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1、高尿酸血症与肾脏损害湘雅三医院肾脏风湿免疫科湘雅三医院肾脏风湿免疫科 张浩张浩内内 容容 提提 要要高尿酸血症概述高尿酸血症概述高尿酸血症肾损害高尿酸血症肾损害肾功能不全与高尿酸血症肾功能不全与高尿酸血症治疗治疗高尿酸血症高尿酸血症高尿酸血症是指体内尿酸的值超过正常值。身体可以高尿酸血症是指体内尿酸的值超过正常值。身体可以完全没有症状。完全没有症状。高嘌呤饮食高嘌呤饮食体内核酸大量分解体内核酸大量分解 肾疾病肾疾病 嘌呤核苷酸代谢酶缺陷嘌呤核苷酸代谢酶缺陷血中尿酸血中尿酸尿酸尿酸结结晶堆晶堆积积在在关节表面关节表面，引起，引起关节发关节发炎，炎，产产生生剧剧痛，如痛，如风风而來，毫而來，毫无预
2、警无预警-痛风！痛风！男性男性 7mg/dl女性女性 6mg/dl高高尿尿酸酸血血症症的的流流行行病病学学新新生生儿儿出出生生后后2424小小时时内内血血尿尿酸酸浓浓度度上上升升，约约3 3天天后后达达稳稳态态且且一一直持续至青春期。青春期以前的男子平均值约直持续至青春期。青春期以前的男子平均值约3.3mg/dl3.3mg/dl。青青春春期期后后，男男性性血血尿尿酸酸增增加加较较女女性性快快，然然后后维维持持高高峰峰恒恒态态，其值约其值约5.2mg/dl5.2mg/dl，至中年后，血尿酸值逐渐增高。，至中年后，血尿酸值逐渐增高。青青春春期期后后，女女性性血血尿尿酸酸上上升升不不明明显显，于于更
3、更年年期期后后迅迅速速上上升升达达到与男性相似的水平。这可能与雌激素的代谢有关。到与男性相似的水平。这可能与雌激素的代谢有关。患者多为肥胖体型，常合并高血压病、高甘油三酯血症、患者多为肥胖体型，常合并高血压病、高甘油三酯血症、糖耐量异常等。糖耐量异常等。血肌酐水平、饮酒、饮食习惯等因素可以影响血尿酸。血肌酐水平、饮酒、饮食习惯等因素可以影响血尿酸。部分患者有遗传缺陷（嘌呤代谢酶的缺陷、肾小管功能缺部分患者有遗传缺陷（嘌呤代谢酶的缺陷、肾小管功能缺陷）陷）高高尿尿酸酸血血症症的的流流行行病病学学高尿酸血症患病率变化趋势高尿酸血症患病率变化趋势 （患病率（患病率%）方圻等：中华内科杂志方圻等：中华
4、内科杂志 22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）尿酸在人体的转运尿酸在人体的转运外源性尿酸外源性尿酸肾脏排泄肾脏排泄600mg/日日内源性尿酸内源性尿酸80%20%每天产生每天产生750mg尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg)肠内分解肠内分解200mg/日日进入尿酸池进入尿酸池60%参与代谢参与代谢（每天排泄约（每天排泄约5001000mg)2/31/3食物细胞食物细胞 体细胞体细胞 核蛋白核蛋白 核酸核酸 核苷酸核苷酸 腺嘌呤腺嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤 次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 尿酸尿酸人体尿酸的来源人体尿酸的来源
5、HGPRTHGPRT分泌分泌50%重吸收重吸收98100%612%4044%重吸收重吸收少量重少量重吸收吸收少量重少量重吸收吸收堆积后可堆积后可致肾结石致肾结石尿尿酸酸在在肾肾脏脏内内滤滤过过及重吸收过程及重吸收过程尿尿酸酸经经肾肾小小球球滤滤过过后后，98%在在近近端端肾肾小小管管S1段段主主动动重重吸吸收收，50%在在S2段段分分泌泌，40-44%在在S3段段分泌后重吸收。分泌后重吸收。 尿酸的排泄尿酸的排泄 尿尿酸酸/有有机机阴阴离离子子交交换换系系统统：存存在在于于肾肾小小管管管管腔腔侧侧刷刷状状缘缘，与与尿尿酸酸的重吸收有关。的重吸收有关。 尿尿酸酸转转运运蛋蛋白白（UAT）：特特异
6、异性性转转运运尿尿酸酸，在在肾肾小小管管上上皮皮及及大大部部分分体体细细胞胞均均有有分分布布。为为电电压压敏敏感感性性转转运运蛋蛋白白。当当敏敏感感区区电电压压达达到到一一定定数数值值时时，通通道道开开放放，尿尿酸酸分分泌泌至至细细胞外。胞外。 尿尿 酸酸 转转 运运 的的 分分 子子 机机 制制NaNa+ +偶联转偶联转运系统运系统 高尿酸血症的成因高尿酸血症的成因尿酸生成过多尿酸生成过多尿酸排泄减少尿酸排泄减少 (90%)(90%)混合性混合性尿酸合成增多因素尿酸合成增多因素特发性特发性次黄嘌呤磷酸核糖转次黄嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏移酶缺乏PRPPPRPP合成酶活性合成酶活性溶血溶血淋巴增殖
7、性疾病淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病真性红细胞增多症真性红细胞增多症银屑病银屑病PagetPagets s病病IIIIII、V V、VIIVII型糖原累型糖原累积病积病横纹肌溶解横纹肌溶解运动运动饮酒饮酒肥胖肥胖高嘌呤饮食高嘌呤饮食此时尿尿酸增多此时尿尿酸增多尿酸排泄下降因素尿酸排泄下降因素特发性特发性肾功能不全肾功能不全多囊肾多囊肾隐匿性糖尿病隐匿性糖尿病高血压高血压酸中毒酸中毒乳酸乳酸糖尿病酮症糖尿病酮症饥饿性酮症饥饿性酮症铍中毒铍中毒结节病结节病铅中毒铅中毒甲旁亢甲旁亢甲减甲减BartterBartter综合征综合征DownDown综合征综合征药物药物水杨酸盐（水杨酸盐（2g
8、/d)2g/d)利尿药利尿药左旋多巴左旋多巴乙胺丁醇乙胺丁醇吡嗪酰胺吡嗪酰胺烟酸烟酸环孢素环孢素 饮酒饮酒混合性因素混合性因素葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸酶缺乏磷酸酶缺乏果糖果糖- 1- 1-磷酸醛缩酶缺乏磷酸醛缩酶缺乏饮酒饮酒休克休克内内 容容 提提 要要高尿酸血症概述高尿酸血症概述高尿酸血症肾损害高尿酸血症肾损害肾功能不全与高尿酸血症肾功能不全与高尿酸血症治疗治疗高尿酸血症肾损害的机制 1 1、尿酸和尿酸盐沉积可导致小管萎缩和肾单位毁损，、尿酸和尿酸盐沉积可导致小管萎缩和肾单位毁损， 2 2、间间质质尿尿酸酸盐盐沉沉积积引引起起的的炎炎症症反反应应也也可可导导致致间间质质单单个个核核细细胞浸
9、润和小管周围纤维化。胞浸润和小管周围纤维化。 3 3、肾肾内内小小钙钙化化通通常常主主要要是是由由尿尿酸酸形形成成的的，可可见见于于10%20%10%20%的的痛风病人，并易引发继发性细菌感染。痛风病人，并易引发继发性细菌感染。 4 4、高高尿尿酸酸血血症症引引起起的的血血管管病病变变可可以以是是痛痛风风患患者者肾肾脏脏病病理理的的突出特征。突出特征。高尿酸血症致心血管及肾脏疾病的机制高尿酸血症致心血管及肾脏疾病的机制 Richard J et al.Is There a Pathogenetic Role for Uric Acid in Hypertension and Cardiovas
10、cular and Renal Disease? Hypertension. 2003;41:1183-1190. Kang，DH et al. A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 28882897尿酸尿酸RAS nNOS 高血压高血压肾小球硬化肾小球硬化肾间质纤维化肾间质纤维化 尿酸尿酸MAP KinasesErk,p38NF- BAP-1COX2 (TXA2) MCP-1 PDGF 细胞增殖细胞增殖炎症炎症OAT高尿酸血症对肾功能的影响高尿酸血症对肾功能的影
11、响u研研究究表表明明：在在原原来来就就存存在在的的慢慢性性肾肾脏脏疾疾病病时时发发生生高高尿尿酸酸血血症症，并并伴伴有有高高血血压压、动动脉脉硬硬化化、糖糖尿尿病病、高高脂脂血血症症者者，极极易易出出现现进行加重的肾功能恶化。进行加重的肾功能恶化。u文文献献报报道道，血血尿尿酸酸控控制制良良好好者者，肾肾功功能能继继续续恶恶化化仅仅占占16%16%；而而血尿酸未控制者，肾功能继续恶化者高达血尿酸未控制者，肾功能继续恶化者高达47%47%。u有有多因素分析多因素分析显示显示高尿酸血症高尿酸血症能能增加增加CKDCKD的死亡风险的死亡风险。尿尿 酸酸 性性 肾肾 病病急性病变急性病变-急性肾功能衰
12、竭急性肾功能衰竭 尿酸盐结晶梗阻尿酸盐结晶梗阻 药物导致的间质性肾炎药物导致的间质性肾炎慢性改变慢性改变 慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎 结石梗阻结石梗阻 感染感染 药物相关性肾病药物相关性肾病急性高尿酸性肾病急性高尿酸性肾病该该病病通通常常与与痛痛风风性性关关节节炎炎无无关关。最最常常见见于于儿儿童童恶恶性性血血液液病病、恶性肿瘤化疗以及急性横纹肌溶解综合征恶性肿瘤化疗以及急性横纹肌溶解综合征。原原因因是是患患者者高高代代谢谢状状态态导导致致嘌嘌呤呤分分解解急急剧剧增增加加，尿尿液液中中尿尿酸酸浓浓度度增增高高形形成成过过饱饱和和状状态态，尿尿酸酸沉沉积积在在肾肾小小管管中中形形成成晶晶体体或
13、或雪泥样沉积物，导致梗阻及急性肾衰。雪泥样沉积物，导致梗阻及急性肾衰。这这些些损损害害大大多多数数呈呈一一过过性性改改变变，如如果果得得到到恰恰当当的的治治疗疗，肾肾功功能可恢复正常。能可恢复正常。高尿酸血症高尿酸血症高尿酸血症高尿酸血症所致急性梗阻引起所致急性梗阻引起所致急性梗阻引起所致急性梗阻引起的肾脏病理改的肾脏病理改的肾脏病理改的肾脏病理改变变变变慢性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病经典的痛风性肾病经典的痛风性肾病。 尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积。尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积。 这这些些结结晶晶体体形形成成核核心心，周周围围白白细细胞胞、巨巨嗜嗜细细胞胞浸浸润润及纤维物质包裹。
14、及纤维物质包裹。 在在有有长长期期痛痛风风病病史史的的患患者者中中，肾肾脏脏不不仅仅表表现现为为痛痛风风石石形形成成，而而且且还还伴伴有有一一些些非非特特异异的的病病变变，如如纤纤维维形形成成、肾小球硬化、动脉硬化及动脉壁增厚肾小球硬化、动脉硬化及动脉壁增厚肾动脉硬化肾动脉硬化痛风石沉积痛风石沉积肾小球硬化肾小球硬化尿酸盐结晶尿酸盐结晶内内 容容 提提 要要高尿酸血症概述高尿酸血症概述高尿酸血症肾损害高尿酸血症肾损害肾功能不全与高尿酸血症肾功能不全与高尿酸血症治疗治疗慢 性 肾 病 及 高 血 压 患 者 发 生 高 尿 酸 血 症 的 机 制饮 酒高嘌呤饮食血管内皮损伤组织缺血、缺氧肾小球硬
15、化入球小动脉收缩 胰岛素抵抗（高胰岛素血症）肾小球滤过率组织ATP合成降解腺苷、次黄嘌呤嘌呤氧化酶局部乳酸产生血乳酸水平尿酸产生尿酸分泌尿酸/阴离子转运蛋白尿酸滤过肾小管Na+-H+交换Na+重吸收尿酸重吸收Na+偶 联 转运系统利尿剂使用细胞外液浓缩肾小管上皮细胞重吸收体液慢 性 肾 病 及 高 血 压 血尿酸水平鉴鉴 别别 诊诊 断断慢性尿酸性肾病引起的肾功能不全和慢性肾衰慢性尿酸性肾病引起的肾功能不全和慢性肾衰引起的继发性高尿酸血症，后者具有以下特点：引起的继发性高尿酸血症，后者具有以下特点：男女发病率无显著差异；男女发病率无显著差异；发病年龄较早，多见于发病年龄较早，多见于30 503
16、0 50岁；岁；血尿酸水平较高，大多血尿酸水平较高，大多594.8umol/L594.8umol/L；尿酸排泄较少尿酸排泄较少,24,24小时小于小时小于2379umol/L2379umol/L；病史中痛风少见，一般小于病史中痛风少见，一般小于5%5%。内内 容容 提提 要要高尿酸血症概述高尿酸血症概述高尿酸血症肾损害高尿酸血症肾损害肾功能不全与高尿酸血症肾功能不全与高尿酸血症治疗治疗急性高尿酸性肾病急性高尿酸性肾病的治疗的治疗碱化尿液碱化尿液血液净化，当患者存在明显炎症反应时可用血液净化，当患者存在明显炎症反应时可用CRRTCRRT以及血液灌流清除炎症介质以及血液灌流清除炎症介质稳定细胞膜：
17、可用谷胱甘肽，必要时可临时使稳定细胞膜：可用谷胱甘肽，必要时可临时使用糖皮质激素用糖皮质激素改善肾血流量：可用前列地尔等改善肾血流量：可用前列地尔等慢慢性高尿酸性肾病性高尿酸性肾病的治疗的治疗和通常的和通常的高尿酸血症的治疗高尿酸血症的治疗方法一致方法一致高尿酸血症的治疗改善生活方式改善生活方式低嘌呤饮食低嘌呤饮食；控制蛋白摄入，多吃蔬菜水果；控制蛋白摄入，多吃蔬菜水果；避免酒精饮料避免酒精饮料多饮水：每日尿量多饮水：每日尿量2000-2500ml避免应用使血尿酸升高的药物避免应用使血尿酸升高的药物降尿酸药物降尿酸药物碱化尿液：碱化尿液：将尿将尿pHpH维持在维持在6.2-6.96.2-6.9
18、评估和治疗与评估和治疗与HUAHUA相关的危险因素相关的危险因素：降压、降脂、降糖，降压、降脂、降糖，改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗，保，保护肾功能护肾功能降尿酸药物分类降尿酸治疗的原则和目标降尿酸治疗的原则和目标降尿酸治疗是连续、长期的降尿酸治疗是连续、长期的, ,甚至需终生接受治疗甚至需终生接受治疗必须使血尿酸维持在稳定状态！必须使血尿酸维持在稳定状态！目标：目标： 360mol/L 360mol/L优立通-高尿酸血症.痛风患者药物治疗一线选择u优立通优立通 为高选择性的黄嘌呤氧化酶抑制剂；不同于别嘌为高选择性的黄嘌呤氧化酶抑制剂；不同于别嘌醇的黄嘌呤氧化酶抑制剂；不影响嘌呤和嘧啶的其他正醇的黄嘌呤氧化酶抑制剂；不影响嘌呤和嘧啶的其他正常代谢常代谢u优立通优立通 能够强效降低尿酸值能够强效降低尿酸值 、快速达标、快速达标u国际临床试验证实国际临床试验证实优立通优立通 具有肾保护作用、肾脏安全性具有肾保护作用、肾脏安全性佳佳u国际指南推荐非布司他作为痛风患者药物治疗一线用药国际指南推荐非布司他作为痛风患者药物治疗一线用药 切记有切记有0.1%0.1%患者患者别嘌呤醇可别嘌呤醇可发生发生致死致死性过敏综合症性过敏综合症: :致命致命, ,死亡率死亡率20%,20%,剂量大剂量大小与风险无相关性小与风险无相关性！
