髓毒性，用药、骨髓毒性，用药7 71414日后常见白细胞和血小板降低。日后常见白细胞和血小板降低。2 2、胃肠道反应：恶心呕吐是、胃肠道反应：恶心呕吐是最常见的消化道不良反应。最常见的消化道不良反应。3 3、脱发也较常见。、脱发也较常见。4 4、低血压：快速、低血压：快速输注时会发生一过性的低血压。输注时会发生一过性的低血压。5 5、过敏反应：可发生急性过敏、过敏反应：可发生急性过敏反应：反应：6 6、输注于静脉外造成组织坏死和血栓性静脉炎。、输注于静脉外造成组织坏死和血栓性静脉炎。