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1、第四节 肾上腺功能紊乱的 临床生物化学肾上腺是由中心部的髓质和周边部的肾上腺是由中心部的髓质和周边部的皮质两个独立的内分泌器官组成。下皮质两个独立的内分泌器官组成。下面分别讨论肾上腺髓质和皮质的内分面分别讨论肾上腺髓质和皮质的内分泌功能紊乱的临床生物化学。泌功能紊乱的临床生物化学。 一、肾上腺髓质激素及功能紊乱肾上腺髓质激素嗜铬细胞瘤及生物化学诊断 1.血浆和尿中儿茶酚胺类及其代谢物测定 2.动态功能试验肾肾上上腺腺髓髓质质是是节节后后神神经经元元特特化化为为内内分分泌泌细细胞胞( (嗜嗜铬铬细细胞胞) )的的交交感感神神经经节节。不不同同的的嗜嗜铬铬细细胞胞分分别别合合成成释释放放肾肾上上腺
2、腺素素( (epinephrineepinephrine，E)E)、去去甲甲肾肾上上腺腺素素( (norepinephrinenorepinephrine，NE)NE)、多多巴巴胺胺( (dopaminedopamine，DA)DA)，三三者者均均为为儿儿茶茶酚酚胺胺类类。NENE和和DADA亦亦是是神神经经递递质质，但但作作为为递递质质释释放放的的NENE和和DADA，绝绝大大部部分分又又被被神神经经元元末末梢梢及及其其囊囊泡泡主主动动重重摄摄取取、贮贮存存。血血和和尿尿中儿茶酚胺类主要为嗜铬细胞所分泌。中儿茶酚胺类主要为嗜铬细胞所分泌。 肾上腺髓质合成的肾上腺髓质合成的E和和NE贮存于嗜铬
3、贮存于嗜铬细胞囊泡中，其分泌受交感神经兴奋性控制。细胞囊泡中，其分泌受交感神经兴奋性控制。作为激素释放的作为激素释放的E和和NE，亦具有交感神经兴亦具有交感神经兴奋样心血管作用及促进能量代谢、升高血糖奋样心血管作用及促进能量代谢、升高血糖等作用。进入血液中的等作用。进入血液中的E和和NE迅速被单胺氧迅速被单胺氧化酶、儿茶酚胺氧位甲基转移酶等代谢灭活，化酶、儿茶酚胺氧位甲基转移酶等代谢灭活，或被去甲肾上腺素能神经摄取、贮存。与临或被去甲肾上腺素能神经摄取、贮存。与临床生物化学检测有关的主要代谢物如下：床生物化学检测有关的主要代谢物如下： 肾上腺素肾上腺素 甲氧基肾上腺素甲氧基肾上腺素 去甲肾上腺
4、素去甲肾上腺素 3-甲氧甲氧-4-羟杏仁酸羟杏仁酸(vanillymandelic acid,VMA) (二二)嗜铬细胞瘤及其生物化学诊断嗜铬细胞瘤及其生物化学诊断 嗜嗜铬铬细细胞胞瘤瘤(pheochromocytoma)是是发发生生于于嗜嗜铬铬细细胞胞组组织织的的肿肿瘤瘤，绝绝大大多多数数为为良良性性。肾肾上上腺腺髓髓质质为为最最好好发发部部位位，约约占占90。因因过过量量的的E及及NE释释放放人人血血，产产生生持持续续或或阵阵发发性性高高血血压压，并并伴伴有有血血糖糖、血血脂脂肪肪酸酸升升高高。本病的生物化学检查主要有以下两类。本病的生物化学检查主要有以下两类。 1血浆和尿中儿茶酚胺类及其
5、代谢物测定血浆和尿中儿茶酚胺类及其代谢物测定有助于嗜铬细胞瘤诊断。如果有助于嗜铬细胞瘤诊断。如果E E升高幅度超升高幅度超过过NENE，则支持肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的诊则支持肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的诊断。断。 2 2动态功能试验动态功能试验 二、肾上腺皮质的内分泌功能紊乱肾上腺皮质激素及类固醇激素 的生物合成糖皮质激素的运输及代谢糖皮质激素的生理和生物化学功能糖皮质激素分泌的调节(一一)肾上腺皮质激素及类固醇激素的生物合成肾上腺皮质激素及类固醇激素的生物合成 肾上腺皮质可分泌以下三类激素：肾上腺皮质可分泌以下三类激素：球状球状带分泌的盐皮质激素带分泌的盐皮质激素，主要是醛固酮和脱主要是醛固酮和脱氧
6、皮质醇氧皮质醇；束状带分泌的糖皮质激素束状带分泌的糖皮质激素(GC)，主要是皮质醇及少量的皮质酮主要是皮质醇及少量的皮质酮；网状带分泌的性激素，如脱氢异雄酮网状带分泌的性激素，如脱氢异雄酮、雄雄烯二酮及少量雌激素。从化学结构看，这烯二酮及少量雌激素。从化学结构看，这三类激素及性腺合成的其他性激素均是胆三类激素及性腺合成的其他性激素均是胆固醇固醇(类固醇类固醇)的衍生物，故统称类固醇激素的衍生物，故统称类固醇激素(steroidhormone)，而上述三类肾上腺皮质而上述三类肾上腺皮质激素又合称皮质类固醇激素又合称皮质类固醇(corticosteroid)。有关盐皮质激素的临床生物化学有关盐皮质
7、激素的临床生物化学已在第九章介绍，性激素的临床生物已在第九章介绍，性激素的临床生物化学将在本章第五节讨论，本节将只化学将在本章第五节讨论，本节将只介绍糖皮质激素的临床生物化学。介绍糖皮质激素的临床生物化学。 (二二)糖皮质激素的运输及代谢糖皮质激素的运输及代谢 血液中的糖皮质激素血液中的糖皮质激素(GG)主要为皮质醇及少主要为皮质醇及少量皮质酮。二者均约量皮质酮。二者均约75%与血浆中的皮质醇转与血浆中的皮质醇转运蛋白运蛋白，即皮质类固醇结合球蛋白即皮质类固醇结合球蛋白(CBG)可逆可逆结合，结合，15与清蛋白可逆结合，仅少量与清蛋白可逆结合，仅少量GC以以可发挥作用的游离形式存在。可发挥作用
8、的游离形式存在。CBG为肝细胞合为肝细胞合成的一种成的一种Q1-球蛋白，对球蛋白，对GC亲和力高，但每分亲和力高，但每分子子CBG仅有一个结合位点，并且血浆浓度低，仅有一个结合位点，并且血浆浓度低，故其结合容量有限。清蛋白虽然与故其结合容量有限。清蛋白虽然与GC亲和力亲和力低，但有多个结合位点，血浆浓度又高，因此低，但有多个结合位点，血浆浓度又高，因此结合容量大。血中结合容量大。血中GC大量增加时，与大量增加时，与CBG结结合易达饱和，将出现与清蛋白结合比率及游离合易达饱和，将出现与清蛋白结合比率及游离部分比率不成比例升高。部分比率不成比例升高。 GC主主要要在在肝肝细细胞胞中中代代谢谢。主主
9、要要反反应应方方式式为为C-3酮酮基基及及甾甾核核环环中中双双键键被被加加氢氢还还原原，生生成成多多种种氢氢化化代代谢谢物物，以以四四氢氢皮皮质质醇醇为为主主，亦亦有有少少量量二二氢氢、六六氢氢代代谢谢物物。另另一一重重要要途途径径是是皮皮质质醇醇的的C1，位位脱脱氢氢生生成成无无活活性性的的皮皮质质素素(cortisone)，该该反反应应为为可可逆逆的的，在在调调节节皮皮质质醇醇血血浓浓度度上上有有重重要要作作用用。甲甲状状腺腺激激素素可可促促进进皮皮质质素素生生成成。上上述述代代谢谢物物及及少少量量原原型型GC，与与葡葡糖糖醛醛酸酸或或硫硫酸酸根根结结合合成成相相应应酯酯化化物物后后，主主
10、要要从从尿尿中中排排泄泄，少少量量随随胆胆汁汁从从粪粪中中排排出。皮质醇血浆半寿期约出。皮质醇血浆半寿期约70-90min。 (三三)糖皮质激素的生理和生物化学功能糖皮质激素的生理和生物化学功能 游离的游离的GC扩散人靶细胞胞浆内，与受扩散人靶细胞胞浆内，与受体结合形成复合物，再转运至胞核内，体结合形成复合物，再转运至胞核内，与靶基因启动子中的正性或负性与靶基因启动子中的正性或负性GC反反应元件结合，调节多种酶及细胞因子的应元件结合，调节多种酶及细胞因子的表达，产生广泛作用。表达，产生广泛作用。1调节糖、蛋白质、脂肪代谢调节糖、蛋白质、脂肪代谢2 2水、电解质代谢水、电解质代谢 GCGC有弱的
11、醛固酮样有弱的醛固酮样保钠排钾和血管升压素样作用及促尿钙排泄保钠排钾和血管升压素样作用及促尿钙排泄作用。作用。3 3与其他激素的协同或拮抗作用与其他激素的协同或拮抗作用肾上腺素、高血糖素的作用，需同时存肾上腺素、高血糖素的作用，需同时存在一定浓度的在一定浓度的GCGC时才能正常发挥，这种协同时才能正常发挥，这种协同作用又称作用又称GCGC的的“允许作用允许作用”( (permissive permissive action)action)。而而GCGC尚可拮抗胰岛素、生长激素尚可拮抗胰岛素、生长激素的作用。的作用。4 4参与应激反应参与应激反应 GCGC为体内主要的应激为体内主要的应激激素之一
12、，任何应激状态都可使激素之一，任何应激状态都可使GCGC大量释放。大量释放。 (四四)糖皮质激素分泌的调节糖皮质激素分泌的调节 肾上腺皮质合成分泌肾上腺皮质合成分泌GC，亦主要受图亦主要受图15-1所示的下丘脑所示的下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质调节轴肾上腺皮质调节轴控制。循环血中游离控制。循环血中游离GC，主要是皮质醇水主要是皮质醇水平的变化，负反馈地分别影响下丘脑促肾平的变化，负反馈地分别影响下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素上腺皮质激素释放激素(CRH)和垂体促肾上和垂体促肾上腺皮质激素腺皮质激素(ACTH)的释放。的释放。 三、肾上腺皮质功能紊乱肾上腺皮质功能亢进症慢性肾上腺皮质功能减退症先
13、天性肾上腺皮质增生症(一一 )肾肾 上上 腺腺 皮皮 质质 功功 能能 亢亢 进进 症症(hyperadrenocorticism) 又又称称库库欣欣综综合合征征(Cushings syndrome)，是是各各种种原原因因致致慢慢性性GC分分泌泌异异常常增增多产生的症候群统称。多产生的症候群统称。 按病因分作：按病因分作：垂体腺瘤及下丘脑垂体腺瘤及下丘脑-垂体功垂体功能紊乱，过量释放能紊乱，过量释放ACTH引起的继发性肾上引起的继发性肾上腺皮质功能亢进症，又称库欣病，约占腺皮质功能亢进症，又称库欣病，约占70。主要为不伴蝶鞍扩大的垂体微腺瘤，其病因主要为不伴蝶鞍扩大的垂体微腺瘤，其病因定位诊断
14、主要依靠临床生物化学检验。定位诊断主要依靠临床生物化学检验。原原发性肾上腺皮质肿瘤自主性地大量分泌发性肾上腺皮质肿瘤自主性地大量分泌GC所致者，约占所致者，约占20u25。其中皮质腺瘤其中皮质腺瘤较腺癌多见。较腺癌多见。异源性异源性ACTH或或CRH综合征。综合征。 肾上腺皮质功能亢进者，因肾上腺皮质功能亢进者，因肾上腺皮质功能亢进者，因肾上腺皮质功能亢进者，因GCGC病理性持续高水病理性持续高水病理性持续高水病理性持续高水平，导致前述生理作用异常增强，产生一些共同平，导致前述生理作用异常增强，产生一些共同平，导致前述生理作用异常增强，产生一些共同平，导致前述生理作用异常增强，产生一些共同的的
15、的的临床表现临床表现临床表现临床表现：向心性肥胖，高血压，骨质疏松，：向心性肥胖，高血压，骨质疏松，：向心性肥胖，高血压，骨质疏松，：向心性肥胖，高血压，骨质疏松，皮肤及肌肉因蛋白质大量分解而萎缩，并因此致皮肤及肌肉因蛋白质大量分解而萎缩，并因此致皮肤及肌肉因蛋白质大量分解而萎缩，并因此致皮肤及肌肉因蛋白质大量分解而萎缩，并因此致皮下微血管显露呈对称性紫纹等。因同时伴有肾皮下微血管显露呈对称性紫纹等。因同时伴有肾皮下微血管显露呈对称性紫纹等。因同时伴有肾皮下微血管显露呈对称性紫纹等。因同时伴有肾上腺皮质性激素上腺皮质性激素上腺皮质性激素上腺皮质性激素( (主要是雄激素主要是雄激素主要是雄激素主
16、要是雄激素) )分泌增多，女性可分泌增多，女性可分泌增多，女性可分泌增多，女性可见多毛、痤疮、月经失调，甚至男性化。库欣病见多毛、痤疮、月经失调，甚至男性化。库欣病见多毛、痤疮、月经失调，甚至男性化。库欣病见多毛、痤疮、月经失调，甚至男性化。库欣病及异源性及异源性及异源性及异源性ACTHACTHACTHACTH、CRHCRHCRHCRH综合征者，因综合征者，因综合征者，因综合征者，因ACTHACTHACTHACTH和和和和7-7-7-7-MSHMSHMSHMSH等等等等分子数大量释放，出现皮肤色素沉着。分子数大量释放，出现皮肤色素沉着。分子数大量释放，出现皮肤色素沉着。分子数大量释放，出现皮肤
17、色素沉着。 常规临床生物化学检查常规临床生物化学检查常规临床生物化学检查常规临床生物化学检查可见血糖升高，葡萄糖耐可见血糖升高，葡萄糖耐可见血糖升高，葡萄糖耐可见血糖升高，葡萄糖耐量降低，血量降低，血量降低，血量降低，血NaNa升高，血升高，血升高，血升高，血KK、CaCa降低，甚至低钾性降低，甚至低钾性降低，甚至低钾性降低，甚至低钾性代谢性碱中毒的血气指标改变，血尿素、肌酐显代谢性碱中毒的血气指标改变，血尿素、肌酐显代谢性碱中毒的血气指标改变，血尿素、肌酐显代谢性碱中毒的血气指标改变，血尿素、肌酐显著升高的负氮平衡表现。高浓度的著升高的负氮平衡表现。高浓度的著升高的负氮平衡表现。高浓度的著升
18、高的负氮平衡表现。高浓度的GCGC还可影响造还可影响造还可影响造还可影响造血功能，抑制免疫反应和炎症反应而易感染，实血功能，抑制免疫反应和炎症反应而易感染，实血功能，抑制免疫反应和炎症反应而易感染，实血功能，抑制免疫反应和炎症反应而易感染，实验室检查可见各种体液和细胞免疫功能检查指标验室检查可见各种体液和细胞免疫功能检查指标验室检查可见各种体液和细胞免疫功能检查指标验室检查可见各种体液和细胞免疫功能检查指标低下，红细胞、血红蛋白、血小板及中性粒细胞低下，红细胞、血红蛋白、血小板及中性粒细胞低下，红细胞、血红蛋白、血小板及中性粒细胞低下，红细胞、血红蛋白、血小板及中性粒细胞均增多，而淋巴细胞和酸
19、性粒细胞减少。均增多，而淋巴细胞和酸性粒细胞减少。均增多，而淋巴细胞和酸性粒细胞减少。均增多，而淋巴细胞和酸性粒细胞减少。 (二二)慢性肾上腺皮质功能减退症慢性肾上腺皮质功能减退症 慢性肾上腺皮质功能减退症慢性肾上腺皮质功能减退症(chronic adrenocortical insufficiency)是指各种原因是指各种原因致肾上腺皮质分泌致肾上腺皮质分泌GC持续不足产生的综合持续不足产生的综合征，较少见。包括原发性及继发性两种。征，较少见。包括原发性及继发性两种。 原发性者又称艾迪生病原发性者又称艾迪生病(Addisons disease)，是指自身免疫反应、结核等感染、转移是指自身免疫
20、反应、结核等感染、转移性癌肿、手术切除等破坏肾上腺皮质，导性癌肿、手术切除等破坏肾上腺皮质，导致致GC并常伴有盐皮质激素分泌不足而致病。并常伴有盐皮质激素分泌不足而致病。继发性者则是因肿瘤压迫或浸润、缺血、继发性者则是因肿瘤压迫或浸润、缺血、手术切除、放疗等破坏下丘脑、腺垂体，手术切除、放疗等破坏下丘脑、腺垂体，致致CRH、ACTH释放不足，影响肾上腺皮释放不足，影响肾上腺皮质质GC分泌而致。此时常为多内分泌腺功能分泌而致。此时常为多内分泌腺功能减退，极少仅表现为肾上腺皮质功能减退。减退，极少仅表现为肾上腺皮质功能减退。 慢性肾上腺皮质功能减退症临床可见全身慢性肾上腺皮质功能减退症临床可见全身
21、各系统功能低下，低血糖、低血钠、高血各系统功能低下，低血糖、低血钠、高血钾、高血钙等生物化学检查改变，以及红钾、高血钙等生物化学检查改变，以及红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞减细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞减少，淋巴细胞和酸性粒细胞增多等。原发少，淋巴细胞和酸性粒细胞增多等。原发性者由于低性者由于低GC水平可负反馈地促进水平可负反馈地促进ACTH和等分子和等分子r-MSH释放，故出现特征性皮肤释放，故出现特征性皮肤粘膜色素沉着，可借此与继发性者鉴别。粘膜色素沉着，可借此与继发性者鉴别。 ( (三三三三) )先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮
22、质增生症先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症( (CAH)CAH)为常染色体隐为常染色体隐为常染色体隐为常染色体隐性遗传病。系由于肾上腺皮质激素合成中某些酶先性遗传病。系由于肾上腺皮质激素合成中某些酶先性遗传病。系由于肾上腺皮质激素合成中某些酶先性遗传病。系由于肾上腺皮质激素合成中某些酶先天性缺陷，肾上腺皮质激素合成受阻，分泌不足，天性缺陷，肾上腺皮质激素合成受阻，分泌不足，天性缺陷，肾上腺皮质激素合成受阻，分泌不足，天性缺陷，肾上腺皮质激素合成受阻，分泌不足，反馈性促进反馈性促进反馈性促进反馈性促进CRHCRH及及及及ACTHACTH释放，
23、后者刺激肾上腺皮释放，后者刺激肾上腺皮释放，后者刺激肾上腺皮释放，后者刺激肾上腺皮质弥漫性增生。质弥漫性增生。质弥漫性增生。质弥漫性增生。CAHCAH多伴有肾上腺性激素分泌增多，多伴有肾上腺性激素分泌增多，多伴有肾上腺性激素分泌增多，多伴有肾上腺性激素分泌增多，表现为性征异常，故曾称为肾上腺性性变态综合征。表现为性征异常，故曾称为肾上腺性性变态综合征。表现为性征异常，故曾称为肾上腺性性变态综合征。表现为性征异常，故曾称为肾上腺性性变态综合征。由于任何酶缺陷都会导致其催化的底物堆积，大量由于任何酶缺陷都会导致其催化的底物堆积，大量由于任何酶缺陷都会导致其催化的底物堆积，大量由于任何酶缺陷都会导致
24、其催化的底物堆积，大量释放人血液，直接或代谢后从尿中排泄。因此，血释放人血液，直接或代谢后从尿中排泄。因此，血释放人血液，直接或代谢后从尿中排泄。因此，血释放人血液，直接或代谢后从尿中排泄。因此，血和尿中此类物质可作为该酶缺陷的生物化学标志物。和尿中此类物质可作为该酶缺陷的生物化学标志物。和尿中此类物质可作为该酶缺陷的生物化学标志物。和尿中此类物质可作为该酶缺陷的生物化学标志物。 四、肾上腺皮质功能紊乱的四、肾上腺皮质功能紊乱的 临床生物化学诊断临床生物化学诊断前述肾上腺皮质功能亢进或减退时前述肾上腺皮质功能亢进或减退时的血液电解质、血糖及血常规检查异常，的血液电解质、血糖及血常规检查异常，由
25、于缺乏特异性，仅有辅助诊断价值。由于缺乏特异性，仅有辅助诊断价值。下面将介绍诊断肾上腺皮质功能紊乱的下面将介绍诊断肾上腺皮质功能紊乱的主要特殊检测项目。主要特殊检测项目。 (一一)血、尿、唾液中糖皮质激素及代谢物测定血、尿、唾液中糖皮质激素及代谢物测定1血清血清(浆浆)皮质醇测定皮质醇测定 现在临床实验室几现在临床实验室几乎均用免疫法检测皮质醇。乎均用免疫法检测皮质醇。检测的是血清检测的是血清(浆浆)中包括与蛋白结合和游离两部分的总皮中包括与蛋白结合和游离两部分的总皮质醇浓度。质醇浓度。2尿、唾液游离皮质醇测定尿、唾液游离皮质醇测定 3. 尿尿17-羟皮质类固醇、羟皮质类固醇、17- -酮皮质类固醇测酮皮质类固醇测定定 (二二)血浆血浆ACTH及及N-POMC测定测定 (三三)动态功能试验动态功能试验
