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1、CCB在肾性高血压治疗在肾性高血压治疗中的应用中的应用四川大学华西医院肾脏内科四川大学华西医院肾脏内科 付平付平2010.11.05 杭州肾性高血压肾性高血压凡直接因肾脏疾病引起的高血压称为肾性高血压，是临床上常见病、多发病，约占成人高血压的5%10%，国外有些报道可高达1530高血压是慢性肾功能衰竭(CRF)恶化主要因素之一中国高血压防治指南起草委员会. 中华高血压杂志 2000; 2:7-16 心血管和肾脏病理生理事件链心血管和肾脏病理生理事件链危险因素危险因素高血压糖高血压糖尿病血脂尿病血脂异常异常动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓血栓/心血管心血管疾病进展疾病进展组织损伤组织损伤(心梗心梗中
2、中风风肾功能不全肾功能不全)靶器官损害靶器官损害死亡死亡氧化和机械应急氧化和机械应急/炎症炎症早期组织功能失调早期组织功能失调病理性重构病理性重构Circulation. 2006;114:2850-2870.终末期器官衰竭终末期器官衰竭(CHF,终末期肾病终末期肾病)HOPEEUROPAPEACEGISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVDTRACECONSENSUSAIPRIESBARIROADALLHATANBP2INVESTBENEDICTSELECTACCOMPLISH心血管和肾脏心血管和肾脏病理生理事病理生理事件链件链肾功能损伤导致肾功能损伤导致CVDCVD发生危险升高发生
3、危险升高事件/1000病人年P0.001P=0.32P=0.13P1.5mg/dl主要心血管事件所有心肌梗死所有中风心血管死亡HOT肾脏研究肾脏研究Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25 肾脏相关高血压治疗的关键肾脏相关高血压治疗的关键严格控制血压保护肾脏，延缓肾脏疾病进展降低心血管疾病的危险JNC 7 K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension And Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease Journal o
4、f Hypertension 2007, 25:11051187肾脏相关高血压的目标血压肾脏相关高血压的目标血压尿蛋白1克/日：130/80 mmHg以下，平均动脉压(MAP)97 mmHg尿蛋白1克/日：125/75 mmHg以下，MAP92 mmHg长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识为达到上述目标，常需联合用药为达到上述目标，常需联合用药肾脏相关高血压常需多种药物联合治疗肾脏相关高血压常需多种药物联合治疗收缩压收缩压(mm Hg)平均使用的降压药物个数平均使用的降压药物个数1UKPDS144ABCD132MDRD127HOT139AASK127研研 究究234ID
5、NT 140(N=758)(N=237)(N=432)(N=6262)(N=1146)(N=540)Abbott K et al. J Clin Pharmacol. 2004;44:431-438 Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860肾脏相关高血压降压药选择肾脏相关高血压降压药选择尽量选用对糖、脂及嘌呤代谢影响较小的药物一般推荐ACEI或ARB联合CCB用药存在ACEI或者ARB使用禁忌时，应该选用选用CCB长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识CCBCCB可与多种降压药联合可与多种降压药联合噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿
6、剂钙拮抗剂钙拮抗剂ARBACEI-阻滞剂阻滞剂-阻滞剂阻滞剂实线：有充分临床证据支持，可以联合用药虚线：临床试验证据不足或应慎用的组合CCB可与除可与除-阻阻滞剂以外的各类降滞剂以外的各类降压药联合使用压药联合使用CCBCCB不增加肾脏负担不增加肾脏负担钙离子拮抗剂对血脂、血糖、血尿酸无影响降压药种类 血脂血糖血尿酸利尿药血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂受体阻滞剂受体阻滞剂 钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂CCBCCB无绝对禁忌症无绝对禁忌症对于双侧肾动脉狭窄的患者还可应用CCB治疗降压药种类 绝对禁忌症钙拮抗剂（二氢吡啶类）钙拮抗剂（二氢吡啶类）无无钙拮抗剂（维拉帕米、地尔硫卓）房室传导阻
7、滞（房室传导阻滞（2 2度或度或3 3度）、心衰度）、心衰ACEI妊娠、血管神经性水肿、高血钾症、妊娠、血管神经性水肿、高血钾症、双侧双侧肾动脉狭窄肾动脉狭窄ARB妊娠、高血钾症、妊娠、高血钾症、双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄利尿剂（噻嗪类）痛风痛风利尿剂（醛固酮拮抗剂）利尿剂（醛固酮拮抗剂）肾衰、高血钾症肾衰、高血钾症-阻滞剂哮喘、房室传导阻滞（哮喘、房室传导阻滞（2 2度或度或3 3度）度）Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187CCBCCB降压效果较好降压效果较好降降压压幅幅度度(mmHg)5年年4.2年年5.5年年治疗时间治疗时间病人数病人数15
8、24518102 19257基线血压基线血压155/88mmHg146/84mmHg164/95mmHg-11.5-10-17.3-15.2-27.5-25.7赖赖诺诺普普利利缬缬沙沙坦坦阿阿替替洛洛尔尔坎坎地地沙沙坦坦-30.0-28.1163/92mmHg47283.2年年CASE-JVALUE: Julius S et al. Lancet. June 2004;363 Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 89590
9、6CCBCCB的血压非依赖性肾脏保护作用的血压非依赖性肾脏保护作用减少肾脏肥大调节系膜大分子转运减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着CCBCCB具有抑制细胞外基质蓄积作用具有抑制细胞外基质蓄积作用方法：用Northern blot, Western blot 或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用结果：1.CCBs能抑制、型胶原合成 2. CCBs能增强MMP 3. CCBs能抑制TIMP结论：CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用Michael et al. Proc Natl Ac
10、ad Sci USA.1996 ; 93: 5478-82不同不同CCBCCB作用不同钙通道亚型作用不同钙通道亚型有待商榷的观点有待商榷的观点CCB主要扩张入球小动脉主要扩张入球小动脉肾小球压力肾小球压力对肾小球产生不利影响对肾小球产生不利影响新证据新证据(2007年发表年发表)不同不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作作用的用的Ca2+通道亚型通道亚型Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353不同不同CCBCCB作用不同钙通道亚型作用不同钙通道亚型肾小球分布的电位门控性钙
11、离子通道主要有L、N、T、P/Q几个亚型-L型受体主要分布于入球小动脉血管平滑肌-N型受体分布于控制入球和出球小动脉收缩的神经末梢氨氯地平能同时作用于L、N型钙通道，所以它能同时扩张入球和出球小动脉血管，降低肾小球内压氨氯地平氨氯地平能同时扩张入球和出球小动脉血管能同时扩张入球和出球小动脉血管氨氯地平同时扩张入球和出球小动脉氨氯地平同时扩张入球和出球小动脉N-型型Ca 2+通道通道同时分布于出同时分布于出/入球小动脉入球小动脉L-型型Ca 2+通道通道仅分布于入球小动脉仅分布于入球小动脉氨氯地平同时作用于氨氯地平同时作用于L,N,-型通道型通道硝苯地平仅作用于硝苯地平仅作用于硝苯地平仅作用于硝
12、苯地平仅作用于L-L-型通道型通道型通道型通道入球小动脉入球小动脉出球小动脉出球小动脉出球小动脉出球小动脉Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353氨氯地平均衡扩张出入球小动脉氨氯地平均衡扩张出入球小动脉氨氯地平与硝苯地平比较扩张出球/入球小动脉比率更接近1Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353氨氯地平联合氨氯地平联合ACEIACEI治疗糖尿病肾病高血压治疗糖尿病肾病高血压前瞻性、随机、开放、对照、多中心研究309例2型糖尿病合并微量白蛋白尿的
13、高血压患者，随机接受：氨氯地平5-15mg/d福辛普利 10-30mg/d联合治疗 5/10-15/30mg/d每6月检查1次Bp、UAE等,共4年Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9各组治疗3个月时即出现明显的血压下降，4年时血压下降：福辛普利组17.2/11.8(P0.001)氨氯地平组19.9/12.8(P0.001)联合治疗组28.7/17.1(与单药治疗组相比, P0.01)Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9氨氯地平联合氨氯地平联合ACEIACEI治疗糖尿病肾病高血压治疗糖尿病肾病高血压氨氯地平联合氨氯地平联合AC
14、EIACEI治疗糖尿病肾病高血压治疗糖尿病肾病高血压联合治疗组3个月时即出现UAE的明显下降，至36个月时仍明显下降，降低蛋白尿效果优于单药治疗Fogari R, et al. AJH;2002;15:1042-9ALLHATALLHAT研究研究氨氯地平能有效延缓肾功能减退的进程研究期间eGFR的变化，基线 eGFR 90Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46* p0.05 vs. Chlorthalidone*ALLHATALLHAT研究研究基线 eGFR 60-80Rahman M et al. Arch Intern Med 200
15、5;165:936-46氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程* p0.05 vs. Chlorthalidone*ALLHATALLHAT研究研究基线 eGFR 60，* p0.05 vs. ChlorthalidoneRahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程* p0.05 vs. Chlorthalidone*氨氯地平是手性药物氨氯地平是手性药物氨氯地平是手性药物，由左旋和右旋氨氯地平等比例组成左旋氨氯地平分子模型（施慧达）（施慧达）右旋氨氯地平分子模型Pfizer Centra
16、l Research. J. Med. Chem. (1986)左旋氨氯地平是降压活性成分左旋氨氯地平是降压活性成分降压活性：左旋氨氯地平是氨氯地平的2倍左旋氨氯地平是右旋氨氯地平的1000多倍Pfizer Central Research. J. Med. Chem. (1986)右旋体无药用价值右旋体无药用价值 光学纯的左旋氨氯地平对收缩期或舒张期高血压均有良好疗效，去处了消旋体引起的包括肢端水肿、头痛、头晕在内的不良反应 Patent: US 2004/0229921A1施慧达在肾内科中的应用施慧达在肾内科中的应用施慧达单药或联合RAS阻断剂可严格控制血压施慧达可保护肾脏，延缓肾病进展施
17、慧达可降低心血管疾病危险施慧达不被透析清除，不增加肾脏负担施慧达联合施慧达联合ACEIACEI降低尿蛋白，保护肾脏降低尿蛋白，保护肾脏施慧达联合依那普利降压达标，降低尿蛋白P0.01,n=90P0.01,n=90P0.01,n=90P0.01,n=90医学创新研究 2008;5(9):149-150治疗8w后， SBP、DBP达标，24h尿白蛋白、24h尿白蛋白定量降低，肾功能得到改善施慧达联合施慧达联合ACEIACEI不影响肌酐、血尿素氮不影响肌酐、血尿素氮施慧达联合依那普利降低2-MG，不影响血肌酐、血尿素氮P0.05,n=90P0.05,n=90医学创新研究. 2008;5(9):149
18、-150治疗8w后， 2-MG与治疗前比显著降低，血肌酐、血尿素氮治疗前后无显著变化施慧达改善施慧达改善CsACsA引起的肾血管收缩引起的肾血管收缩环孢霉素A( CsA )具有肾毒性机理：CsA肾内皮细胞直接毒性ET为主的缩血管物质释放Ca2+内流细胞内Ca2+高血压肾损伤内皮细胞 L A2.5Jens Kristian Madson JK ;Nephrol Dial Transplant 1998；13: 2327-34施慧达改善施慧达改善CsACsA引起的肾移植患者肾血流动力学引起的肾移植患者肾血流动力学 CsA合用氨氯地平后，肾移植患者的肾血流动力学明显改善肾血管阻力肾血管阻力(mmHg
19、 mL/min)有效肾血浆有效肾血浆流量流量(mL/min)肾小球滤过率肾小球滤过率(mL/min)平均动脉压平均动脉压(mmHg)P0.05P0.05P0.05,n=20P0.01 CsA+安慰剂安慰剂 CsA+氨氯地平氨氯地平 Margriet R,et al. Hypertension, 1995;25(1):77-81维持性透析患者高血压发病率高维持性透析患者高血压发病率高维持性透析是治疗终末期肾病的有效方法高血压是维持性透析病人最常见心血管并发症之一维持性透析在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时，也清除了部分药物维持性透析患者高血压控制率低维持性透析患者高血压控制率低维持性透析患者高
20、血压情况:中华内科杂志.2010,7(49):563-566透析患者中86.3%并发高血压透析并发高血压患者中仅有25.5%血压得到控制由于维持性透析患者高血压发病率高，控制率低，因此选用能有效控制血压，不被透析清除的降压药尤为重要，一般推荐一般推荐RASI联合长效联合长效CCB透析使交感活性增强加重高血压透析使交感活性增强加重高血压接收透析治疗的慢性肾衰患者交感活性显著增强，加重高血压和靶器官损害交感神经活性增加肾脏缺血中枢神经系统整合高血压传入信号加重高血压左室肥厚心律失常缺血心衰血管收缩动脉粥样硬化动脉顺应性钠潴留高血容量RAAS激活蛋白尿肾小球硬化J Am Soc Nephrol.20
21、09,20:933-939氨氯地平不影响交感神经活性氨氯地平不影响交感神经活性心率变异性(heart rate variability,HRV)分析是反映自交感神经活性的可靠的无创检测方法, 其频域分析中的LF/HF比值升高表明交感活性增高硝苯地平去甲肾上腺素LF/HF交感神经活性氨氯地平去甲肾上腺素LF/HF交感神经活性不影响不影响不影响不影响J Hypertension. 1998, 16(1): 111-118施慧达不被透析清除施慧达不被透析清除Dialysis of Drugs中相关研究资料提到了血液和腹膜透析对药物的影响Conventional：常规血液透析；High Permeab
22、ilit：高通量血液透析；KUF：超滤系数；Peritoneal Dialysis：腹膜透析；ND表示暂无数据；No表示不会影响血浆清除率，不需增加药物剂量；NS表示透析膜未注明，U表示不被清除Dialysis of Drugs施慧达说明书：施慧达不能被透析清除施慧达不能被透析清除施慧达不被透析清除施慧达不被透析清除施慧达能有效控制血压且不能被透析清除血液透析的肾衰患者使用施慧达无需调整剂量G. Kungys,et al.Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295施慧达，95%以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg，不不被被血血液液透透析析清清除除，肾肾功功能能不不全全对对施慧达的药代动力学特点没有显著影响施慧达的药代动力学特点没有显著影响CCBCCB在肾内科中的应用小结在肾内科中的应用小结严格控制血压严格控制血压ACEI/ARB联合CCB可使高血压肾病降压达标保护肾脏，延缓肾病进展保护肾脏，延缓肾病进展改善肾脏血流，对抗CsA延缓GFR的降低，减少蛋白尿降低内皮素，减少或不影响血肌酐和血尿酸降低心血管疾病危险降低心血管疾病危险通过延缓GFR下降降低心血管风险致谢致谢
