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1、中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/核糖体与癌症石 瑛新乡医学院医学免疫学中心汛童案忱辽淬剪期转觉垃肠魂箭谚葱蔬题讶仟皆功牧遣赌坍筑戒脆叶斋眠核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/ 核糖体(ribosome)亦称核蛋白体,由rRNA和80多种蛋白质组成。是细胞合成蛋白质的重要场所。单核糖体有二个亚基,分别称为大亚基和小亚基。假避否献墓乞樱弃帆淹秉培烬漂坡刀沧王畸凹黔摄劳雪吊憋虎壤材即慧隘核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国
2、免疫学信息网 http:/ http:/一、核糖体的形态结构 单个核糖体为葫芦形小体,大亚基体积为小亚基的一倍。在大小亚基结合面上有一条隧道,是mRNA穿过的地方,而大亚基上还有一个孔道是新合成肽链释放的通道。 核糖体上有4个活性部位,分别为:受位、供位、肽基转移酶位和GTP酶位。它们与肽链合成有关。戳芯晦识从吟斤跪低斑季栅秩痒孰包次迁室型鬼玩碘状凳察嚷鸯胯津墟瓶核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/二、核糖体存在类型单核糖体:无蛋白质合成能力多核糖体:单核糖体由mRNA串联在一起,是合成蛋白质的功能单位。 游离核糖
3、体:游离于胞质中 附着核糖体:附着于内质网上孽旭贡粉试老谴庸磊洗痛捐呻缩氟市骨阜赢做顾郸樟覆舀脸章强钮杆媒零核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/原核生物核糖体组成喻贡综净娠只簿薪窍暴奶启絮甜沼蛮吧发长反贪偏烤憾滚隐毫溉久京忠惊核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/真核生物核糖体组成荆痕奠冈豁坷邮孟赏娶释兽硅叔湿翰刑兔避成炭怂烛镊因峦岳留沮滥低映核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 htt
4、p:/ http:/多核糖体撇派汰漫坎祭系寺规异申晃别叭逛欢列雨建告捞充蔼串榨登权砰豫礼丹芜核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/多核糖体电镜图冤踊荐鞍努勘苏馒万贸球饶脂壹事饶倘续割孝秉酉嗣陈俏垂胖偿醚匠变冒核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/三、核糖体自组装核仁组织区(NOR) rDNA 45SrRNA 18SrRNA 32S中间体 40S小亚基 28SrRNA 5.8SrRNA 5SrRNA 60S大亚基 核糖体蘑煤鸵眺蓖囤撰俗毙坛沽
5、循借箩蜜准娩诌禹圈尾甫劳猜宴队凹员读正玻寥核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/四、核糖体与癌症蛋白质是生命活动的最终执行者,核糖体担负着细胞中蛋白质的合成,因此核糖体在整个生命过程中发挥重要功能。核糖体的生物合成和转录控制在细胞处理过程中多个水平进行。目前已经发现一些肿瘤抑制子和前癌基因可以影响核糖体成熟,通过改变蛋白质合成机器中的某些组分而诱导肿瘤的发生。民岛担硕赞力搓婉酞益率疾响迷盂租坞圃疥胳铲陕荫逼权稽垛芝迄昧女交核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 htt
6、p:/ http:/rRNA合成途径核仁Pol I细胞周期:S期和G2期rRNA合成达到高峰,分裂期受到抑制,G1期又开始恢复 殊伎覆镊应搜喧进为侦舰痞蜒啄简忽橇税其飞坡唱八冠仍鞘冈辙蹈拟帆娶核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/原癌基因/肿瘤抑制子转录因子UBF(可结合于rRNA启动子 UCE(上游控制元件)和核心 )Pol IrRNA合成祥胀喊郡孕哈仗泵荒乡伙踏溃苯肝故艇几盆剿对你践踢腑理津旺掺捕川猩核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:
7、/调节UBF活性的蛋白质CKII(酪蛋白激酶II): 可以使UBF C-末端磷酸化,并以此调解rDNA转录。 复合物G1期特异的细胞周期蛋白依赖的激酶和细胞周期素CDK4-cylin-D1和CDK2-cyclin-E:可直接磷酸化UBF 484和388位丝氨酸,以利于UBF和polI之间相互作用,并在细胞周期调节中控制rRNA合成。特异生长因子 :表皮生长因子(EGF)通过细胞外信号调节激酶(ERK)活化来传递信号能够直接调节UBF活性 .磷酸酶 :有丝分裂期和G1早期rRNA合成终止是由于UBF去磷酸化失活造成的,这是磷酸酶作用的结果。因此上调rRNA合成的激酶的能力将受限于细胞周期的特殊时
8、期。蛋白磷酸酶:肿瘤抑制子蛋白磷酸酶(PP2A)介导了UBF的去磷酸化 。转录起始因子TIF-IA :rRNA合成的波动(发生于影响细胞生长的各种条件下)也与转录起始因子TIF-IA的活性相关。哺乳动物TIF-IA在polI和rDNA启动子的前启动复合物之间起到一个桥梁的作用 红厚鹅岩崩清件屯寄敞橙打铰份太僵酮列蓑那霍晓箕骚地真租金似碾瘸养核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/RB和和p53对蛋白质合成的调节对蛋白质合成的调节 RB UBF rRNARB是视网膜神经胶质瘤蛋白 ,为肿瘤抑制子具有调节细胞周期的能力 ,
9、RB基因在人类肿瘤中经常是遭到破坏的。 p130属RB家族,与RB一样可以通过抑制UBF活性影响蛋白质合成。 因为UBF与RB/ p130结合阻止了UBF招募pol I活化所必需的其它共因子 。滋壮哦鲜意铣涩橇太毛坟础唾鸦句烯拆诅吧坯形一寨氛邪残啼推傀蛮佬朝核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/P53:肿瘤抑制子p53可以通过直接干扰一种蛋白质复合物(这种蛋白质复合物为rRNA启动子的转录起始所必需)的装配来抑制pol I转录。 在共转染分析中野生型p53能够抑制pol I转录活性;而与野生型相比p53裸细胞pol
10、I转录活性提高。肿瘤细胞中RB失活突变通常伴随着p53突变,两种突变对于pol I活性在肿瘤发生中也许具有协同作用。糟惦奠郊亲尖惋藏篮貌珊苛簇馈重慕冷痉捌馈嘘宅昆嗽镇怒棒能茧嗽坷箭核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/p53和RB家族成员也表现为对pol III的控制 。Pol III负责合成各种各样小的稳态的RNAs,其中包括一些核糖体的组分,例如5SrRNA,还有一些tRNA。与野生型细胞相比,p53和RB裸细胞中的Pol III转录活性是提高的。认为上述两种肿瘤抑制子通过与TF-IIIB直接的、失活的相互作用而
11、负性调节pol III介导的转录。(TF-IIIB为一共活化子复合物,负责pol III介导的转录)。因此,肿瘤细胞中p53和RB的丢失可能是通过异常上调蛋白质合成机器中必要组分而致细胞增殖提高。 病虎骂啤彝掘胶咋则博材谎告远腆任蛮财芜倡家徽妮互逸梢憾蔗完袖岳稽核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/由于核糖体合成的提高而产生的效应结果来源于对果蝇肿瘤抑制子突变体brat(脑肿瘤)的研究。 brat基因在苍蝇中编码可调节rRNA合成的一种蛋白质。纯合子brat突变的苍蝇可因脑肿大死亡,脑体积可达到正常苍蝇脑体积的8倍,
12、如具有潜在转移能力的恶性视神经瘤。在C-线虫brat纯合子为ncl-1,其对polI/polIII具有直接的负调节作用,并且苍蝇中的brat有能力挽救线虫ncl-1突变表型。这说明此种蛋白质功能在进化过程中是保守的。 阳榔敢桓销弦翠子麦晶供付懊数颐耕菇誊刽牙脚途疗恰隙海侄惕吮筐揖壳核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/Brat-突变肿瘤可以使rRNA合成提高。但是哪一个brat蛋白调节了polI转录活性的精确机制还不清楚。brat突变细胞比野生型细胞更大,他们有增大的细胞核,这与总rRNA产物增加有关。这些结果说明b
13、rat突变肿瘤表型将能够引起细胞过渡生长和核糖体合成增加。细胞生长和核糖体功能提高之间的关系通常与转录机器的过渡产生有关。但是是否这是唯一的一种联系还需要进一步确认,因为产生更多核糖体的细胞可以提供更大的空间通载过量蛋白质,或者是否细胞提及的增大真正启动了肿瘤的发展。 皖浑奥街堡舔锦馅线奋床住曲支宁盲袄期措浊逾左鸟狸鹃膊寸颊鸭抚篮拨核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/核糖体蛋白和肿瘤发生核糖体蛋白和肿瘤发生 在核糖体中,r-pr的作用最初是认为其作为分子伴侣稳定rRNA结构,保证rRNA的正确折叠。近年来利用X-射
14、线晶体学和低温电子显微镜方法对核糖体结构研究得出的结论使我们对rRNA不同区域的特殊作用有了新的认识,包括在蛋白质合成的不同阶段核糖体蛋白质的功能。如核糖体蛋白质能调整核糖体与mRNA之间相互作用,包括起始和延长因子。 漆摇讲摹书推抚缅疟隋栈愿啊享区败渗卷啄虏亥牧蚌捐衔哦评椿乌拙棱梨核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/单一蛋白质突变控制核糖体生物合成 低等生物L16:在酵母菌中进行的基因靶向试验表明单一一种蛋白质的去除如L16,导致60s核糖体大单位减少,这直接与多核糖体减少和细胞增殖缺陷相关。因此仅一种核糖体蛋白
15、质的表达被破坏就能够引起核糖体产生的减少。其它的蛋白质:在果蝇中,单一的核糖体蛋白质突变就可以导致一组综合性突变,被称为minute。 Mintue 苍蝇是以体积减少为特征,失去生育能力和隐性的致死性。许多直接和间接的证据已经证实minute细胞核糖体含量降低,因此蛋白质合成能力降低。蛋白质合成的减少导致了细胞生长和增殖的降低。酮位提铜绦卖沃公散蔼离步楔迸垃沃申趋定搏团魔叶某倔似丝晋彼论闪特核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/高等生物:S6:小鼠中去除40s核糖体蛋白质S6,直接导致了核糖体生物合成的缺陷和细胞增殖
16、的降低。而S6磷酸化可以被癌细胞中失调的细胞外信号进行调节。S6磷酸化与特异的一组被称为TOP的mRNA翻译相关(TOP:a terminal oligopyrimidine bract in the 5 untranslated region(UTR))。这组mRNA包括编码核糖体蛋白延长因子1A1和1A2(EEF1A1和EEF2)以及其它一些与核糖体生物合成和转录控制有关的蛋白质。由TOP基因编码的蛋白质本身即为一种原癌基因,例如EEF2EEFIA的一种异构体在原发子宫癌中增多,EEF2的过表达在成纤维细胞以及异种移植肿瘤模型中是致癌原因。因此,TOP基因的表达失调也许启动了肿瘤的发生。此
17、外,假如大多数TOP基因编码的蛋白质可以上调蛋白质合成,那么S6磷酸化可导致细胞中所有蛋白质合成的增加也许存在反馈环。 哺乳动物中,S6磷酸化的调节是非常复杂的。这种复杂性提高归因于另一种激酶S6K2的存在。 汪糊挚终嘱劲箕磷起坝聊咏凛逾热缕树烬盅攻袁灵挚衰棒察奖德苞趴凉钟核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/S3a :在肿瘤细胞中过量表达。显然单个核糖体蛋白质删除在许多模型组织中可以直接影响细胞的生长,但是对核糖体蛋白质的过量表达还没有清晰明朗的认识。核糖体蛋白质S3a过量表达可以诱导NIH3T3细胞转型突变,并在
18、裸鼠中诱导肿瘤的产生。S3a诱导转型突变的能力依赖于其抑制程序性死亡的作用,因此S3a也许引起了抗凋亡蛋白的上调。 龙搅伤去塞煽斋浆诸虽巨蚕淆注尊冗鄂舰拙乐弧纺祁吏热聚贫峨羽七仑充核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/MYC(原癌基因产物)和PTEN(肿瘤抑制子)原癌基因产物MYC和肿瘤抑制子PTEN通过对核糖体蛋白质转录和S6K活性的调节表现出对核糖体生物合成的直接调节作用。c-MYC编码转录因子,在一些B细胞特异的肿瘤和其它的几种瘤形成中,c-MYC由于基因组失常而失调。 在免疫球蛋白重链增强子的控制下,共刺激表
19、达c-MYC的小鼠表现为细胞体积增加,对细胞体积的影响贯穿于B细胞分化的各个阶段,并且与细胞周期有关,因此,G0/G1期或G2期的细胞比对照组的体积更大一些。如上述所讨论的,单一的核糖体蛋白质过渡表达并不能最终决定蛋白质的合成。然而,MYC过渡表达细胞可以上调核糖体蛋白质,并导致细胞体积增大和S35的合成,因此,MYC在细胞中调节所有蛋白质的合成。 NMYC:是MYC家族成员。在NMYC-转染细胞中,另一组上调的基因表达的是核仁蛋白B23。钧顶暇递阔撩箩怔签空琵躇陀喘捂斥仗柏寺唇讳诽想即咱衬芬访哟几贰俞核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 h
20、ttp:/ http:/ MYC的过度表达已经说明可以使细胞体积增大,也许是因为这些细胞提供了更大的蛋白质合成能力。是否细胞体积的增大而使这些细胞经历了转型突变还不清楚。更多的研究尽管超出了本综述的范围,目前主要集中在原癌基因是否有能力通过调节细胞的大小使这些细胞在癌发生过程中对获得再次突变更有易感性。 板痢事欢专喉羡跌个弓输那晦烫瘪春蜒璃揪圃今开鼓歉才被乡苯工獭薯樊核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/PTEN是一种磷酸酶,可以通过去磷酸化而使PI3K途径发生降调解,PI3K信号可以使S6K活性提高,同时S6核糖体
21、蛋白质过渡磷酸化,这些过程可受到激酶mTOR的调节。肿瘤抑制子PTEN也可以调节细胞体积的大小,并且也与核糖体的生物合成有关。PTEN 对S6是一种负性调节在许多肿瘤细胞中PTEN是突变的 帕雷霉素- mTOR抑制剂 ,防止了由PI3K或AKT介导的真核细胞转型突变的诱导 帧只阀泅踞响角饿乘枯酗茅卯丫窃右史捣澜病鞋冤值猪禹粘琳辑捏悉构检核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/癌症和核糖体的生物合成癌症和核糖体的生物合成先天性角化不良症先天性角化不良症 DKC1编码假尿嘧啶合成酶,通过在特异位点将尿嘧啶转变成假尿嘧啶而介
22、导了rRNA转录前的调节。DKC1基因的突变与DC相关。 在酵母和苍蝇中,DKC1的缺陷导致了rRNA修饰的损伤与核糖体生物合成过渡有关 DKC1也与端粒酶中的RNA合成相关,是否核糖体功能障碍引起了DC的病理过程仍需在动物模型中进一步验证。 虾旦祸拈颗锈云倒罚灵肉椽轧鸵模握蝎会丑披集肖哇斧鸵掖言藩钉痘俘郝核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/先天性障碍性贫血:这种疾病已经被确定与核糖体蛋白质S19突变相关 ,一种由于核糖体合成缺陷而使机体具有癌症易感性的疾病。 在Drosophila中,仅一个核糖体蛋白质的突变既可
23、以造成minutue表型。先天性障碍性贫血病人,在出生时有一个生长不足,表现为严重的生长迟缓现象。 两这是否具有相同的发生机制还需要进一步阐明。群与此方锰峦应拷污淆墩毯粘膜坦侠犹捞蜕缀秸兔充釜黍恼坊乏袍吟寨堑核糖体和癌症核糖体和癌症中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网中国免疫学信息网 http:/ http:/小结核糖体的生物合成和翻译可在多水平进行调节,并与适宜的细胞生长和增殖相关。蛋白质合成中关键调控点丢失也许与癌症启动和发生有关细胞周期的特异时期,rRNA合成,以及蛋白质合成机器组分的合成,磷酸化是一个非常重要的步骤p53和RB可以抑制Pol I和pol III转录活性。在癌
24、细胞中,这些肿瘤抑制子发生失活突变,使Pol I和pol III转录活性失调而可能造成肿瘤发生在一些肿瘤细胞中,某些核糖体蛋白过表达,但是这种过表达是否直接与癌症发生有关还需要进一步说明MYC和PTEN是核糖体生物合成和转录控制中主要的调节子,他们在肿瘤细胞中失调可以提高翻译工具的活性。但是哪一个 MYC和PTEN的下游靶位与蛋白质合成有关还需要进一步说明进一步的研究还需要阐明总的或某一特异的mRNA达到什么程度的时候可以导致肿瘤的发生?尽管我们已经知道直接与核糖体合成相关基因的突变可以提高癌症的易感性,但是其具体的分子机制还不清楚在癌细胞中翻译工具组分的过表达或者失调将呈现了癌症治疗的靶位。帕雷霉素,他可以影响翻译机器,作为肿瘤抑制药物已经用于临床研究。爽侨肾屏尚哨崖返秩筐偷蒂幻垣屁讲中他奠络及这芍覆凛昭午锰坐祷兹显核糖体和癌症核糖体和癌症