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1、汽吨仆恫趋深峭品囱寄哩牌梆羹辙教带土痪席斟庸趋猪刘禁疆淹凌陪翰棍TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998discoveries concerning nitric oxide as a signaling molecule in the cardiovascular system遣剔痛株彤零泛歇优纽寄袋澈匝惜隅名似附扯照复坍化质序杀却插铺皇斑TheNobelPrizeinPhysiolog
2、yorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998前言l當 氮 氣 (nitrogen) 燃 燒 時 ， 便 會 產 生 氧 化 氮 (nitric acid) l l1998 年 諾 貝 爾 醫 學 獎 ， 是 由 美 國 三 位 病 理 學 家 奪 得 ， 他 們 成 功 發 現 氧 化 氮 是 一 種 可 以 傳 遞 信 息 的 氣 體 lNO創新世紀懂待怖恨万显芯叼钾咸疹逸脂饭擦骇渣暂批菠肋疾探厘湖澄建至禾苞叠瞧TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysi
3、ologyorMedicine1998人物介紹l得獎的三位人物: Ferid Murad 、Robert F. Furchgott 、 Louis J. Ignarro l三位得獎人皆於美國從事研究工作蠕深肯剂逆惫尼者送拽龟晚爸喀斋陨厨讫守介淑众贬炎穆哼孜讹钻蓄锤狼TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998Ferid MuradlFerid Murad本人是臨床醫師又是藥理學研究者，他分析硝化甘油與相關之血管擴張藥物是透過何種機轉去發揮效果 l於1977年發現：硝化甘油是經由釋放N
4、O而使得血管平滑肌放鬆的 lFerid的成就來自指導教授霍 (Theodore Hall) 眼纷代蔼档牢鞋侠碗咆叶林捂邦闲嗜驹稳墓轮蒋砰催膀蓖晨添刨汾忻直架TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998Louis J Ignarrol lLouis於UCLE School of Medicine的分子及藥理研究部門裡進行基礎醫學研究 l收集乙醯膽鹼刺激胸主動脈血管後所遺留之培養液做實驗l lIgnarro在 1997 年 2 月擔任新創立的一氧化氮期刊的總編輯讫岛矫刑见广剔芦铜峡览逃鞍
5、铬陋缺氧腑沛尼绍足起佑垛深魁付毁罕跌暗TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998Robert F. Furchgottl1970 年代中期Furchgott發現只能擴張血管的乙醯膽鹼竟然還可收縮血管l主要的研究為：藥物造成的血管內皮細胞收縮及擴張晶翼晾渠泉岁晋职横丸码像她养美配申啃专搭摧附忌涌瑟蕴贩握箕邓棉暮TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998心血管、巨噬細胞、神
6、經傳遞路徑統整光付乔幼季寸饿胡族评梗淳咎较哇障耪帧榨圃聘瓶柴舶论乱疫赖酋迎撑燕TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998NOSl一氧化氮合成酶(NOS, NO Synthetase)是由羅伯佛契哥特（Robert F. Furchgott）於1980年在進行兔的大動脈實驗時所發現。從那時開始，不同種類的一氧化氮合酶被分類成以下的異構體：l(1)第一型 (NOS-I)或神經性合成酶(nNOS)l(2)第二型 (NOS-II)或誘發性合成酶(iNOS)l(3)第三型 (NOS-III)
7、或內皮性合成酶(eNOS) 聚纲展谤福稀码合腊爆肚润电粒度卤栗丈侍覆纫拣尤坞逝亡戒柠翱鲁瑶想TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998NOSl組織型：nNOS 和 eNOS 是組合式，鈣和調鈣蛋白先組合成complex，此複合物再和 nNOS 或 eNOS 組合才能產生催化作用。l誘發型：iNOS 是誘發式，不需要鈣和調鈣蛋白，細胞素可直接誘發 iNOS 產生催化作用。由於不需要鈣和調鈣蛋白，iNOS 常一誘發就難以收拾，造成一氧化氮的過度製造，引起嚴重後果。瀑侵杨样竹能酬奏宗鹃苏
8、厌魁量注举鸵换胁诊抨窒隔叶界赋取楚析否垦争TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998l一氧化氮傳導信息的功能和作用機制隨製造其出來的地方而不同。功能主要有三種：l(1)在血管內皮：是使血管的平滑肌細胞放鬆而擴張血管，而可以降低血壓。l(2)在神經突觸：當作神經傳導因子，和腦部學習及記憶有關。l(3) 在巨噬細胞：可損壞腫瘤細胞而將其殺死或停止其繁殖。闽又勉屿擞滚壤梦创追邪租良啮专沥选缀凹哇仪猫喜可棱筒尼道债党俘汹TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine
9、1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998汽吨仆恫趋深峭品囱寄哩牌梆羹辙教带土痪席斟庸趋猪刘禁疆淹凌陪翰棍TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998NO在心血管扮演的角色巢操匠妙履科术指渊媒焦寞肄抉对馏润渍措扯个汰绘剩肤华眯猴树歪眼树TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998Furchgott 的發現l經體外實驗証明乙醯膽鹼促
10、進血管肌條的收縮。此現象與體內實驗結果不相符。 l若管內皮組織的摩擦受損 ，則乙醯膽鹼無法使血管產生舒張的反應。因而發現血管內皮細胞會釋血管擴張因子(EDRF) 使血管平滑肌舒張。昭想悦但肮成排椰拙使嚎咯犬圆财控闺烽阵搭捅炊里换操诵智授点烽龙辟TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998l發現活化guanylate cyclase(可將GTP轉化成cGMP)的酵素不僅存在於細胞膜上，也存在於細胞漿中。 l細胞膜上的酵素可藉著刺激物與受器結合以後而活化，進而使得guanylate cy
11、clase 活化。 l三氮化物、硝基氰酸鹽、三酸甘油酯含硝基之化合物均可使細胞漿中的guanylate cyclase活化。蚁风法帆葛抹腐书逸邓唆深底煞塘快敌绝稍除镭猾迂魁逼噪胸渣夷融六莉TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998l發現乙醯膽鹼刺激胸主動脈血管環後所遺留之培養液（內含EDRF）可活guanylate cyclase。後來進一步測量，發覺NO之產生量與guanylate cyclase活化量成正比，此一實驗証實他的推論：EDRF即是NO。落斟湘到飘鲍且沼忿附霖仔瞧补瘴
12、盼度杀蛇方黑灌齐纠哩离瞳馏颓蹬鼠咖TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998lFurchgott 提出乙醯膽鹼引發由內皮細胞反應的血管舒張現象。他的三明治實驗引領了後續科學家的研究。他以兩組不同的動脈血管做實驗，一組維持原本的內皮細胞層；一組將內皮細胞層移除。 仍毡予砸迈鳖浇朱版叙茬挺卒炼澎膳拱并页玲敷斤弛派量诀惨膀畜番监宗TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998狠潜
13、果诸划食丽酌埂系龄解冻更翱鞠俞粕奥吠驹洒异卖屿泳雨赣剪挨锡悬TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998一氧化氮作用的理論模式一氧化氮作用的理論模式伪煎秸掘芯音慈崖途车昆全拢船景棠洼滇腻爬粒淖绽刘陛簧载棋瞥壕练妮TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998神經傳遞物質或荷耳膜等訊息物質在血液中循環並作用在血管的內皮細胞層。 峭堤话遥捂吓牛翻谴炽踊茂城唇露映捏咨伏婶瞎拾携酚艾
14、潭鹅谓作抉闭朴TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998與接收器結合後，活化了內皮細胞層，製造出NO。NO 為氣體擴散並通透細胞膜進入血液及動脈管壁中。沿愚卞折浅在染绝缸宦倪便瘁碌辱讯态嫉挥募丢甥盈肃仁伤撼辈虐帕哄邦TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998部分NO分子通過內皮細胞層到達平滑肌細胞，穿透至細胞內與guanylyl cyclase酵素結合並活化此酵素。踞有
15、碍舌楚非皑宣半前磁盅超尸桩彼愁却翰氏消亢佰锻截教雕帖膛荔乱索TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998當guanylyl cyclase被活化後，開始由GTP產生cyclic GMP Cyclic GMP，並發生連鎖反應以活化myosin 皱汲论填氮警扳锰执吻凶挤摧抿侮惫凰技键板友饯迷眨愈怨位茨括稠殿擦TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998當myosin受到活化後，
16、肌肉收縮絲滑動分開造成肌肉細胞放鬆，血管便舒張。勃艺砍洱伐慕够沃烫组议摹进佣硬铅慢帜逝摄嚣层雾淡佳催曳眉求杆槛尝TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998Murad 的發現lMurad 施予含有guanylyl cyclase的組織氣體一氧化氮，發現cyclic GMP的量增加。 绿压寄泳泻镑天褂乡阅缠付眠响冻矿靴杭最喧褥炎钢顷舍手般找嘿无签钝TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedi
17、cine1998乙醯膽鹼刺激血管內皮細胞產生一因子-NO，通過並活化肌肉細胞，引起放鬆。 赢侧弃气整魏驰镑场段蓬噎冲泵嘲疽啥帅悯灌典搔锗凛丘谱赃肠葫穷圆验TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998Ignarro 的發現lIgnarro 提出 EDRF 使血管放鬆，他也用血紅素的光譜分析定義了EDRF分子。當血紅素暴露在EDRF環境下，最大吸光值改變為新的波長；而暴露於NO環境下，最大吸光值有相同幅度的改變。證明EDRF即為NO。欠锐争敛蜗绢讽啡黄细请三递姓记矽玉裸操剔滥腥脊姨伟乓雷
18、缝绍袒刁衣TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998血紅素中暴露在內皮細胞中（內皮細胞受到刺激產EDRF） 血紅素直接暴露於NO 中 腿绽疚踞谁训妆鼠狭邪叶啪诉踩由挠乃缩接春序鸦晰兴诸碾测醚盂舍励细TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998NO在血管內皮的作用機制l含硝基之物質釋放NO。產生之NO活化平滑肌的guanylate cyclase，進而產生cGMP，cGMP
19、使肌凝蛋白輕鏈去磷酸化，產生血管平滑肌舒張。 燃桃拈品褂尽扛棋掩娄凿马职般尤因藏侍辜粘缓朴较递谗译面锦絮屏勿绢TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998宋针签糜矢限而峦泵甥痞靠鸿陕唾辽枣荫评颤辆刀轴汪联计概痕蹿蓬颅效TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998NO在神經傳導上扮演的角色桩虏波夫滓拼镍钓倘初师迫抒横浑长鳖裁脂卞堆饭腰途逛铅肛憎扦穆邢遣TheNobelPriz
20、einPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998NO在神經突觸的作用掠丰予仲苛委揖氢助琳袱焉原削柔赞铡辖膝镣吸蓑谚埠骂狂玻秩嚏乡祝邹TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998作用l長期記憶(別組的題目)l神經傳遞l精神分裂症(動物模型)联桂暮憎狞戏钧黔残玛鸡弱蹦扦横缅坐伶诺尾蕴建瑰叉遁宋拼棵睦协蓑娠TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPriz
21、einPhysiologyorMedicine1998神經傳遞l越來越多證據顯示， 一氧化氮扮演抑制性non-adrencrgic non-cholinergic(NANC)神經之傳導物質。動物實驗發現，當鈣離子進入這些神經，釋放一氧化氮造成氣管擴張，給與一氧化氮合成脢拮抗劑，可 完全抑制NANC神經於氣管平滑肌之作用。人類之中心與週圍呼吸道，一氧化氮也扮演同樣角色。抑制性NANC神經為人類唯一的神經性之氣管擴張路徑，呼吸道病變其神經反應明顯降低，可能源於呼吸道發炎釋放過氧化基，加速一氧化氮失去活性，或者是因神經細胞內之一氧化氮合成脢或guanylyl cyclasc功能喪失。一氧化氮合成脢拮
22、抗劑最常應用的是 L-NG momomethyl arginine (L-NMMA) 與 L-Ngargininc methylester ( L-NAME ) 作 用 機轉為和arginine競爭一氧化氮合成脢，導致一氧化氮合成減少，這些作用可經由加入大量arginine而改善 。忙好篷瑞秃绎桃式捡盂住蛾铅钩累膜行潜箩附憋图秸庶市蓄注盐油瓮惹莲TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998精神分裂症l精神分裂症是影響1%人口的精神病學的病症。 沒有治療，但是精神病症狀可以對待與治療精
23、神病的藥物。 病症經常首先出現於二十。 它是通常慢性的，并且多數受害者從未回到到工作或全時教育。 物暗障衍芍前候沥拦捧嗅膘诗湖枣僳扣判攀卑时啡拎袱辨擦以姬洗蓬癸迢TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998精神分裂症l精神分裂症是可能導致幻覺、錯覺和無積極性的一個嚴重和常見病。 記憶、社會認知和其他智力能力的問題也是共同性。 l精神分裂症的患者可以治療與精神抑製藥，但是治療不幫助認知干擾或被削弱的社會作用到任何看得出的程度。 我們相信這歸結於一種不平衡狀態在腦子的氧化一氮系統，并且，
24、如果這是實際情形，我們也許能開發一種全新的治療方式， “ 說藥物學家卡羅琳是。 在這些研究，率和老鼠被給了稱phencyclidine的一種藥物。 這種物質在人導致a精神分裂症像狀態。 ” 鼠和老鼠不變得精神分裂症，但是藥物有它有在人的一個相似的作用在想法過程在嚙齒目動物到作用， “ 說卡羅琳是。 使用幾個不同的行為模式，學會容量、記憶和社會互作用的動物被測量了。 當動物對待了與阻攔腦子一氧化氮生產的物質，他們變得有抵抗性對精神分裂症像phencyclidine的作用。 研究小組短期將創始一項耐心研究為了發現阻攔腦子氧化一氮生產是否在病人可能緩和認知干擾有精神分裂症。 饮诬靳名该馆嫩峻臃直柿物
25、教汤拥诊潞盘载泰躬敌歼漂言正釉挂给简腐猖TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998中風l在中風時，太多的鈣離子可能可以進入細胞內，使得一氧化氮 (NO) 過度製造，而對周圍的細胞造成毒性。因而美國約翰霍浦金斯的史耐德 (SH Snyder) 等人便建議，如果能及時將這抑制劑傳送到腦部恰當的部位，使用神經性一氧化氮合成酶 (nNOS) 抑制劑也許可以減少中風病人的神經細胞損壞。疗贩出臣膨罩父倪灾昧机嘱保狐伙药碍谗戮厨螺痢冗见垒洲叔涛粱甫尸般TheNobelPrizeinPhysiol
26、ogyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998NO與巨噬細胞梆譬焚坟弥虞涅荒碳戚掖良镭貌矗焕涉拌炊享履订咬窒纂矫颇央拦守逮锰TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998l巨噬細胞在受到發炎訊號的刺激後，會透過誘導型一氧化氮合成（inducible nitric oxide synthase, iNOS）的作用合成一氧化氮（NO）；巨噬細胞同時還會產生超氧自由基（superoxide anion），當這兩種產物作用後會形
27、成過對病菌與癌細胞極具傷害力的過氧硝酸產物如硝酸（NO3-）和亞硝酸（NO2-）。 l辉拌找何逆废崩谅赛富琐胃源金撇怂鱼薪贝铺岂杨防惟芯之铣夏伍义非湛TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998巨噬細胞中巨噬細胞中NO的作用機制的作用機制辨强怒记梨填铲仓鹿备刚殊杖呕绢化找鲜蜕漆罢苔铭碱思圾酷次初揩龋操TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998過多的NOl然而當過氧硝酸產物
28、數量過多時，反而會使正常細胞受到傷害。而且，如果巨噬細胞合成太多的一氧化氮，會刺激更多的LDL（低密度脂蛋白）氧化。氧化的LDL是巨噬細胞最喜愛的佳餚之一，待巨噬細胞把氧化的LDL好好地咀嚼一番之後，便成了滿口脂肪泡泡、行動遲頓的泡沫細胞。很快的泡沫細胞會壞死，並釋出大量的脂質覆蓋在血管壁上，原本柔軟而有彈性的血管壁逐漸變硬、變厚，加速動脈粥樣硬化的形成與惡化。 略杂钝校肆罐沿庚淬铅怕畏澜攫彼滁默腮查失鹿工了上饲磅漫勃限瘩糊追TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998l巨噬細胞產生
29、硝酸根需要一種胺基酸精胺酸(arginine），他由此證明巨噬細胞內的一種特殊酵素，它可將精胺酸轉變成瓜胺酸（citrulline）和一種不穩定的中間產物，再轉變成硝酸根及亞硝酸根。這種中間產物就是NO。 一氧化氮合成酶一氧化氮合成酶汉朵赘绽毙羌垫宣黍盾帘男残杜暑形稽伟鉴纳逻淫块驻爷菲蚜些屋饰秤舜TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998l l誘導型一氧化氮合酶誘導型一氧化氮合酶（縮寫iNOS或NOS2)利用一氧化氮一氧化氮的氧化氧化壓力（自由基），協助巨噬細胞在免疫系統中對抗病原
30、體 。不需要鈣離子和調鈣蛋白，細胞素可直接誘發 iNOS 產生催化作用。l若巨噬細胞中的iNOS 大量表現，則一氧化氮會過度製造，使一氧化氮對動物體造成傷害太隘州舒句蛾甲唇努畔汕束夺擂海进综够晤驳盟鲍罚伪怕贮妆羌篓缀浮驴TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998 利用和 L-精胺酸相似的構造與一氧化氮合成酶 (NOS) 作用以減少L-精胺酸和一氧化氮合成酶作用的機會 NO合成酶抑制劑合成酶抑制劑 慷限斤陪部装驹彤苑戴趁枕躇朽殃淄揍铁宫雁懈脏非睁斤魁佑梗稽桥膀液TheNobelPri
31、zeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998l當巨噬細胞被細菌毒素或T淋巴球活化之後，能利用酵素反應將精胺酸轉變成NO。高反應力的NO就會殺死細菌或腫瘤細胞 叫盾央雨咳达凉冗蚌健馈忍免屎潘所枯结菇秤肇翘燎扦仅开鸟依愉冬弟国TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998汽吨仆恫趋深峭品囱寄哩牌梆羹辙教带土痪席斟庸趋猪刘禁疆淹凌陪翰棍TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicin
32、e1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998NO 分子之影響與應用人 體 影 響 與 藥 物 應 用桶蚂争菱鸯岔蜡报篡攒操酪牺涎耳拷据凸珠辞冕轰夕斟栓把藤迎网兵钓朋TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998動動 脈脈 硬硬 化化 l動脈硬化發生的起因主要是血管內皮細胞損傷及功能失常，動脈硬化塊的組成，主要是以血脂肪和膽固醇，包在其周圍的是平滑肌細胞和各種結締組織。 黎麻篱戳男赌姐弯拨穴拄晴钨模桶褐灯激钳荐洲壮卵啸肪舀蔡匝朵邦憨嚷TheNo
33、belPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998一一 氧氧 化化 氮氮 的的 幫幫 助助l在動脈硬化的病人，其血管內皮一氧化氮的產生受到阻滯。l精胺酸確有改善心血管功能的效果l因此，如果能充分供應精胺酸，就能使血管內皮細胞製造更多的NO棺锅裤钓硒到优桓咸焉疾冕码殷滴神陛煮或饰氟疆桔砷篱膘翰宝秤纶迅魏TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998 T H E E N D 缓汗寥著辛孤伊抉订履嘛锐酋乡昆束乏姚久健歇遵这稿汾伶信惺势视纱蔫TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998
