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1、市场部市场部目录研发历史基础知识应用进展Neuropharmacology. 2008 September ; 55(3): 363389PubMed中缺血性卒中与神经保护的相关研中缺血性卒中与神经保护的相关研究论文（究论文（1965-2007）（年）（年）总数总数动物动物人人研研究究数数量量 由于缺血性卒中患由于缺血性卒中患病率、致残率高；溶栓病率、致残率高；溶栓治疗效果明确治疗效果明确, ,但时间窗但时间窗短，适用人群少；因此短，适用人群少；因此神经保护剂成为近年来神经保护剂成为近年来的研究热点的研究热点神经保护神经保护剂研发情况剂研发情况19501999年神经保护剂临床试验概况年神经保护
2、剂临床试验概况q抗脑水肿药物抗脑水肿药物 70年代年代q钙离子调节剂钙离子调节剂 8090年代年代q兴奋性氨基酸调节剂兴奋性氨基酸调节剂 90年代年代脑梗死神经保护剂国际开发现状脑梗死神经保护剂国际开发现状DrugHighest Develpment StatusCompanyTargetCommentsaniracetamLaunchedRoche (Italy & Switzerland) Toyama (Japan)transmitter-release modulator（NMDA？）？）曾在曾在Italy，Switzerland, Japan上市，上市，2000年年7月实月实验数据表
3、明对卒中后认知验数据表明对卒中后认知功能障碍治疗无效，遂在功能障碍治疗无效，遂在Japan的市场被终止。的市场被终止。citicolineLaunchedFerrer (Europe)Takeda (Japan)stimulates the release of key neurotransmitters such as acetylcholine1997年向年向FDA提交提交NDA被被撤销，撤销，2004年再次在年再次在US申申请请stroke的适应症，至今无的适应症，至今无结果。结果。edaravoneLaunchedMitsubishi-Tokyo (Japan)Simcere (Chi
4、na)free radical scavenger2008年年1月在欧洲行月在欧洲行Phase 1。GM1 GangliosideLaunchedIlsung (South Korea)blocks the binding of glutamate to receptors北美的北美的SASS研究显示与对研究显示与对照组无显著性差异。欧洲照组无显著性差异。欧洲的的EST试验显示有临界的试验显示有临界的统计学意义（统计学意义（P=0.06）。）。lomerizinePhase 3Kanebo KK (Japan)calcium channel blocker在日本行在日本行3期临床，目前无期临床
5、，目前无进展。进展。arundic acid Phase 3Ono/Merck & Co modulates astrocyte function 2005年北美的年北美的Phase 2因为因为缺乏疗效被迫停止，缺乏疗效被迫停止，2008年年10月在月在Japan的的Phase 3也没有达到预期。也没有达到预期。DrugHighest Develpment StatusCompanyTargetCommentscutamesine Phase 2Santen Pharmaceutical Co Ltd Opioid receptor sigma 1 2008年年2月开始欧洲的月开始欧洲的Pha
6、se 2。在美国的。在美国的phase 2实验因为合作伙伴资金问实验因为合作伙伴资金问题停止。题停止。enecadin Phase 2Nippon Shinyaku Co Ltd Calcium channel;Sodium channel 2006年年5月开始德国的月开始德国的Phase 2，在欧洲的临床研，在欧洲的临床研究因临床前的数据问题已究因临床前的数据问题已中止。中止。piclozotan Phase 2Daiichi Suntory Biomedical Research Co Ltd 5-HT 1a receptor 2004年年9月月Phase IIb启动，启动，但至今无进展。
7、但至今无进展。recombinant human microplasmin Phase 2ThromboGenics NV reduction of alpha-2 antiplasmin levels 2006年年9月开始在德国的月开始在德国的Phase IIa，后公司决定将，后公司决定将其首要适应症定位其首要适应症定位DVT。DP-b99 Phase 2D-Pharm Ltd Chelating agent 2007年年1月，试验结果表明，月，试验结果表明，中中-重度的卒中病人获益明重度的卒中病人获益明显，药物无明显安全问题，显，药物无明显安全问题，耐受性良好。耐受性良好。2009年年6月
8、被月被FDA批准进入批准进入3期。期。hCG + EPO Phase 2Stem Cell Therapeutics Inc Erythropoietin receptor, Luteinizing hormone receptor2008年年3月开始月开始phase IIb的的治疗缺血性脑卒中的临床治疗缺血性脑卒中的临床研究。曾因完全问题暂停，研究。曾因完全问题暂停，2009年年5月始继续招募病例。月始继续招募病例。 caffeinol Phase 2University of Texas Health Science Center Houston Unspecified drug targ
9、et 3小时时间窗，与小时时间窗，与rt-pA联联用，用，2007年年10月计划行月计划行phase IIa。intravenous minocycline (stroke)Phase 2Medical College of GeorgiaMatrix metalloprotease;Poly ADP ribose polymerase 1预计预计2009年年10月完成月完成pahse IIa的研究。的研究。DrugHighest Develpment StatusCompanyTargetCommentsNA-1 Phase 2NoNO Inc Neuronal nitric oxide s
10、ynthase;NMDA receptor;Discs large homolog 4 2008年年8月开始月开始Phase 2，预，预计计2010年年9月完成。月完成。AX-200 Phase 2SYGNIS Bioscience GmbH & Co KG GCSF receptor 2007年年IIa完成，完成，2009年年5月月Pahse 2 在欧洲启动。在欧洲启动。ONO-2231 Phase 1Ono Pharmaceutical Co Ltd PARP 2005年在年在UK行行phase 1，至，至今无结果。今无结果。arimoclomol Phase 1Biorex Resear
11、ch and Development Co a stimulator of protein repair via molecular chaperones 2009年年3月向月向FDA递交递交Phase 2的的IND。KN-38-7271 Phase 1Bayer AG Cannabinoid CB1 receptor;Cannabinoid CB2 receptor2007年年11月在德国开始月在德国开始Phase 1。XG-102 Phase 1University of Lausanne Beta amyloid;Jun N terminal kinase 2009年年3月仍处于月仍处于
12、I期研究期研究中。中。SUN-N8075 Phase 1Daiichi Suntory Biomedical Research Co Ltd Calcium channel T-type;Sodium calcium exchanger;Sodium channel 2008年年1月在月在EU和和US行行Phase 1。Neu-2000 Phase 1Neurotech Pharmaceuticals Co Ltd NMDA receptor, antioxidant and free radical scavenger 2008年完成年完成Phase 1，计划，计划在在EU和和US行行Pha
13、se IIa研究。研究。脑卒中脑卒中CBF和能量代谢衰竭和能量代谢衰竭离子失稳态离子失稳态兴奋性神经递质兴奋性神经递质罗吡唑罗吡唑Ca2+超载超载Ca2+阻滞剂阻滞剂NMDA阻滞剂阻滞剂激活细胞酶：激酶、钙调素激活细胞酶：激酶、钙调素nNOS、蛋白酶、脂酶、蛋白酶、脂酶自由剂释放自由剂释放膜损伤膜损伤胞二膦胆碱胞二膦胆碱凋亡凋亡炎症反应：炎症反应：TNF、IL-1IL-1、PDFPDF细胞细胞死亡死亡微血管阻塞微血管阻塞抗抗ICAM细胞因子细胞因子抑制剂抑制剂自由剂清除剂、他汀类自由剂清除剂、他汀类抗抗ICAM生长因子生长因子神经保护方法神经保护方法减少伤害减少伤害48小时内不要输小时内不要输
14、含糖液体含糖液体避免高热避免高热尽快恢复灌注尽快恢复灌注p保护神经元保护神经元p亚低温亚低温p神经神经保护剂保护剂药物神经保护途径药物神经保护途径减少缺血和再灌注产生的细胞效应减少缺血和再灌注产生的细胞效应兴奋性氨基酸：谷氨酸盐兴奋性氨基酸：谷氨酸盐钙跨膜内流钙跨膜内流自由基自由基凋亡凋亡炎性反应炎性反应膜损伤膜损伤钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂是最先评估在卒中后具有神经保护的药物之一。原理减少钙通过电压灵敏钙通道流入细胞。几项研究表明，尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪对局灶性脑缺血具有神经保护作用。一般认为缺血后6-12h应用有效，12-48h无效，48h后后果更差。尼莫地平尼莫地平p尼莫地平在蛛网膜下
15、出血的病人中用来防止缺血性卒中。大量的临床尼莫地平在蛛网膜下出血的病人中用来防止缺血性卒中。大量的临床试验中，结果普遍阴性。试验中，结果普遍阴性。pmeta分析没有发现治疗收益。分析没有发现治疗收益。9090年代年代年代年代的的的的37193719例（来自例（来自例（来自例（来自9 9个对照试验）个对照试验）个对照试验）个对照试验）中，中，中，中，120120毫克尼莫的平治疗组与安慰剂组之间毫克尼莫的平治疗组与安慰剂组之间毫克尼莫的平治疗组与安慰剂组之间毫克尼莫的平治疗组与安慰剂组之间无差异无差异无差异无差异p随后，随后，Horn等治疗了卒中后等治疗了卒中后6小时之内的病人且没有发现尼莫地平的
16、小时之内的病人且没有发现尼莫地平的收益。收益。p在某些病例中，用尼莫地平治疗的病人比对照组病人的结果差。推测在某些病例中，用尼莫地平治疗的病人比对照组病人的结果差。推测更差的结果是继发于尼莫地平的抗高血压的作用。更差的结果是继发于尼莫地平的抗高血压的作用。 其它钙离子拮抗剂其它钙离子拮抗剂p氟桂利嗪，依拉地平和达罗地平的试验也氟桂利嗪，依拉地平和达罗地平的试验也是阴性的。是阴性的。p对钙离子拮抗剂的系统综述没有发现这些对钙离子拮抗剂的系统综述没有发现这些药物在改善卒中预后方面有效性的证据。药物在改善卒中预后方面有效性的证据。神经保护剂神经保护剂 兴奋性氨基酸（受体）拮抗剂兴奋性氨基酸（受体）拮
17、抗剂pN甲基甲基D天冬氨酸拮抗剂的临床试验大多数是阴性天冬氨酸拮抗剂的临床试验大多数是阴性 pNMDA拮抗剂拮抗剂ARR15896AR的副作用，包括精神紊乱的副作用，包括精神紊乱症，是病人无法忍受的。症，是病人无法忍受的。p ZK200775的先期试验表明该药物导致意识降低和可能的的先期试验表明该药物导致意识降低和可能的神经学恶化。神经学恶化。 N- 甲基甲基-D-門冬氨酸（門冬氨酸（NMDA）拮抗剂）拮抗剂系统回顾：系统回顾：largely negative results， high rates serious adverse experiencesdrugsadverse effects
18、resultsdrugsadverse effectsresultsselfotelgavestinel-negativeaptiganelnegativelicostineldextrorphaneliprodilremacemide-negativefosphenvtoin-negativeAR-R15896ARsipatrigine-negativeZK200775repinatan-？神经保护剂神经保护剂镁镁p在一系列临床研究中测试了镁。尽管先期的研究表明镁可在一系列临床研究中测试了镁。尽管先期的研究表明镁可以很好的耐受且可改善结果，随后的更大的临床试验是阴以很好的耐受且可改善结果，随
19、后的更大的临床试验是阴性的。性的。p但该试验是在卒中发生后但该试验是在卒中发生后12h给的药。给的药。p另一个研究正在测试在早期给药的作用。另一个研究正在测试在早期给药的作用。 神经保护剂神经保护剂膜稳定剂膜稳定剂p胞二磷胆碱在一些临床研究中没有表明治疗的益处。胞二磷胆碱在一些临床研究中没有表明治疗的益处。p随后的随后的meta分析报道如果该药物在发病后分析报道如果该药物在发病后24小时内开始小时内开始可能对具有中等程度到严重卒中的病人有帮助。此结果不可能对具有中等程度到严重卒中的病人有帮助。此结果不认为是确定性的，认为是确定性的，pGM1神经节苷脂也是可稳定细胞膜，没有表明治疗的神经节苷脂也
20、是可稳定细胞膜，没有表明治疗的改善了的结果。对此药物的综述没有表明任何收益。改善了的结果。对此药物的综述没有表明任何收益。神经节苷酯神经节苷酯GM1化学名称：单唾液酸四己糖神经节苷脂英文名：MonosialotetrahexosylgangliosideSodiumSaltInjection分子式：C73H130N3NaO31分子量：1568.84作用机制：作用机制：神经节苷脂是一种含唾液酸的神经鞘糖酯，是大多数哺乳动物的细神经节苷脂是一种含唾液酸的神经鞘糖酯，是大多数哺乳动物的细胞膜的组成成分，在中枢系统中含量丰富。胞膜的组成成分，在中枢系统中含量丰富。神经节苷酯治疗试验EST试验（Earl
21、yStrokeTrial，1994，欧洲16个临床中心）急性起病的单侧运动缺失5小时内首剂200毫克静脉注射、12小时后100毫克静脉注射，前10天100毫克静脉注射/天，11-21天100毫克/天肌肉注射死亡率两组相近似GM1治疗组加拿大神经功能评分改变明显，有临界的统计价值（P=0.06）在治疗组中4小时内用药的病人亚组分析，加拿大神经功能评分改变有显著统计价值（P=0.016）神经节苷酯治疗试验SASS研究（SygenAcuteStrokeStudy，1994，北美13个临床中心）287例在48小时内的急性前循环缺血性中风应用GM1100毫克/日、肌肉注射和安慰剂28天治疗组和安慰剂组之
22、间无差异GM1治疗组28天时TorontoStrokeScale的运动部分，较对照组有明显改善（P0.02）在84天仅仅是临界差异（P=0.057）神经保护剂神经保护剂抗炎抗炎p恩莫单抗（胞内粘附分子恩莫单抗（胞内粘附分子1拮抗剂）的随机试验发现了拮抗剂）的随机试验发现了包括死亡在内较差的结果，在接受该药物的病人中增加。包括死亡在内较差的结果，在接受该药物的病人中增加。p另一个试验测试了一个中性粒细胞抑制因子，尽管该药物另一个试验测试了一个中性粒细胞抑制因子，尽管该药物是安全的，它没有改善结果。是安全的，它没有改善结果。神经保护剂神经保护剂其他其他p脑活素小规模试验，认为其是一个具有潜在的神经
23、营养和脑活素小规模试验，认为其是一个具有潜在的神经营养和神经保护作用的药物，是安全的且可改善结果。神经保护作用的药物，是安全的且可改善结果。p曲弗明（成纤维细胞生长因子）早期研究显示矛盾的结果。曲弗明（成纤维细胞生长因子）早期研究显示矛盾的结果。一个研究发现该试剂是可以忍受的，但是另一个研究显示一个研究发现该试剂是可以忍受的，但是另一个研究显示了治疗的病人中的较高的死亡率。了治疗的病人中的较高的死亡率。神经保护剂神经保护剂其他其他p其它的神经保护剂正在被试验，包括促红细胞生成素，干其它的神经保护剂正在被试验，包括促红细胞生成素，干扰素扰素，腺苷，腺苷A，受体拮抗剂，和一氧化氮合成酶抑制，受体拮
24、抗剂，和一氧化氮合成酶抑制剂。剂。p在急性缺血中体温降低是潜在的方法，可降低脑代谢和保在急性缺血中体温降低是潜在的方法，可降低脑代谢和保护神经元。但是一个综述发现物理的或化学的降温没有改护神经元。但是一个综述发现物理的或化学的降温没有改善急性缺血性卒中后的结果。善急性缺血性卒中后的结果。 中国急性缺血性脑卒中治疗中国急性缺血性脑卒中治疗指南指南 20102010年年p钙拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、神经节苷酯和钙拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、神经节苷酯和NXY-059等在动物实验中的疗效都未得到临床试验的证实。等在动物实验中的疗效都未得到临床试验的证实。p胞二膦胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲
25、安慰剂对胞二膦胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验都显示差异无统计学意义；都显示差异无统计学意义；中华神经科杂志中华神经科杂志2010年年2月刊月刊自由基清除剂研究自由基清除剂研究( (全球全球) )Ebselen 依布硒林依布硒林 (Harmokisane)三期三期临床床试验表明无效表明无效Tirilazad 替拉扎特替拉扎特(Freedox)全球范全球范围内内进行的三期行的三期临床床试验由于缺乏有效性于由于缺乏有效性于1998年年终止止DMSO-FDP 二甲基二甲基压砜果糖二磷酸果糖
26、二磷酸钠 2002年土耳其年土耳其进行二期行二期临床床试验Ginkgo biloba 银杏叶提取物杏叶提取物1995年印度年印度进行了二期行了二期临床床验证; 可能无效可能无效Vinpocetine长春西汀春西汀 1999年匈牙利年匈牙利进行的二期行的二期临床研究无效床研究无效; 可能无效可能无效Citicoline胞二磷胆碱胞二磷胆碱 (CDP-choline; CerAxon)膜膜稳定定剂,减少自由基的减少自由基的产生生1998年美国年美国FDA于注册新于注册新药阶段撤出段撤出 NXY-059分子量：381.33SAINT（1722，6h）实验证实有效；SAINT（3195，6h）实验证实
27、无效自由基清除剂自由基清除剂NXY-059p自由基清除剂自由基清除剂NXY-059曾给神经保护剂带来希望；曾给神经保护剂带来希望；p2006年年SAINT I研究报告，与安慰剂相比研究报告，与安慰剂相比NXY-059显著改显著改善善90天天mRS评分的整体分，但未能改善评分的整体分，但未能改善NIHSS评分；评分；p但同年但同年10月报告月报告SAINT II试验中试验中“试验药物试验药物NXY-059未未能实现其预期目标即与安慰剂相比统计学上显著减少卒能实现其预期目标即与安慰剂相比统计学上显著减少卒中所致的残疾，包括治疗时间在内的亚组分析也未显示中所致的残疾，包括治疗时间在内的亚组分析也未显
28、示治疗获益。治疗获益。 Summary of Neuroprotectants Target point neuroprotectant result Glutamate antagonists Solfotel (567) (6h)Aptiganel (628) (6h)Anti-inflammatory agents Enlimomab (625) (6h) Ion channel modulators Calcium channel blockers Nimodipine（1064/295/350/1215) (24-48h) Sodium channel blockers Fosphe
29、nytion Potassium channel blockers Maxipost Free-radical scavengers Tirilazad (556) (6h)NXY-059 (1722/3195) (6h)Edaravone (252) (24h/72h)Neurotrophic factros NGF ，BDNF，GDNF，IGF， bFGFOthers citicoline（272/259/394/899/100) (24h-14d)MyronD.GinsbergNeuroprotectionforischemicstroke:Past,presentandfuture20
30、08神经保护治疗是虚幻的梦想？神经保护治疗是虚幻的梦想？少数临床试验的少数临床试验的“阳性阳性”结果结果神经保护的联合治疗神经保护的联合治疗“鸡尾酒鸡尾酒”疗法疗法脑缺血性损伤的病理生理机制复杂脑缺血性损伤的病理生理机制复杂非单一环节所致，且单一药物试验的结果令人失望，非单一环节所致，且单一药物试验的结果令人失望，希望通过一种神经保护剂阻断缺血级联反应的各个希望通过一种神经保护剂阻断缺血级联反应的各个环节是不可能的环节是不可能的临床实践中需要多重治疗来实现有效的神经保护临床实践中需要多重治疗来实现有效的神经保护神经保护治疗研究的缺陷神经保护治疗研究的缺陷q治疗窗治疗窗动物实验短，临床？动物实验
31、短，临床？q靶部位靶部位足够半暗带，临床？足够半暗带，临床？q效应组织效应组织动物皮质梗死，临床动物皮质梗死，临床？q用药方式用药方式动物简单明确，临床动物简单明确，临床？q治疗观念治疗观念单一途径治疗？单一途径治疗？q评价指标评价指标梗死体积，功能？梗死体积，功能？q评价终点评价终点动物短期，远期？动物短期，远期？q统计学错误统计学错误样本量小，样本量小，II类错误类错误q试验对象试验对象临床异质性大临床异质性大q疗效判定疗效判定临床评价量表可靠性临床评价量表可靠性？神经保护研究的发展神经保护研究的发展美国卒中治美国卒中治疗开开发圆桌会桌会议（STAIR） 临床前床前应用神用神经保保护剂和促
32、和促进神神经功能恢复功能恢复药物研究物研究标准准化的建化的建议Stroke,1999,30:2752-2758 急性卒中治急性卒中治疗临床床试验评估建估建议（I-III期期临床床试验)Stroke,2001,32:1598-1606 有关延有关延长神神经保保护剂和其他治和其他治疗时间窗的窗的临床建床建议Stroke,2003,34:1539-1546依达拉奉注射液依达拉奉注射液p依达拉奉（依达拉奉（Edaravone, MCI-186）化学化学名名:3-甲基甲基-1-苯基苯基-2-吡吡唑啉啉-5-酮分子式分子式:C10H10N2O分子量分子量:174.2水溶性水溶性3gL-1，为无色或接无色或
33、接近无色的澄明液体。近无色的澄明液体。主要作用：捕主要作用：捕获氧自由基，氧自由基，并减少脂并减少脂质自由基生成，抑自由基生成，抑制制细胞膜脂胞膜脂质过氧化及其氧化及其连锁反反应。p1717年的研发和前期工作，年的研发和前期工作，20012001年年6 6月在日本上市，商品名月在日本上市，商品名Radicutp上市的第一年度即有约上市的第一年度即有约99,00099,000名名患者被处方使用该药，销售额超患者被处方使用该药，销售额超270270亿日元；亿日元；1515个月内增加到个月内增加到146,000146,000名患者。名患者。p成为日本临床脑梗塞急性期治疗的一线药物。成为日本临床脑梗塞
34、急性期治疗的一线药物。p应用领域已延伸至神经外科、心血管科、胸外科、急症科等。应用领域已延伸至神经外科、心血管科、胸外科、急症科等。p被日本中央社会保险医学委员会授予革新奖被日本中央社会保险医学委员会授予革新奖。依达拉奉在国外的研发及临床应用情况依达拉奉在国外的研发及临床应用情况依达拉奉在日本依达拉奉在日本期临床试验：1987年12月1988年11月期前期临床试验：1988年12月1991年8月(全国12个验证中心)期后期临床试验(双盲剂量研究试验)：1991年10月1993年3月(全国93个验证中心)期安慰剂对照的双盲临床试验：1993年12月1996年3月(全国108个验证中心)IIII期
35、临床的量效试验结果期临床的量效试验结果剂量：bid总有效率总有效率试验设计试验设计患者入选标准患者入选标准多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床试验多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床试验多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床试验多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床试验急性缺血性卒中，急性缺血性卒中，急性缺血性卒中，急性缺血性卒中，起病起病起病起病 72 72小时内小时内小时内小时内,N=252,N=252（2 2例意外脱落）例意外脱落）例意外脱落）例意外脱落）JCSJCS（日本昏迷评分量表）意识评分（日本昏迷评分量表）意识评分（日本昏迷评分量表）意识评分（日本昏迷评分量表）意识评分 0 0 to 30t
36、o 30分分分分入选前签署知情同意入选前签署知情同意入选前签署知情同意入选前签署知情同意获伦理学委员会通过获伦理学委员会通过获伦理学委员会通过获伦理学委员会通过Cerebrovasc Dis 2003;15:222-229日本日本依达拉奉依达拉奉临床试验临床试验3030mgmg依达拉奉依达拉奉依达拉奉依达拉奉/ /安慰剂加入安慰剂加入安慰剂加入安慰剂加入100ml 100ml 盐水盐水盐水盐水30 min30 min内静脉滴注，内静脉滴注，内静脉滴注，内静脉滴注，q 12q 12小时，连续小时，连续小时，连续小时，连续2 2周周周周禁止使用溶栓治疗禁止使用溶栓治疗禁止使用溶栓治疗禁止使用溶栓治
37、疗10% 10% 甘油甘油甘油甘油 400-600 400-600 mlml可以应用可以应用可以应用可以应用治疗方法治疗方法观察指标观察指标改良改良改良改良RankinRankin评分，出院时评分，出院时评分，出院时评分，出院时/3/3月月月月0%50%100%mRS 0mRS 1mRS 2mRS 3mRS 4mRS 5Death安慰剂组安慰剂组依达拉奉组依达拉奉组Wilcoxons rank sum testp=0.03822727121236363535292940401212 101015157645n=125n=125n=12n=125 5出院时出院时/3個月改良個月改良Rankin评
38、分评分(MRS)mRS 0mRS 1mRS 2mRS 3mRS 4mRS 5Death0%50%100%24 hrs72 hrs依达拉奉组依达拉奉组依达拉奉组依达拉奉组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组p0.0001p0.0382n=125n=125n=125n=125n=42n=42n=39n=39141106813532842 14亚组分析：亚组分析：24小时内送医院的患者小时内送医院的患者40明确的临床疗效明确的临床疗效32.032.0(40(40例例/125/125例例) )64.864.8(81(81例例/125/125例例) )最终综合改善率最终综合改善率20.5%20.5%(8/3
39、9(8/39例例) )69%69%(29/42(29/42例例) )有效率有效率76.9%76.9%(30/39(30/39例例) )85.7%85.7%(36/42(36/42例例) )安全性安全性25.6%25.6%(10/39(10/39例例) )73.873.8(31/42(31/42例例) )最终综合改善率最终综合改善率24h24h72h72h对照组对照组对照组对照组依达拉奉组依达拉奉组依达拉奉组依达拉奉组评价指标（三月后）评价指标（三月后）评价指标（三月后）评价指标（三月后）改善判定标准：改善判定标准：I I：显著改善：显著改善 IIII：改善：改善 IIIIII：稍有改善：稍有改
40、善 IVIV：不变：不变 V V：恶化：恶化依达拉奉组国内国内II期临床（脑梗死）期临床（脑梗死）p入组病例229例，实际完成病例213例pESS评分：神经功能缺损评分、有效率在第7天、14天、21天均有显著性差异，且随着时间延长差异逐步明显；pADL评分：日常生活活动量表评分、有效率在第7天、14天、21天、90天均有显著性差异，且随着时间延长差异逐步明显复旦大学附属华山医院,第二军医大学长征医院,浙江大学医学院第二附属医院江苏省人民医院南京医科大学附属脑科医院随机、双盲、平行、对照、多中心临床试验随机、双盲、平行、对照、多中心临床试验随机、双盲、平行、对照、多中心临床试验随机、双盲、平行、
41、对照、多中心临床试验国内二期临床国内二期临床上海华山医院吕传真教授、董强教授等于上海华山医院吕传真教授、董强教授等于2003年牵头五家医院完成年牵头五家医院完成国内二期临床国内二期临床上海华山医院吕传真教授、董强教授等于上海华山医院吕传真教授、董强教授等于2003年牵头五家医院完成年牵头五家医院完成必存学术地位2004 2004 2004 2004 年年年年日本脑卒中治疗指南日本脑卒中治疗指南日本脑卒中治疗指南日本脑卒中治疗指南指出指出指出指出 依达拉奉是目前唯一有效的脑保护剂依达拉奉是目前唯一有效的脑保护剂依达拉奉是目前唯一有效的脑保护剂依达拉奉是目前唯一有效的脑保护剂【推奨推奨】脳梗塞（血
42、栓症、塞栓症）急性期治療法脳保護作用脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期治療法脳保護作用期待薬剤（期待薬剤（，依达拉奉，依达拉奉）投与勧）投与勧（B B）。）。20072007年年（成都）（成都）中国脑血管专家共识中国脑血管专家共识中国脑血管专家共识中国脑血管专家共识必存是目前唯一必存是目前唯一必存是目前唯一必存是目前唯一 被证实有效的神经保护剂被证实有效的神经保护剂被证实有效的神经保护剂被证实有效的神经保护剂2007200720072007年年年年美国美国美国美国缺血性卒中早期处理防治指南缺血性卒中早期处理防治指南缺血性卒中早期处理防治指南缺血性卒中早期处理防治指南指出指出指出指出依达拉奉可改善急
43、性缺血性卒中预后依达拉奉可改善急性缺血性卒中预后依达拉奉可改善急性缺血性卒中预后依达拉奉可改善急性缺血性卒中预后。2010201020102010年年年年中国急性缺血性脑卒中治疗指南中国急性缺血性脑卒中治疗指南依达拉奉能改善急性脑梗死的预后并且较安全。依达拉奉能改善急性脑梗死的预后并且较安全。Japanese Guideline 【推奨】脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期治療法脳保護作用期待薬剤（，Edaravone）投与勧（B）。Recommendations:Class1,levelB钙拮抗药对尼莫地平(未承认)的研究、对唾液酸神经节苷脂GM1(未承认)、吡拉西坦(作用机理不明)，作为脑梗死急
44、性期的治疗药，其有效性未被证明 (Ia)抗氧化药替拉扎特(未承认)使脑梗死急性期患者的危象恶化(Ia)、烟拉文(nicaraven, 未承认), 有效性未充分证明(Ib)、依布硒林III期临床正在进行氨基酸受体拮抗剂赛福太(Selfotel，未承认)，加维斯替奈(gavestinel，未承认), 有效性未被证明(赛福太增加死亡)(Ib) American Guideline 2007中国急性缺血性脑卒中治疗指南（中国急性缺血性脑卒中治疗指南（2010）目录研发历史基础知识应用进展必存必存 自由基清除自由基清除治疗的重大突破治疗的重大突破必存必存 是是用于改善各种疾病缺血再灌注损伤的有效的用于改
45、善各种疾病缺血再灌注损伤的有效的自由基清除剂自由基清除剂作用机制明确作用机制明确能充分透过血脑屏障能充分透过血脑屏障不影响凝血纤溶系统不影响凝血纤溶系统临床证明有效、安全临床证明有效、安全提提供电子，清除自由基供电子，清除自由基依达拉奉阴离子将带有的 1个电子提供给自由基而达到清除自由基的目的55现年82岁的第一位华人诺贝尔奖得主杨振宁，今年11月5日与芳龄28岁的广东外语外贸大学翻译系硕士班学生翁帆在北京订婚，预计明年1月结婚。杨-翁好比依达拉奉，翁好比必存的电子，非常容易失去。小贝好比是自由基，未配对，有很强的吸引力，能吸取其他基团的电子。这两者相遇后，依达拉奉的电子被自由基所吸引，小贝变
46、稳定了；虽然杨少了个电子，也是自由基，但是，他已经没有能力再吸取其他电子了，因此并没有危害。穿透血脑屏障（穿透血脑屏障（BBB）分子式C10H10N2O分子量174.20亲脂性基团3 3小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化BBB特性：阻止了特性：阻止了分子质量大于分子质量大于180 u的水溶性物质的通的水溶性物质的通过过 常用自由基清除剂的比较常用自由基清除剂的比较NXY-059维维C维维E甘露醇甘露醇SOD必存必存分子量分子量381.34180472.75182.1832000174.2脂溶性脂溶性_能否透能否透过血脑过血脑屏障屏障第第一一个个不影响纤溶系统的缺血
47、神经元保护剂急救用药急救用药神经系统疾病依依奉奉达达 拉拉4040分钟达到血药浓度，半衰期分钟达到血药浓度，半衰期2.32.3小时小时历经17年的日本IIIIII期临床研究EdaravoneAcuteInfarctionStudyGroup,CerebrovascularDiseases2003;15(3):222-9设计严格的国内II期临床复旦华山、长征、浙二、南医大附一、脑科医院，必存治疗急性脑梗死随机、叠加、对照、多中心临床试验(期临床试验)日本大规模脑梗死病例数据回顾分析（47782例）必存临床万例样本临床Meta分析（即将呈现）总有效率大约75%必存的证据治疗组治疗组对照组对照组头痛
48、、肢痛等神经症头痛、肢痛等神经症状状72hr以内以内55%33%日常生活功能障碍日常生活功能障碍72hr以内以内50%34%整体改善率整体改善率72hr以内以内65%32%24hr以内以内73.8%25.6%48hr以内以内mRS改善改善三个月三个月22%10% 0.05，说明患者的死亡与药物没有明显的相关性。 国内二期临床不良事件与不良反应（国内二期临床不良事件与不良反应（N=213）治治疗组对照照组相关性相关性死亡死亡0 (0.00%)2 (1.92%)无关无关再次中再次中风1 (0.92%)1 (0.96%)无关无关梗死后出血梗死后出血2 (1.83%)0 (0.00%)可能无关可能无关
49、肺栓塞肺栓塞1 (0.92%)0 (0.00%)可能无关可能无关房房颤1 (0.92%)1 (0.96%)无关无关头昏昏头痛痛0 (0.00%)2 (1.92%)可能无关可能无关转氨氨酶酶升高升高3 (2.75%)2 (1.92%)可能有关可能有关尿路感染尿路感染0 (0.00%)1 (0.96%)无关无关蛋白尿蛋白尿1 (0.92%)0 (0.00%)无关无关皮疹皮疹1 (0.92%)1 (0.96%)可能有关可能有关肢体酸痛肢体酸痛1 (0.92%)1 (0.96%)无关无关咳嗽咳嗽1 (0.92%)0 (0.00%)无关无关体温升高体温升高0 (0.00%)1 (0.96%)无关无关合合
50、计12 (11.01%)12 (11.54%)目的目的: 回顾分析依达拉奉治疗急性脑梗死等国内文献资回顾分析依达拉奉治疗急性脑梗死等国内文献资料中依达拉奉不良反应料中依达拉奉不良反应, 了解依达拉奉不良反应的发生了解依达拉奉不良反应的发生率及安全性。率及安全性。方法方法: 计算机检索计算机检索Pubmed 中国生物医学文献数据库中国生物医学文献数据库及所获文献的参考文献及所获文献的参考文献,对对8833例数据进行不良反应分例数据进行不良反应分析析,同时对急性脑梗死病人行随机对照试验来全面分析依同时对急性脑梗死病人行随机对照试验来全面分析依达拉奉的安全性达拉奉的安全性 中华神经科杂志中华神经科杂
51、志 2009 年年7 月第月第 42 卷第卷第 7 期期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生丁新生 印卫兵印卫兵 柏建岭柏建岭 等南京医科大学第一附属医院等南京医科大学第一附属医院必存临床应用安全性评价必存临床应用安全性评价结果结果:药物不良反应最多见的是轻度转氨酶升高药物不良反应最多见的是轻度转氨酶升高,皮疹及肾功皮疹及肾功能的损害能的损害,急性脑梗死病人行随机对照试验显示依达拉奉及急性脑梗死病人行随机对照试验显示依达拉奉及对照组无显著差异。对照组无显著差异。结论结论:轻度转氨酶升高轻度转氨酶升高,皮疹和肾功能的损害是依达拉奉最常皮疹和肾功能的损害是
52、依达拉奉最常见的药物不良反应见的药物不良反应, 其发生率很低其发生率很低,临床应用较为安全。临床应用较为安全。中华神经科杂志中华神经科杂志 2009 年年7 月第月第 42 卷第卷第 7 期期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生丁新生 印卫兵印卫兵 柏建岭柏建岭 等南京医科大学第一附属医院等南京医科大学第一附属医院N=8833临床不良反应 例数 构成比（%）发生率（%）肝功能损害 (ALT/AST)9549.20.108肾功能损害 2010.40.023胃肠道损伤84.10.009皮疹 3015.50.034齿龈出血31.60.003梗死灶出血105.
53、20.011心功能受损42.10.005头痛42.10.005发热42.10.005血压降低 115.70.013低Na 42.10.005合计1931000.221必存临床安全性分析必存临床安全性分析依达拉奉临床应用的安全性评价，王蔚依达拉奉临床应用的安全性评价，王蔚 丁新生等，中华神经科杂志，丁新生等，中华神经科杂志，20092009年年7 7月第月第4242卷第卷第7 7期期处理对策处理对策ADRADR事前处理事前处理事后处理事后处理效果及评价效果及评价肝功能有肝功能异常的患者，ALT、AST值大于两倍正常值以上慎用密切监测停药一过性，多自行恢复皮疹停药，抗炎治疗一过性，多自行恢复肾功能
54、轻度肾功能不全，慎用，密切监测中重度肾功能不全，禁用停药，常规处理心功能必存对心脏具有保护作用有充血性心力衰竭患者，减慢药物滴速高龄患者肝肾功能正常的高龄患者可使用，但要监测肝肾功停药高龄不是特异性危险因素必存MCIEdaravone，Radicut(cut radical)，MCI 186MCI186：三菱制药公司第186号化合物MitsubishiCodeofIngredient#186Mustuse,Canuse,anduseatIsttime应该使用、都能使用、而且在第1时间使用必存必存 MCIMustuse应该使用Canuse都能使用1sttimeuse第1时间使用依达拉奉：17年开
55、发历程，10年临床，100万病例，1线用药依达拉奉-理想的神经血管单元保护剂：BBB，全方位保护必存的临床效果：肯定确凿；确凿的临床证据必存必存 MCIMustuse应该使用Canuse都能使用1sttimeuse第1时间使用量效关系（日本II期临床结果）： 10mg bid 47%20mg bid 52%30mg bid 67%用多比用少好，用少比不用好：用多比用少好，用少比不用好：每个患者都能用得起每个患者都能用得起150：47%10mg,bid300：52%20mg,bid450：67%30mg,bid必存必存 MCIMustuse应该使用Canuse都能使用1sttimeuse第1时间
56、使用不影响凝血系统，脑出血病人也能使用安全，副作用小药物经济学必存必存 MCIMustuse必须使用Canuse都能使用1sttimeuse第1时间使用需要尽早：自由基瞬间产生，尽早清除可以尽早：不影响出血，先使用，后诊断越早越好：越早使用，效果越好救人一命：重症患者，尽早使用挽救生命一线用药：符合患者和医学治疗目的MCI用与不用不一样用与不用不一样每个适应症患者每个适应症患者都应当使用都应当使用一线用药一线用药效果确凿：效果确凿：70%安全性保障安全性保障用多用少不一样用多用少不一样每个适应症患者每个适应症患者都能用得起：都能用得起：量效量效有效药物组合有效药物组合用早用晚不一样用早用晚不一
57、样毫不犹豫地先毫不犹豫地先使用，后诊断使用，后诊断对出血没有影对出血没有影响响Must useCan useIst time use商品名公司适应症/关键信息产品/公司优弱势竞争策略学术传播要点依达拉奉6家同必存；用于改善急性脑梗死所致得的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。P+ 大包费用高，关系强P- 代理销售人员学术水平差，专家网络差，不稳定品质差异化营销差异化 (DA+文献）1、必存是最高品质的依达拉奉2、欧盟品质，80万患者共同验证中药注射液血塞通脉络宁银杏注射液灯盏花素疏血通活血化瘀P+ 大包费用高，关系强P-安全无效；中药注射液隐患四级立体学术营销（拜访+科室会+外部会议+公共会
58、议）1、必存是神经损伤治疗第一品牌；2、全国三甲常规、经典用药动物提取物小牛血清提取物脑蛋白水解物鼠神经生长因子脑卒中、脑外伤后遗症P+适应症优势：心脑及外周血管病神经节苷酯(8家)用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤；帕金森病P+ 适应症广，急性期、恢复期均可使用P- 神经内科不认可（BBB）药物经济学必存是治疗性价比更好的治疗选择奥拉西坦广东世信三联制药 适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。P+大包费用高，关系强P-安全无效学术营销药物经济学1、必存是神经损伤治疗第一品牌；2、必存是治疗性价比更好的治疗选择其他凯力康恩必普脑卒中P+一类新药P-疗效不受认
59、可，推广方式单一药物经济学必存是治疗性价比更好的治疗选择目录研发历史基础知识应用进展20092009日本依达拉奉大样本病例分析日本依达拉奉大样本病例分析背景背景数据来源：数据来源： 2009脑梗死数据大梗死数据大汇集集汇总全日本截止全日本截止2007年年记录在案的急性在案的急性脑卒中病例共卒中病例共计47782例例研究目的：研究目的：回回顾性分析依达拉奉性分析依达拉奉单药或与其它或与其它药物物联用用对急性急性脑梗死患者梗死患者疗效和效和预后的影响后的影响目录目录依达拉奉与依达拉奉与rt-PA联用的病例分析联用的病例分析依达拉奉与奥扎格雷联用的病例分析依达拉奉与奥扎格雷联用的病例分析依达拉奉用药
60、天数对脑梗死预后影响的分析依达拉奉用药天数对脑梗死预后影响的分析研究对象研究对象发病后病后3小小时之内到医之内到医院就院就诊的急性的急性脑卒中卒中病人病人NIHSS： 522分分TIA, 165, 4%心源性心源性脑脑梗梗死死, 1965, 47%动动脉粥脉粥样样血血栓性栓性脑脑梗死梗死, 972, 23%动动脉粥脉粥样样血血栓性栓塞栓性栓塞, 266, 6%腔隙性腔隙性脑脑梗梗死死, 537, 13%其它其它, 269, 6%NIHSS522分脑梗死分型共计4174例依达拉奉与依达拉奉与rt-PA联用后联用后NIHSS、JSS变化变化入院入院时时JSS出院出院时时JSS入院入院时时NIHSS
61、出院出院时时NIHSSJSS变变化化NIHSS变变化化02468101214T-E-(n=1786)T-E+(n=1957)T+E-(n=92)T+E+(n=125)TE为：未进行为：未进行rt-PA疗法、未使用依达拉奉药剂。疗法、未使用依达拉奉药剂。T-E+为：单独使用依达拉奉药剂。为：单独使用依达拉奉药剂。TE为：单独使用为：单独使用rt-PA疗法。疗法。T+E+为：为：rt-PA疗法、依达拉奉两种疗法合用疗法、依达拉奉两种疗法合用。使用使用rt-PA病人出院时病人出院时mRS分析分析使用rt-PA的病人加用依达拉奉后可改善mRS评分使用使用rt-PA病人出血性梗死分析病人出血性梗死分析使
62、用rt-PA的病人加用依达拉奉后重度出血性梗死减少0%20%40%60%80%100%T+E-T+E+无无轻轻度度血血肿肿形成形成中度中度不明不明使用使用rt-PA病人出血性梗死重症度分析病人出血性梗死重症度分析rt-PA与依达拉奉联用的病人重度出血性梗死较少轻轻度度血血肿肿形成形成中度中度05101520T+E-T+E+目录目录依达拉奉与依达拉奉与rt-PA联用的病例分析联用的病例分析依达拉奉与奥扎格雷联用的病例分析依达拉奉与奥扎格雷联用的病例分析依达拉奉用药天数对脑梗死预后影响的分析依达拉奉用药天数对脑梗死预后影响的分析研究对象研究对象发病后病后24小小时之内到医院就之内到医院就诊的急性的
63、急性脑卒中患者卒中患者非心源性非心源性脑梗死患者梗死患者奥扎格雷奥扎格雷单用或与依达拉奉用或与依达拉奉联用的患者用的患者共计3,585例研究对象临床基线情况研究对象临床基线情况单独疗法患者群单独疗法患者群联用联用疗疗法患者群法患者群P患者数患者数15461739年龄年龄70.212.368.768.712.30.001男性（男性（%）61.760.2N.S血栓性脑血栓性脑梗梗死死402615腔隙性脑腔隙性脑梗梗死死10351041其它其它10983高血压高血压63.567.00.04糖尿病糖尿病26.026.7N.S脂质脂质异常异常22.936.40.001肾功能肾功能障障碍碍5.82.40.
64、001房颤房颤4.84.0N.S入院时入院时mRS2.491.332.882.881.310.001住院期间住院期间22.427.722.922.924.9N.S奥扎格雷与依达拉奉联用疗效分析奥扎格雷与依达拉奉联用疗效分析单单独独疗疗法法联联用用疗疗法法0.000.400.801.201.602.00mRS变变化化NIHSS变变化化JSS变变化化各项指标在使用依达拉奉后均有所改善所有病例出院时所有病例出院时mRS3患者相关因素分析患者相关因素分析相关因素相关因素数量数量对比比95区区间p年年龄1.0631.049-1.0780.001男性男性1.4341.080-1.9040.013住院住院时
65、进展展8.7456.254-12.2260.001出院出院时再再发3.8041.720-8.4130.001房房颤0.7070.342-1.4600.35高血高血压1.3000.968-1.7450.08糖尿病糖尿病1.0670.827-1.3780.62脂脂质异常异常0.9800.808-1.1890.84肾功能障碍功能障碍2.0881.061-4.1090.03住院住院时JSS1.0440.992-1.0990.10出院出院时NIHSS1.3581.279-1.4430.001奥奥扎扎格格雷雷依依达达拉拉奉奉疗法法联用用1.2490.945-1.6500.12mRS3血栓性梗死患者相关因素
66、分析血栓性梗死患者相关因素分析相关因素相关因素数量数量对比比95区区间p年年龄1.0611.027-1.0960.001男性男性1.7700.913-3.4300.091住院住院时进展展1.6290.750-3.5360.22出院出院时再再发1.4830.240-9.1870.67房房颤0.4670.104-2.0990.32高血高血压1.7400.876-3.4560.11糖尿病糖尿病1.2020.738-1.9600.46脂脂质异常异常0.7390.354-1.5420.42肾功能障碍功能障碍1.2330.310-4.9060.77住院住院时JSS0.0120.888-1.1550.85出
67、院出院时NIHSS1.0350.897-1.1940.64奥扎格雷依达拉奥扎格雷依达拉奉奉疗法法联用用1.0900.575-2.0660.79mRS3腔隙性梗死患者相关因素分析腔隙性梗死患者相关因素分析相关因素相关因素数量数量对比比95区区间p年年龄1.0781.054-1.1030.001男性男性1.3820.874-2.1850.17住院住院时进展展3.6832.038-6.6560.001出院出院时再再发1.1970.235-6.0890.83房房颤1.5810.533-4.6880.41高血高血压0.8810.545-1.4230.61糖尿病糖尿病1.3160.879-1.9710.1
68、8脂脂质异常异常1.0290.743-1.4270.86肾功能障碍功能障碍3.0660.924-10.1710.067住院住院时JSS1.0010.890-1.1260.99出院出院时NIHSS1.0810.946-1.2120.18奥扎格雷依达拉奥扎格雷依达拉奉奉疗法法联用用1.4110.899-2.2140.13目录目录依达拉奉与依达拉奉与rt-PA联用的病例分析联用的病例分析依达拉奉与奥扎格雷联用的病例分析依达拉奉与奥扎格雷联用的病例分析依达拉奉用药天数对脑梗死预后影响的分析依达拉奉用药天数对脑梗死预后影响的分析研究对象研究对象不同不同类型的缺血性型的缺血性脑卒中患者按使用依达拉奉的天数
69、卒中患者按使用依达拉奉的天数分分为3组：未使用依达拉奉：未使用依达拉奉：0日日使用依达拉奉使用依达拉奉7天以内：天以内：17日日使用依达拉奉使用依达拉奉814天：天：814日日短暂性脑缺血发作（短暂性脑缺血发作（TIA）0日日17日日814日日0%20%40%60%80%100%45101122230日日17日日814日日0%20%40%60%80%100%-4-1-301入院时入院时NIHSS出院时出院时NIHSS变化变化*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比腔隙性脑梗死腔隙性脑梗死入院时入院时NIHSS出院时出院时NIHSS变化变化*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比动脉粥样硬化血栓
70、性梗死动脉粥样硬化血栓性梗死入院时入院时NIHSS出院时出院时NIHSS变化变化*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比心源性脑栓塞心源性脑栓塞入院时入院时NIHSS出院时出院时NIHSS变化变化*:*:P P0.001,0.001,与未使用依达拉奉组相比与未使用依达拉奉组相比#:#: P P0.001,0.001,与短期使用依达拉奉组相比与短期使用依达拉奉组相比#其它类型脑梗死其它类型脑梗死入院时入院时NIHSS出院时出院时NIHSS变化变化0日日17日日814日日0%20%40%60%80%100%-4-1-301*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比小结小结使用依达拉奉的患者入院使用依
71、达拉奉的患者入院时病情普遍病情普遍较重（重（NIHSS较高）高）无无论是短期使用（是短期使用（17天）天）还是是长期使用（期使用（814天）天）依达拉奉均能改善大部分病例的依达拉奉均能改善大部分病例的NIHSS评分分长期使用依相比短期使用依达拉奉有期使用依相比短期使用依达拉奉有进一步改善一步改善NIHSS的的趋势依达拉奉依达拉奉开启卒中后全面脑保护开启卒中后全面脑保护123 神经保护剂的理想靶点是神经血管单元神经保护剂的理想靶点是神经血管单元依达拉奉全面保护神经血管单元依达拉奉全面保护神经血管单元依达拉奉治疗缺血性卒中临床疗效明确依达拉奉治疗缺血性卒中临床疗效明确内容概要123 神经保护剂的理
72、想靶点是神经血管单元神经保护剂的理想靶点是神经血管单元依达拉奉全面保护神经血管单元依达拉奉全面保护神经血管单元依达拉奉治疗缺血性卒中临床疗效明确依达拉奉治疗缺血性卒中临床疗效明确内容概要神经保护剂的临床使用备受关注Neuropharmacology. 2008 September ; 55(3): 363389PubMed中缺血性卒中与神经保护的相关研中缺血性卒中与神经保护的相关研究论文（究论文（1965-2007）（年）（年）总数总数动物动物人人研研究究数数量量 由于缺血性卒中患由于缺血性卒中患病率、致残率高；溶栓病率、致残率高；溶栓治疗效果明确治疗效果明确, ,但时间窗但时间窗短，适用人群
73、少；因此短，适用人群少；因此神经保护剂成为近年来神经保护剂成为近年来的研究热点的研究热点大部分神经保护剂无确切临床疗效共共160160余项神经保护剂治疗缺血性卒中的临床试验余项神经保护剂治疗缺血性卒中的临床试验正在进行正在进行（4040项）项）已经完成已经完成（120120余项）余项）因无效或副作用在期试验阶段停止（80余项）期或期临床试验（40项完成）大部分与对照组无显著差异大部分与对照组无显著差异Neuropharmacology. 2008 September ; 55(3): 363389至至20072007年年1010月，国际卒中中心对全球神经保护剂治疗缺血性卒中临床试验调查结果月，
74、国际卒中中心对全球神经保护剂治疗缺血性卒中临床试验调查结果 结论结论无确切疗效的重要原因：作用靶点单一缺血性损伤时，神经元、胶质细胞和微血管均受到损害缺血性损伤时，神经元、胶质细胞和微血管均受到损害大部分神经保护剂仅作用于神经元大部分神经保护剂仅作用于神经元 New England Journal Medicine. 2006 Feb 9;354(6):553-555Current Opinion in Investigational Drugs .2009 ;10(7):644-654神经保护剂靶点应是神经血管单元 Stroke Progress Review Group Implement
75、ation Report .March 20042004年美国国立神经病学与卒中研究所年美国国立神经病学与卒中研究所 （NINDS）卒中项目研究组报告：）卒中项目研究组报告：临床有效的神经保护剂应作用于临床有效的神经保护剂应作用于神经血管单元神经血管单元 什么是神经血管单元？J Intern Med 2010 February;267(2):156-171 神经血管单元是由微血管（包括内皮细胞、基底膜基质、星形胶质细胞足突、周细胞），星形胶质细胞，神经元和它们的轴索及其他支持细胞（如小胶质细胞和少突胶质细胞）组成的复合体神经血管单元各组份间联系紧密细胞间的信号传导血液动力学偶联血脑屏障的调节神
76、经递质的释放与再摄取Cerebrovascular Disease .2009;27:65-76内皮内皮细胞细胞星形胶星形胶质细胞质细胞神经元神经元神经血管单元改变神经保护策略脑保护脑保护神经保护神经保护胶质保护胶质保护血管保护血管保护Neuroscience 2009;158(3):972-982 神经保护策略： 单一的神经保护 神经、胶质、血管的全面脑保护123 神经保护剂的理想靶点是神经血管单元神经保护剂的理想靶点是神经血管单元依达拉奉全面保护神经血管单元依达拉奉全面保护神经血管单元依达拉奉治疗缺血性卒中临床疗效明确依达拉奉治疗缺血性卒中临床疗效明确内容概要依达拉奉是目前唯一证实临床有效
77、的神经保护剂依达拉奉是目前唯一证实临床有效的神经保护剂依达拉奉是目前唯一证实临床有效的神经保护剂2007年年美国成人缺血性卒中早期治疗指南美国成人缺血性卒中早期治疗指南2009年年日本脑卒中治疗指南日本脑卒中治疗指南2010年年中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南依达拉奉阴离子将带有的1个电子提供给自由基而达到清除自由基的目的116依达拉奉药理机制：清除自由基第第一一个个不影响纤溶系统的缺血神经元保护剂迅速穿透穿透血脑屏障（血脑屏障（BBB）分子式C10H10N2O分子量174.20亲脂性基团3 3小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化BBB特性：
78、阻止了分特性：阻止了分子质量大于子质量大于180 u的水的水溶性物质的通过溶性物质的通过 多研究证实：多研究证实：依达拉奉作用于神经血管单依达拉奉作用于神经血管单元各组份，全面保护神经血元各组份，全面保护神经血管单元。管单元。依达拉奉保护神经血管单元证据充分保护神经保护神经明显提高神经元存活率依达拉奉（依达拉奉（M）Brain Research 2010;1307:22-27神经元经谷氨酸盐5mM处理，同时给予不同浓度的依达拉奉结果：神经元存活率随依达拉奉浓度升高而升高；依达拉奉浓度为100M时，存活率较未予 依 达 拉 奉 时 升 高 显 著 （ P0.05） 减少小胶质细胞活化引起的神经元
79、毒性作用神经元与小胶质细胞共同培养，小胶质细胞未活化时，对神经元无任何影响小胶质细胞活化后，产生多种炎性因子，致神经元死亡，存活率下降依达拉奉能减少胶质细胞活化引起的神经元毒性作用，提高神经元存活率神经元存活率（神经元存活率（% %）依达拉奉浓度依达拉奉浓度（ P0.05 P0.05， P0.01P0.01 VS VS活化时无依达拉奉）活化时无依达拉奉） Neuropharmacology 2005;48:283-290降低缺血再灌注所致迟发性神经元坏死夹闭小鼠双侧颈总动脉的大脑缺血再灌注模型实验缺血10分钟再灌注时,试验组立即静脉给予依达拉奉3mg/kg,对照组给予生理盐水结果：3天后，试验
80、组小鼠海马CA1区的神经元密度显著高于对照组海马海马CA1区神经元密度（数量区神经元密度（数量/mm)P0.05Brain Research 1997;762:240-242（n=7)（n=8)显著减轻灰质缺血性损伤全脑缺血小鼠模型实验,小鼠接受5min心脏停搏并复苏随机分为两组：实验组在复苏60min后静脉给予依达拉奉3mg/Kg；对照组给予生理盐水结果：2周后，依达拉奉组小鼠灰质的损伤程度较对照组显著减轻Brain Research 2009;1279:139-146MAP2免疫活性区比率（免疫活性区比率（%）P0.05MAP2:微管相关蛋白微管相关蛋白2，其免疫活性区代表正常灰质区，其免
81、疫活性区代表正常灰质区（n=10)（n=10)显著减轻白质缺血性损伤慢性脑低灌注小鼠模型实验，小鼠行双侧颈总动脉结扎术分为对照组和依达拉奉组，前者给予生理盐水，后者给予依达拉奉3mg/Kg，1次/日，连续3天结果：依达拉奉组小鼠的白质损伤显著轻于对照组（P0.05)白质损伤度分级白质损伤度分级Neuroscience 2009;162:317-327（级别越高，损伤越重）（级别越高，损伤越重）（n=39)（n=39)依达拉奉保护神经血管单元证据充分保护神经保护神经保护胶质保护胶质减少H2O2对星形胶质细胞的氧化损伤依达拉奉（依达拉奉（M)小鼠星形胶质细胞经H2O2处理，同时给予不同浓度的依达拉
82、奉结果：星形胶质细胞存活率随依达拉奉浓度升高而升高（p0.05与未予依达拉奉相比）Brain Research .2010;1307:22-27星形胶质细胞存活率（星形胶质细胞存活率（% %）抑制MPP+所致星形胶质细胞凋亡凋亡细胞百分数（凋亡细胞百分数（% %）依达拉奉（M）小鼠星形胶质细胞，先给予不同浓度的依达拉奉处理,再给予MPP+ 处理，结果：随依达拉奉浓度升高，星形细胞凋亡率下降（P0.01与未予依达拉奉处理相比）Journal of Neurochemistry 2008;106:2345-2352（MPP+:1-甲基甲基4-苯基吡啶）苯基吡啶）促进星形胶质细胞神经生长因子表达神经
83、生长因子神经生长因子mRNAmRNA转录水平转录水平人星形胶质细胞，经缺氧/再氧化处理后分为对照组和依达拉奉组。观察24小时、48小时、72小时后，星形胶质细胞神经生长因子mRNA转录水平结果：依达拉奉组转录水平显著高于对照组，差异均有显著性（P0.05）Neuroscience Research 2010;66:284-289P0.05P0.05P0.05依达拉奉保护神经血管单元证据充分保护神经保护神经保护胶质保护胶质保护血管保护血管减少ox-LDL对血管内皮细胞的损伤eNOSeNOS密度强度密度强度ox-LDLox-LDL+依依达拉奉达拉奉OX-LDL：氧化的低密度脂蛋白：氧化的低密度脂蛋
84、白eNOS:内皮型一氧化氮合酶内皮型一氧化氮合酶 ，脑缺血时，脑缺血时，对对保持和改善血流，防止神经坏死有重要作用保持和改善血流，防止神经坏死有重要作用氧化损伤产生的OX-LDL会导致血管内皮细胞eNOS表达下降和血管内皮细胞损伤将血管内皮细胞分为对照组、ox-LDL（400g/ml)处理组，和ox-LDL（400g/ml)+依达拉奉(12M)处理组结果：Ox-LDL降低血管内皮细胞eNOS表达；依达拉奉能够逆转eNOS表达下降Atherosclerosis 2005;179(1):97-102对照组对照组促进血管内皮细胞分泌BDNFBDNF分泌百分比（分泌百分比（%）依达拉奉（依达拉奉（M)
85、BDNF：脑源性神经营养因子：脑源性神经营养因子人脑血管内皮细胞经硝普钠100M处理，试验组同时给予100M依达拉奉结果：试验组较未予依达拉奉组BDNF分泌显著增加P0.05Brain Research .2010;1307:22-27增加血管内皮损伤后NO的合成NO对保持血管稳定起重要作用，血管内皮急性损伤会降低NO释放将血管内皮损伤的小鼠分为对照组和依达拉奉10.5mg/Kg.h输注组结果：依达拉奉显著增加血管内皮损伤后的NO的释放NO释放量（释放量（nM)(n=8)(n=8)P=0.0055Platelets 2006;17(3):201-206显著减少血管基底膜的降解大脑中动脉闭塞的小
86、鼠分为溶栓组和依达拉奉+溶栓组，前组给予生理盐水+t-PA，后组给予依达拉奉+t-PA结果：再灌注24h后，达拉奉+溶栓组组脑血管基底膜裂解明显轻于溶栓组胶原胶原相对强度相对强度P0.05胶原胶原相对强度与基底膜的降解程度成反比相对强度与基底膜的降解程度成反比Journal of cerebral blood flow & metabolism 2009;29:715-725（n=16)（n=11)能够保持血脑屏障的完整性Evans Blue的渗透面积百分数（的渗透面积百分数（%）Neuroscience 2009;162:317-327小鼠行双侧颈总动脉结扎术后分为两对照组：对照组给予生理盐
87、水，实验组组给予依达拉奉3mg/Kg，1次/日，连续3天结果：术后第3天，依达拉奉组小鼠血脑屏障的渗透性明显小于对照组P0.05Evans BlueEvans Blue染剂对血脑屏障的渗透性越高表明血脑屏障完整性越差染剂对血脑屏障的渗透性越高表明血脑屏障完整性越差（n=39)（n=39)依达拉奉保护神经血管单元证据充分全面保护全面保护保护神经保护神经保护胶质保护胶质保护血管保护血管123 神经保护剂的理想靶点是神经血管单元神经保护剂的理想靶点是神经血管单元依达拉奉全面保护神经血管单元依达拉奉全面保护神经血管单元依达拉奉治疗缺血性卒中临床疗效明确依达拉奉治疗缺血性卒中临床疗效明确内容概要显著改善
88、急性缺血性卒中患者的预后 Cerebrovascular Disease.2003;15:222-229一项多中心、随机、双盲、对照研究入选250例急性缺血性脑卒中患者，随机分为两组；依达拉奉组给予依达拉奉30mg/次,2次/天，持续14天结果：与安慰剂组相比，发病后3个月、6个月、12个月时依达拉奉组患者功能有显著改善发病后发病后3、6、12个月时改良个月时改良Rankin量表量表更多降低急性腔梗患者的NIHSS一项随机、对照双盲试验入选124例急性腔梗患者，对照组给予常规治疗，试验组在常规治疗基础上加用依达拉奉结果：依达拉奉组NIHSS评分、运动缺损评分较对照组显著降低 Internal
89、Medicine. 2009;48(8):593-596NIHSSP=0.007P=0.006 运动缺损评分运动缺损评分治疗前后评分降低治疗前后评分降低NIHSS：美国国立卫生院神经功能缺损评分：美国国立卫生院神经功能缺损评分足量使用显著升高患者Barthel指数入组24例急性心源性脑栓塞患者，发病24h内使用依达拉奉（30mg/安瓿)治疗2-14d根据用量分为短期使用组（0-14安瓿）、中期使用组（15-23安瓿）和长期使用组（24-33安瓿）结果：Barthel指数的升高与依达拉奉的用量正相关，相关系数0.88（P=0.005）BI: Barthel 指数指数Clin Drug Inves
90、tig. 2010;30(3):143-155康复治疗前后康复治疗前后BI的改变量的改变量使用10-14天明显减轻患者肢体萎缩下肢肌肉萎缩百分数（下肢肌肉萎缩百分数（%）P0.01P0.05一项随机、对照、多中心研究41例急性缺血性卒中患者，随机分为两组，给予依达拉奉30mg，2次/日，短期治疗组和长期治疗组分别使用3d和10-14d结果：与短期组比较，长期治疗组明显减轻下肢肌肉废用性萎缩程度（P0.05）Drugs R D. 2010;10(3):155-163使用10-14天明显改善患者运动功能最大行走速度（最大行走速度（cm/s)长期治疗组下肢运动功能明显改善，最大行走速度明显快于短期治
91、疗组短期治疗组短期治疗组 (n=21)长期治疗组长期治疗组（n=20)Drugs R D. 2010;10(3):155-163小 结缺血性卒中后应给予以神经血管单元为靶点的全面缺血性卒中后应给予以神经血管单元为靶点的全面脑保护脑保护依达拉奉对神经血管单元有全面保护作用依达拉奉对神经血管单元有全面保护作用临床证实依达拉奉是唯一有效的神经保护剂临床证实依达拉奉是唯一有效的神经保护剂依达拉奉足程使用至依达拉奉足程使用至10-14天，患者获益更大天，患者获益更大简要处方资料产品名称：产品名称：必存(针剂)基本情况：基本情况：通用名：依达拉奉注射液商品名：必存英文名：EdaravoneInjectio
92、n适适 应应 症症:用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。禁禁 忌忌 症症: 1、重度肾功能衰竭的患者（有致肾功能衰竭加重的可能）2、既往对本品有过敏史的患者。用法用量用法用量: 一次30mg，每日两次，加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30分钟内滴完，一个疗程为14天以内。尽可能在发病后24小时内开始给药。规规 格格: 5ml:10mg 谢谢 谢！谢！必存在脑出血中的应用脑出血后自由基产生机理脑出血后自由基产生机理血肿对周围组织和血肿对周围组织和微血管的压迫微血管的压迫缺血半暗带缺血半暗带炎症反应炎症反应自由基产生自由基产生脑出血脑出血局部血液循环障碍局部血液循环障碍
93、脑水肿脑水肿多核白细胞激多核白细胞激活和呼吸爆发活和呼吸爆发第第一一个个不影响纤溶系统的缺血神经元保护剂急救用药急救用药神经系统疾病依依奉奉达达 拉拉依达拉依达拉奉在急性脑出血中的应用奉在急性脑出血中的应用依达拉奉有效减少脑出血后水肿程度依达拉奉有效减少脑出血后水肿程度出血后早期使用依达拉奉，可显著改善脑水肿程出血后早期使用依达拉奉，可显著改善脑水肿程度。度。出血后使用依达拉奉，出血后使用依达拉奉，可改善行为学评分，减可改善行为学评分，减少少AP位点表达。位点表达。必存对急性脑出血的临床疗效评价必存对急性脑出血的临床疗效评价治疗组（n=29）：男 18例，女11例；年龄3582岁，平均63.5
94、9.2岁; 出血部位: 基底节区18例, 脑叶5例,丘脑4例, 小脑2例; 平均出血量21.812.2ml对照组（n=29）：男 19例，女 10例; 年龄3880岁，平均62.18.8岁;出血部位: 基底节区17例, 脑叶4例, 丘脑5例, 小脑3例; 平均出血量20.514.2ml中国急救医学,2007,27（5）:448-451疗效评价方法疗效评价方法疗效评定：以治疗前与治疗后28天的神经功能缺损程度评分的差值除以治疗前的评分，结果乘以100%而计算减分率。根据减分率和患者日常生活能力状态评分（ADL）来评定疗效 基本痊愈：减分率89%，ADL 0级；显著进步：减分率46%，ADL级；进
95、步：减分率18%；无变化：减分率18%；恶化：治疗后评分治疗前评分，死亡。以基本痊愈和显著进步两项合计计算显效率，以基本痊愈、显著进步和进步三项合计计算有效率。表1两组治疗前后神经功能缺损评分比较组别组别 治疗前治疗前 治疗后治疗后治疗组治疗组 19.111.3 9.66.3 1,2对照组对照组 20.810.5 14.47.6注：1. 治疗组治疗前后比较 P0.05 2. 治疗组与对照组治疗后比较P0.05 表2 两组临床疗效比较组别组别例数例数基本痊愈基本痊愈显著进步显著进步进步进步无变化无变化恶化恶化显效率显效率有效率有效率治疗组治疗组29410113148.386.2 *对照组对照组2
96、924129220.162.1*P0.05必必存存在在神经神经外科的外科的应用应用颅脑损伤后的缺血性改变颅脑损伤后的缺血性改变目前目前认为创伤性性脑损伤，起初，起初仅为部分性部分性损伤，但以后数小，但以后数小时至数天内会有至数天内会有许多多继发性性损害。害。Graham等等发现，创伤性性脑损伤（TBI）死亡）死亡病人的病人的90%有缺血性改有缺血性改变，是，是继发损伤的主要的主要机制。机制。 MRS测定颅脑损伤后氨基酸和乳酸代谢状况测定颅脑损伤后氨基酸和乳酸代谢状况乳酸乳酸 伤后后3h明明显上升，上升，24h上升，上升，168h恢复正常恢复正常NAA（乙（乙酰门冬氨酸）冬氨酸） 3h明明显下降
97、下降, 24168h仍仍显著低于正常著低于正常GLU（谷氨酸（谷氨酸） 30min 明明显下降，下降，24h低于正常，低于正常，168h恢复正常恢复正常GABA（-氨基丁酸）氨基丁酸） 伤后后30min明明显上升，上升，24h恢复正常恢复正常Cho（胆碱）（胆碱） 3h上升，上升，24h达高峰，达高峰，168h恢复正常恢复正常Asp （天冬氨酸）（天冬氨酸） 168h显著升高著升高颅脑损伤早期脑组织代谢发生明显变化,主要呈缺血性改变。颅脑损伤后脑梗死发生率及预后颅脑损伤后脑梗死发生率及预后在在89位位颅脑创伤病人中病人中, 其中其中17例（例（19.1%) 发生了生了28次次脑梗死梗死区域性梗
98、死占区域性梗死占23例例 （82.1%） ，分水岭，分水岭样梗死占梗死占5例例 （17.9%）颅脑创伤后的后的6个月中，个月中，发生生脑梗死的病人有好梗死的病人有好结果的比率比没有果的比率比没有发生生脑梗塞的病人低（梗塞的病人低（23.5 vs. 61.1%, p 0.01）Neurology. 2007;68(24):2160384位病人被位病人被证明有明有严重的重的颅脑创伤，死亡率，死亡率 21%31位位 (8%) 被确被确诊为脑梗死梗死与非与非脑梗死梗死组进行比行比较：脑梗死梗死组的死亡率的死亡率显著增加（著增加（45% vs. 19%, p 0.05），住院），住院时间 增加（增加（2
99、5 d vs. 18 d, p 0.05） ，重，重症症监护室停留室停留时间增加（增加（21 d vs. 15 d, p 0.05） J Trauma. 2008, 64(4):849-853颅脑损伤时产生脑缺血的原因颅脑损伤时产生脑缺血的原因 脑水水肿、脑肿胀对血管的血管的压迫迫 脑挫挫伤时伴有伴有脑血管的血管的损伤 脑血管的直接血管的直接损伤 脑血管受血管受压后血栓形成后血栓形成 脑血管中的微血栓形成血管中的微血栓形成缺血缺血/ /再灌注后自由基变化再灌注后自由基变化J Cereb Blood Flow Metab. 1998 ;18(2):196-205.损伤后可迅速导致自由基增加损伤后
100、可迅速导致自由基增加对象：象：脑损伤动物模型物模型方法：在不同方法：在不同时间测量不同部位的量不同部位的MDA*浓度度结果：果：脑前叶、前叶、顶叶、叶、脑干干浓度比假手度比假手术组分分别36.7%, 41.8%，35.1% (P0.001). 损伤后逐步增加，后逐步增加，4h达峰，然后逐步降低，达峰，然后逐步降低，24h后与假手后与假手术组对比，仍然具有比，仍然具有显著性差异著性差异损伤后立即产生MDA,表明脑损伤迅速形成自由基*丙二丙二醛(Malondialdehyde，MDA) 是脂是脂质过氧化反氧化反应的分解的分解产物物 颅脑损伤后自由基产生机理颅脑损伤后自由基产生机理颅内血肿颅内血肿脑
101、水肿脑水肿脑循环障碍脑循环障碍细胞损伤、凋亡细胞损伤、凋亡颅内压增高颅内压增高氧化应激氧化应激脑脑 疝疝自由基产生自由基产生颅脑损伤颅脑损伤12局部血液循环障碍局部血液循环障碍继发性脑梗死继发性脑梗死缺血缺血-再灌注再灌注自由基的危害自由基的危害167氧自由基是继发性脑损伤的重要因素氧自由基是继发性脑损伤的重要因素测量测量41名颅脑损伤患者的血浆脂质过氧化物浓度，结果：名颅脑损伤患者的血浆脂质过氧化物浓度，结果：n损伤后损伤后24小时，血浆脂质过氧化物明显增加小时，血浆脂质过氧化物明显增加n损伤程度越严重，血浆脂质过氧化物浓度越高，预后越差损伤程度越严重，血浆脂质过氧化物浓度越高，预后越差n2
102、4-72小时内死亡患者的血浆脂质过氧化物浓度显著增加小时内死亡患者的血浆脂质过氧化物浓度显著增加n存活者血浆脂质过氧化物浓度相对平稳存活者血浆脂质过氧化物浓度相对平稳氧自由基加重颅脑损伤程度，是继发性脑损伤的重要因素刘建民刘建民.et al.,1990脑损伤患者脑脊液中抗坏血酸分析脑损伤患者脑脊液中抗坏血酸分析对对41名不同神经功能障碍患者的脑脊液的抗坏血酸分析，名不同神经功能障碍患者的脑脊液的抗坏血酸分析，结果发现，下列患者脑脊液中抗坏血酸浓度显著降低：结果发现，下列患者脑脊液中抗坏血酸浓度显著降低：头部创伤患者头部创伤患者颅内压增高颅内压增高(非感染性脑水肿非感染性脑水肿)患者患者脑肿瘤患
103、者脑肿瘤患者可能的解释：可能的解释：抗坏血酸减少提示自由基增加，消耗了抗氧化剂抗坏血酸减少提示自由基增加，消耗了抗氧化剂创伤、缺血或肿瘤患者，自由基增加，对中枢神经系创伤、缺血或肿瘤患者，自由基增加，对中枢神经系统产生继发性损伤统产生继发性损伤寻找有效的自由基清除剂颅脑损伤后自由基增加，但机体抗氧化能力下降因此Current Pharmaceutical Design, 2006;12:1645-1680抗氧化策略是颅脑损伤药物研发的重要方向抗氧化策略是颅脑损伤药物研发的重要方向必存必存 自由基清除自由基清除治疗的重大突破治疗的重大突破必存必存 是是用于改善各种疾病缺血再灌注损伤的有效的用于改
104、善各种疾病缺血再灌注损伤的有效的自由基清除剂自由基清除剂作用机制明确作用机制明确能充分透过血脑屏障能充分透过血脑屏障不影响凝血纤溶系统不影响凝血纤溶系统临床证明有效、安全临床证明有效、安全依达拉奉注射液依达拉奉注射液依达拉奉依达拉奉(Edaravone, MCI-186)化学化学名名:3-甲基甲基-1-苯基苯基-2-吡吡唑啉啉-5-酮分子式分子式:C10H10N2O分子量分子量:174.2水溶性水溶性3gL-1，为无色或接无色或接近无色的澄明液体。近无色的澄明液体。主要作用：捕主要作用：捕获氧自由基，氧自由基，并减少脂并减少脂质自由基生成，抑自由基生成，抑制制细胞膜脂胞膜脂质过氧化及其氧化及其
105、连锁反反应。提提供电子，清除自由基供电子，清除自由基依达拉奉阴离子将带有的1个电子提供给自由基而达到清除自由基的目的穿透血脑屏障（穿透血脑屏障（BBB）分子式C10H10N2O分子量174.20亲脂性基团3 3小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化BBB特性：阻止了特性：阻止了分子质量大于分子质量大于180 u的水溶性物质的通的水溶性物质的通过过 常用自由基清除剂的比较常用自由基清除剂的比较NXY-059维维C维维E甘露醇甘露醇SOD必存必存分子量分子量381.34180472.75182.1832000174.2脂溶性脂溶性_能否透能否透过血脑过血脑屏障屏障第第一一
106、个个不影响纤溶系统的缺血神经元保护剂4040分钟达到血药浓度，半衰期分钟达到血药浓度，半衰期2.32.3小时小时179依达拉奉对颅脑损伤的保护作用动物试验依达拉奉对脑损伤大鼠脑水肿的影响依达拉奉对脑损伤大鼠脑水肿的影响目的目的 研究研究创伤性性脑损伤与自由基反与自由基反应的关系的关系 通通过体内的自由基反体内的自由基反应、脂、脂质过氧化和氧化和脑组织水含量来水含量来评估依达拉估依达拉奉奉对损伤脑组织的的疗效效分分组 依达拉奉依达拉奉组：依达拉奉（：依达拉奉（3mg/kg）两次，静脉滴注）两次，静脉滴注30min，分，分别于于脑损伤20min和和80min后后给予予 盐水水组：盐水的水的给药方式
107、同依达拉奉方式同依达拉奉组 假手假手术组：脑部部钻孔，但未致孔，但未致脑损伤。St.Marianna Med.J. 2002;30:379-387脂质过氧化分析脂质过氧化分析MDA含量，含量，盐水水组明明显高于假手高于假手术组（P0.001）MDA含量，依达拉奉含量，依达拉奉组明明显低于低于盐水水组（各（各为P0.001和和P0.05） 0.060.10.14 0Time after brain injury(min)Malondialdehyde (mol/mg)0.080.120.160205080110180假手术组假手术组假手术组假手术组盐水组盐水组盐水组盐水组依达拉奉依达拉奉依达拉奉
108、依达拉奉0.180.020.04脑组织含水量分析脑组织含水量分析Water content(%)74767880828486假手假手术组盐水水组依达拉奉依达拉奉脑损伤后后脑组织水含量，依达拉奉水含量，依达拉奉组和和盐水水组明明显高于假手高于假手术组（各（各为P0.001和和P0.05）依达拉奉依达拉奉组又明又明显低于低于盐水水组（P0.05） 依达拉奉对颅脑损伤的保护作用人体试验依达拉奉减少脑损伤病人血清自由基含量依达拉奉减少脑损伤病人血清自由基含量J Neurotrauma. 2006;23(11):1591-1599.（RI）)左图为依达拉奉治疗前后病人血清中自由基含量左图为依达拉奉治疗前
109、后病人血清中自由基含量右图为未使用依达拉奉治疗的病人血清中自由基含量右图为未使用依达拉奉治疗的病人血清中自由基含量依达拉奉对颅脑损伤患者依达拉奉对颅脑损伤患者S-100蛋白的影响蛋白的影响现代代实用医学用医学, 2007;19(5):360-361组别例数例数S-100蛋白蛋白病例病例组1201.27+0.22正常正常对照照组400.06+0.22t5.324P0.050.050.010.010.050.05依达拉奉对脑损伤病人促醒的研究依达拉奉对脑损伤病人促醒的研究入入选标准准 受受伤后后6h以内入院，开始接受治以内入院，开始接受治疗距受距受伤12h GCS评分分38分分 颅内血内血肿或合并
110、或合并脑挫裂挫裂伤，或原，或原发性性脑干干伤研究方法研究方法 治治疗组：常：常规治治疗基基础上加依达拉奉上加依达拉奉30mg，BID，连续14d 对照照组：常：常规治治疗中中华神神经医学医学杂志志 2006;5(9):953-954 依达拉奉促进脑损伤病人清醒依达拉奉促进脑损伤病人清醒组别n良好良好非良好非良好中残中残重残重残植物生存植物生存死亡死亡治治疗组3018（60.00）*3（10.00）3（10.00）2（6.67）4（13.33）对照照组308（26.67）3（10.00）3（10.00）5（16.67）11（36.67）26.7873P0.0092治治疗后后1个月清醒例数比个月清
111、醒例数比较（例，（例，%）与与对照相比，照相比，*P0.05依达拉奉促进脑损伤病人依达拉奉促进脑损伤病人GOS预后评分预后评分组别n清醒例数清醒例数清醒率清醒率清醒清醒时间治治疗组3024*80.0012.46+6.29对照照组301443.3315.59+7.5327.1770P0.0074两两组治治疗后后1个月清醒例数比个月清醒例数比较与与对照相比，照相比，*P0.05依达拉奉治疗组的清醒率显著高于对照组，清醒天数少于对照组 总结总结颅脑损伤后自由基增加，抗氧化能力下降。颅脑损伤后自由基增加，抗氧化能力下降。依达拉奉在动物实验中能有效降低多种依达拉奉在动物实验中能有效降低多种ROSROS浓
112、浓度，减轻脑水肿，减少颅脑损伤后的脑梗死度，减轻脑水肿，减少颅脑损伤后的脑梗死面积，减少细胞凋亡，并有保护损伤区域神面积，减少细胞凋亡，并有保护损伤区域神经干细胞的潜能。经干细胞的潜能。依达拉奉在人体试验中可以有效降低血清自依达拉奉在人体试验中可以有效降低血清自由基浓度，促进神经功能恢复。由基浓度，促进神经功能恢复。术后脑水肿产生的原因术后脑水肿产生的原因缺血缺氧甚至脑梗死术中直接损伤或牵拉脑组织术后可能出现的出血及血肿术后脑积水术后感染术后颅内积液积气体温或血压过高高血糖水分和钠入量控制不合理颅内病变的性质脑水肿发病机制与分类脑水肿发病机制与分类血管源性脑水肿血管源性脑水肿细胞毒性脑水肿细胞
113、毒性脑水肿发病机制毛细血管内皮损伤，血管通透性增加细胞内钠、钙泵损伤水肿部位脑白质脑灰质水肿液成分血浆漏出液细胞内水钠增加毛细血管通透性 增加正常常见病因肿瘤、外伤缺血、缺氧、颅内感染自由基与脑水肿自由基与脑水肿氧自由基破坏脑微血管内皮细胞的透明质酸、胶原和基底膜，使血脑屏障通透性增加，血浆成分漏出至细胞外间隙，导致血管源性脑水肿。神经细胞膜上钠泵、钙泵、腺苷酸环化酶、细胞色素氧化酶等重要的脂质依赖酶失活，膜流动性和通透性增加，细胞内Na+、Ca2+增多；线粒体膜破坏，细胞能量合成障碍；溶酶体膜破裂，大量水解酶释放，细胞肿胀，发生细胞毒性脑水肿。氧自由基攻击脑血管平滑肌及其周围的结缔组织，导致
114、血管平滑肌松弛，同时使血管壁对血管活性物质的敏感性下降，血管扩张，微循环障碍加重，加剧脑水肿。自由基反应增强是脑水肿的重要原因自由基反应增强是脑水肿的重要原因 海马海马MDA(丙二醛丙二醛)在脑出血后明显升高，并随在脑出血后明显升高，并随时间的延长而逐渐升高时间的延长而逐渐升高 海马海马MDA的升高早于水肿的产生的升高早于水肿的产生 自由基增高幅度越大，水肿越严重自由基增高幅度越大，水肿越严重 自由基升高的水平与水肿的程度保持一致自由基升高的水平与水肿的程度保持一致猫冷冻性损伤试验猫冷冻性损伤试验在猫的冰冻性脑损伤试验中，应用自由在猫的冰冻性脑损伤试验中，应用自由基清除剂对苯二胺之后，脑水肿明
115、显减轻，基清除剂对苯二胺之后，脑水肿明显减轻，提示脑水肿的产生与自由基相关提示脑水肿的产生与自由基相关。Ortege. 1972依达拉依达拉奉奉减轻减轻脑缺血水肿的动物试验脑缺血水肿的动物试验依达拉依达拉奉有效减轻缺血中心区水肿奉有效减轻缺血中心区水肿依达拉依达拉奉有效减轻缺血周围区水肿奉有效减轻缺血周围区水肿依达拉依达拉奉奉减轻减轻脑出血脑出血水水肿的动物试验肿的动物试验依达拉奉有效减少脑出血后水肿程度依达拉奉有效减少脑出血后水肿程度出血后早期使用依达拉奉，可显著改善脑水肿程出血后早期使用依达拉奉，可显著改善脑水肿程度。度。出血后使用依达拉奉，出血后使用依达拉奉，可改善行为学评分，减可改善行
116、为学评分，减少少AP位点表达。位点表达。依达拉依达拉奉减轻脑奉减轻脑出出血水血水肿肿的的临临床证据床证据中风与神经疾病杂志，2008；25:313-315不同时间点血清不同时间点血清LPO值比较值比较依达拉奉药物质量差异依达拉奉药物质量差异与安全性分析与安全性分析依达拉奉注射液质量层次对照研究依达拉奉注射液质量层次对照研究依达拉奉注射液质量层次对照研究依达拉奉注射液质量层次对照研究沙先谊沙先谊 方晓玲方晓玲 复旦大学药学院复旦大学药学院 复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院不溶性微粒评价，必存基本无可见，最安全不溶性微粒评价，必存基本无可见，最安全总杂质含量评价，必存杂质含量最低，远高于国
117、家标准总杂质含量评价，必存杂质含量最低，远高于国家标准助溶剂配方评价，必存配方无疾病相关性，安全性优于其他助溶剂配方评价，必存配方无疾病相关性，安全性优于其他配方配方依达拉奉，穿透血脑屏障作用于神经元，作为国内普遍的脑依达拉奉，穿透血脑屏障作用于神经元，作为国内普遍的脑卒中患者神经保护治疗，应具有更高品质的药物制剂，以保卒中患者神经保护治疗，应具有更高品质的药物制剂，以保证患者用药安全和有效。必存在（甲乙丙丁）五种对照试验证患者用药安全和有效。必存在（甲乙丙丁）五种对照试验中显示出质量层次上的显著差异中显示出质量层次上的显著差异中文科技核心期刊中文科技核心期刊中文科技核心期刊中文科技核心期刊临
118、床药学领域权威期刊临床药学领域权威期刊临床药学领域权威期刊临床药学领域权威期刊研究内容研究内容总杂质含量评价总杂质含量评价不溶性微粒评价不溶性微粒评价助溶剂配方分析助溶剂配方分析依达拉奉含量及有关物质测定方法依达拉奉含量及有关物质测定方法 采用反相高效液相色谱（采用反相高效液相色谱（RP-HPLC）法，以外）法，以外标法按峰面积定量。标法按峰面积定量。 流动相：乙腈流动相：乙腈-0.05M的醋酸铵缓冲液（的醋酸铵缓冲液（pH4.0） =25-75（V/V）；）； 流速：流速：1.0mL/min； 波长：波长：254nm； 进样量：进样量： 20L；ManufacturerBatch numbe
119、rLabelled amountMaximum related substanceRelated substanceAverage Maximum related substanceAverage Related substanceAA1100.210.670.380.120.010.010.330.040.080.03A299.350.810.300.090.150.04A299.670.560.310.090.080.03BB198.780.210.620.210.180.070.640.030.120.06B299.240.620.620.220.120.02B398.990.100.6
120、80.260.070.05CC1101.760.880.670.180.190.050.580.080.270.18C299.760.340.570.150.380.11C399.980.650.510.170.140.03DD197.650.900.770.170.140.170.590.160.070.06D298.110.230.550.210.030.06D399.120.290.460.160.040.02EE197.980.950.680.440.220.010.800.110.140.09E2100.040.850.840.250.160.15E398.650.380.890.1
121、50.040.05必存的有关物必存的有关物质含量显著性质含量显著性小于其它四个小于其它四个厂家厂家(p0.05)不同厂家依达拉奉有关物质含量不同厂家依达拉奉有关物质含量研究内容研究内容总杂质含量评价总杂质含量评价不溶性微粒评价不溶性微粒评价助溶剂配方分析助溶剂配方分析脑血管药物微栓子可能性脑血管药物微栓子可能性药物制剂中大的固体不溶性颗粒可直接形成微栓药物制剂中大的固体不溶性颗粒可直接形成微栓子堵塞微循环，而小的固体不溶性微粒处于不稳子堵塞微循环，而小的固体不溶性微粒处于不稳定状态，亦容易形成堵塞。定状态，亦容易形成堵塞。药典规定检测的粒径是大于药典规定检测的粒径是大于10m10m和和25m2
122、5m的两个的两个控制标准，而对小于控制标准，而对小于10m10m的不溶性微粒并没有做的不溶性微粒并没有做出要求。出要求。粒径大（一般大于粒径大（一般大于0.5m0.5m），即使较均匀的粒子，），即使较均匀的粒子，因属于热力学不稳定体系，加之动力不稳定性较因属于热力学不稳定体系，加之动力不稳定性较高，则有聚结的可能。高，则有聚结的可能。微栓子所致脑缺血的危害微栓子所致脑缺血的危害赵杨赵杨 ，倪秀石，微栓子的组成和大小与脑缺血性损伤程度的相关性研究，倪秀石，微栓子的组成和大小与脑缺血性损伤程度的相关性研究Chin J Clin Neurosci 2007，15(2)148-153不溶性微粒的测定方
123、法不溶性微粒的测定方法 光子相关光度法（光子相关光度法（PCS）测定不溶性微粒）测定不溶性微粒 仪器：激光散射粒度仪仪器：激光散射粒度仪NICOMPTM CW788测定参数：测定参数：He-Ne激光激光测定角度：测定角度：90o温度：温度：23粘度：粘度：0.933cP折光系数：折光系数：1.333波长：波长：632.8 nm 不溶微粒粒径分布图不溶微粒粒径分布图不溶微粒粒径分布图比较不溶微粒粒径分布图比较D品牌品牌B品牌品牌C品牌品牌A品牌品牌 必存必存光散射法测定注射液中不溶性微粒结果光散射法测定注射液中不溶性微粒结果ManufacturersBatch numberMean partic
124、le size of particle matter(m)PM/1mL25mPM/1mL10mAmount of solution particle matter per mL(0.5-50m)AA11.171.0905398A21.561.8114574A21.101.4204498BB13.041.954122703B21.913.713191528B33.286.616151890CC12.143.97382364C22.152.702101720C32.873.2836655DD13.005.09415982D22.901.641101830D33.083.213121598EE14.
125、697.825182209E22.094.233171986E33.655.073211000必存的不溶性微粒必存的不溶性微粒平均粒径、粒子数平均粒径、粒子数量显著性小于其它量显著性小于其它四个厂家四个厂家( (p p0.05)0.05)不同厂家依达拉奉注射液中有关物不同厂家依达拉奉注射液中有关物质含量差别的原因？质含量差别的原因？ 原料药中苯肼杂质含量的差异原料药中苯肼杂质含量的差异苯肼是原料合成中存在的一定杂质，低于国家标准基本安全，苯肼是原料合成中存在的一定杂质，低于国家标准基本安全，必存原料是海南准欧盟必存原料是海南准欧盟GMPGMP企业资产，严格控制杂质含量。企业资产，严格控制杂质含
126、量。研究内容研究内容总杂质含量评价总杂质含量评价不溶性微粒评价不溶性微粒评价助溶剂配方分析助溶剂配方分析脂溶性药物制剂的难点脂溶性药物制剂的难点脂溶性的依达拉奉原料需要溶于注射用水中，通脂溶性的依达拉奉原料需要溶于注射用水中，通过静脉注射入患者体内，所以需要添加助溶剂和过静脉注射入患者体内，所以需要添加助溶剂和抗氧化剂，保证其在安瓿瓶中的充分溶解和防止抗氧化剂，保证其在安瓿瓶中的充分溶解和防止氧化。氧化。德国进口肖特安瓿管材德国进口肖特安瓿管材依达拉奉原料依达拉奉原料注射用水注射用水惰性助溶剂惰性助溶剂抗氧化剂抗氧化剂制剂配方的差别制剂配方的差别必存以必存以丙二醇丙二醇作为助溶剂：作为助溶剂：
127、保证依达拉奉粉末充分溶解，保证依达拉奉粉末充分溶解，防止氧化防止氧化不会影响药物在脑损伤患者体不会影响药物在脑损伤患者体内的活性，更加安全有效内的活性，更加安全有效其他厂家产品处方中助溶剂是其他厂家产品处方中助溶剂是L-L-盐酸半胱氨酸盐酸半胱氨酸：存在一定生理活性存在一定生理活性同型半胱氨酸是独立的心脑血同型半胱氨酸是独立的心脑血管疾病风险指标管疾病风险指标生产工艺的严格要求生产工艺的严格要求必存注射液采用德国必存注射液采用德国SCHOTTSCHOTT进口硼硅玻璃管材进口硼硅玻璃管材制作安瓿，成本约为国产安瓿制作安瓿，成本约为国产安瓿1010倍。倍。 药液经两级药液经两级Millipore0
128、.22m除菌过滤器过滤。除菌过滤器过滤。必存注射液使用的安瓿经三次漂洗后。必存注射液使用的安瓿经三次漂洗后。原料：海南先声自制高纯度原料供应，先声东元先进硬件制造配方：独有配方，高纯度充N2(99.999%)抗氧化，保证安全高效，屡获殊荣。封装：德国进口肖特管材，成本高于国产十倍；印钞纸印刷说明书质检：总杂质含量、可见异物、原料苯肼含量等均远高于国家标准，六年抽检100合格海南先声海南先声海南先声海南先声药业药业有限公司有限公司有限公司有限公司独有独有独有独有PropanedioPropanedioTMTM配方配方配方配方德国德国德国德国进进口管材口管材口管材口管材多多多多项项指指指指标远标远
129、高于同高于同高于同高于同类标类标准准准准总杂质含量总杂质含量可见异物可见异物原料苯肼含量原料苯肼含量差异化差异化优秀品质优秀品质必存一句话必存一句话药剂科：A、必存是指南推荐的脑卒中、颅脑外伤常用神经元保护剂，国内综合三甲基本都已覆盖，累计100万患者受益；先声在美上市；B、必存是世界第二家，中国第一家生产依达拉奉的国际企业，国内累计100万患者受益，必存品质高于其他产品，更加安全高效；资料：先声画册DA指南必存一句话必存一句话神经内科：目前唯一证实临床有效的神经保护剂，三本指南认可，中国处方量第一，脑梗死、脑出血治疗循证医学证实安全高效神经外科：中国神经损伤治疗第一品牌，对于颅脑外伤继发性脑梗死、脑血管痉挛等具有显著疗效，循证医学证实安全高效必存一句话必存一句话麻醉科：机理明确的自由基清除剂，麻醉秘书长岳云教授牵头的多中心试验证实，必存防止麻醉多脏器损伤安全高效。心内、心外科机理明确的自由基清除剂，脑保护方面三本指南认可，国际临床报道围术期使用对心肌保护短期长期疗效明显，且安全性高。
