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1、帕金森病的病因及发病机制研究帕金森病的病因及发病机制研究进展进展吉大二院神经内科吉大二院神经内科胡国华教授胡国华教授 博士生导师博士生导师帕金森病（帕金森病（PD），又称震颤麻痹，），又称震颤麻痹，由英国医生由英国医生James Parkinson首先首先描述，是一种中老年人常见的运动描述，是一种中老年人常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性震颤、运动征，临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势步态异常等。迟缓、肌强直及姿势步态异常等。65岁以上老年人群患病率为岁以上老年人群患病
2、率为2%。目前我国目前我国PD患者人数已超过患者人数已超过200万。万。概概 述述基因突变（遗传因素）基因突变（遗传因素）氧化应激氧化应激蛋白降解功能障碍蛋白降解功能障碍炎性炎性/ /免疫反应免疫反应环境毒素环境毒素线粒体功能障碍线粒体功能障碍年龄老化年龄老化兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸目前发病机制尚未明确目前发病机制尚未明确目前发病机制尚未明确目前发病机制尚未明确-研究表明下列因素均与研究表明下列因素均与研究表明下列因素均与研究表明下列因素均与PDPDPDPD发生有关发生有关发生有关发生有关帕金森病帕金森病与帕金森病发病相关的因素与帕金森病发病相关的因素帕金森病的病因帕金森病的病因病病 因因年龄
3、老化年龄老化环境因素环境因素遗传遗传 帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病 帕金森病病因与发病机制十分复杂，至今病因未明，发病可帕金森病病因与发病机制十分复杂，至今病因未明，发病可能与下列因素密切相关：能与下列因素密切相关：病病 因因 1. 年龄老化：年龄老化：40岁以下发病率为岁以下发病率为10%，40-50岁为岁为20%，50-60岁为岁为40%，60岁以上为岁以上为30%，年龄分布提示发病与年龄老化有关。，年龄分布提示发病与年龄老化有关。McGeer等研究发现大脑神经元的神经递质含量随年龄增长等研究发现大脑神经元的神经递质含量随年龄增长而减少，每而减少，每10年下降年下降5%-8%。故衰老本
4、身成为。故衰老本身成为PD的易感因的易感因素。素。随衰老多巴胺下降的机制有两种，一部分是由于多巴胺神经随衰老多巴胺下降的机制有两种，一部分是由于多巴胺神经元的减少，另一部分是衰老细胞内酶的合成受抑制。衰老引元的减少，另一部分是衰老细胞内酶的合成受抑制。衰老引起的神经细胞减少以黑质和基底节减少幅度最大，只有当黑起的神经细胞减少以黑质和基底节减少幅度最大，只有当黑质多巴胺能神经元数目减少质多巴胺能神经元数目减少50%以上，纹状体多巴胺含量减以上，纹状体多巴胺含量减少少80%以上时，才会出现帕金森病的运动障碍症状。以上时，才会出现帕金森病的运动障碍症状。 年龄老化只是帕金森病的一个促发因素年龄老化只
5、是帕金森病的一个促发因素病病 因因 2. 环境因素：环境因素：20世纪世纪80年代，发现吸毒者应用年代，发现吸毒者应用MPTP可出现可出现PD的症状和病的症状和病理表现，具体机制如下：理表现，具体机制如下： MPTP B型单胺氧化酶型单胺氧化酶 MPP DA能神经元转运蛋白摄取能神经元转运蛋白摄取 ROS 线粒体内线粒体内 抑制线粒体呼吸链复合物抑制线粒体呼吸链复合物I ATP减少减少 氧化应激反应氧化应激反应 DA能神经元死亡能神经元死亡某些环境因素抑制线粒体呼吸链复合物某些环境因素抑制线粒体呼吸链复合物I活性，使活性，使ATP生成减生成减少，并促进自由基生成和氧化应激反应，导致少，并促进自
6、由基生成和氧化应激反应，导致DA能神经元变能神经元变性死亡。性死亡。环境中与环境中与MPTP分子结构相类似的工业或农业毒素可分子结构相类似的工业或农业毒素可能是能是PD的病因之一。的病因之一。病病 因因 3. 遗传：遗传：PD患者绝大多数为散发病例，仅患者绝大多数为散发病例，仅10为家族性帕金森病。家为家族性帕金森病。家族性族性PD患者多具有不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗患者多具有不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传的特征，临床表现与散发性传的特征，临床表现与散发性PD有所不同，如伴有共济失调、有所不同，如伴有共济失调、锥体束损害及起病早、病程短等。锥体束损害及起病早、病程短等。遗传因
7、素在年轻（年龄遗传因素在年轻（年龄40岁）的岁）的PD患者中起重要作用。患者中起重要作用。目前分子遗传学的研究证明导致目前分子遗传学的研究证明导致PD发病的致病基因有发病的致病基因有13个，个，研究较多及功能相对清楚的基因有：研究较多及功能相对清楚的基因有：Parkin基因、基因、DJ-1基因、基因、a-突触核蛋白基因、突触核蛋白基因、UCH-L1基因等。基因等。有的学者推测有的学者推测PD患者可能存在有遗传控制的、对环境毒素代患者可能存在有遗传控制的、对环境毒素代谢的某个环节有缺陷，当环境毒素如谢的某个环节有缺陷，当环境毒素如MPTP进入体内后，引进入体内后，引起发病。起发病。病病 因因 总
8、之，总之，PD并非单一因素所致，可能有多种因素参与。并非单一因素所致，可能有多种因素参与。遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、化的共同作用下通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、免疫异常等机制导致黑质兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、免疫异常等机制导致黑质DA能神经元大量变性并导致发病。能神经元大量变性并导致发病。帕金森病的发病机制帕金森病的发病机制发病机制发病机制多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经
9、递质，功能相互拮抗，维持二者之间的平衡对于基底节环路活动起着相互拮抗，维持二者之间的平衡对于基底节环路活动起着重要的调节作用。重要的调节作用。帕金森病时由于黑质多巴胺能神经元变性、缺失，纹状体帕金森病时由于黑质多巴胺能神经元变性、缺失，纹状体内多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，内多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，导致肌张力增高、运动减少等临床表现。导致肌张力增高、运动减少等临床表现。导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制尚不完导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制尚不完全清楚，目前研究表明全清楚，目前研究表明氧化应激氧化应激、线粒体功能缺陷线粒体功能
10、缺陷、蛋白蛋白质错误折叠和聚集质错误折叠和聚集、胶质细胞增生和炎症反应等在黑质多、胶质细胞增生和炎症反应等在黑质多巴胺能神经元变性死亡中起着重要作用。巴胺能神经元变性死亡中起着重要作用。发病机制发病机制三种重要的作用机制互为因果，相互影响，都可能成为致病三种重要的作用机制互为因果，相互影响，都可能成为致病的始动因素。的始动因素。氧化应激氧化应激外源性和内源性毒素外源性和内源性毒素破破坏坏线线粒粒体体功功能能或或线线粒粒体的功能缺陷体的功能缺陷-突突触触核核蛋蛋白白异异常常表表达和聚集达和聚集-突突 触触核核蛋蛋白白基基因突变因突变发病机制发病机制1.1.1.1.氧化应激氧化应激氧化应激氧化应激
11、： 过量的自由基可以使生物膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过过量的自由基可以使生物膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过过量的自由基可以使生物膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过过量的自由基可以使生物膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，后者对蛋白质和氧化反应，后者对蛋白质和氧化反应，后者对蛋白质和氧化反应，后者对蛋白质和DNADNA产生氧化损伤，导致细胞产生氧化损伤，导致细胞产生氧化损伤，导致细胞产生氧化损伤，导致细胞变性死亡。变性死亡。变性死亡。变性死亡。 帕金森病患者的脑中脂质过氧化物明显增高，还原型谷胱帕金森病患者的脑中脂质过氧化物明显增高，还原型谷胱帕金森病患者的脑中脂质过氧化物明显增高，还原型谷胱帕金森病
12、患者的脑中脂质过氧化物明显增高，还原型谷胱甘肽的含量减少甘肽的含量减少甘肽的含量减少甘肽的含量减少50%50%，氧化过剩和（或）抗氧化功能不足，氧化过剩和（或）抗氧化功能不足，氧化过剩和（或）抗氧化功能不足，氧化过剩和（或）抗氧化功能不足，细胞处于氧化应激状态产生过的氧衍生自由基，造成多巴细胞处于氧化应激状态产生过的氧衍生自由基，造成多巴细胞处于氧化应激状态产生过的氧衍生自由基，造成多巴细胞处于氧化应激状态产生过的氧衍生自由基，造成多巴胺能神经元受损死亡。胺能神经元受损死亡。胺能神经元受损死亡。胺能神经元受损死亡。 而残存的多巴胺能神经元中，因代偿作用是多巴胺的合成、而残存的多巴胺能神经元中，
13、因代偿作用是多巴胺的合成、而残存的多巴胺能神经元中，因代偿作用是多巴胺的合成、而残存的多巴胺能神经元中，因代偿作用是多巴胺的合成、代谢和更新的速率都加快，故又产生更多的氧自由基，进代谢和更新的速率都加快，故又产生更多的氧自由基，进代谢和更新的速率都加快，故又产生更多的氧自由基，进代谢和更新的速率都加快，故又产生更多的氧自由基，进一步加重氧化应激。一步加重氧化应激。一步加重氧化应激。一步加重氧化应激。发病机制发病机制2.2.2.2.线粒体功能缺陷：线粒体功能缺陷：线粒体功能缺陷：线粒体功能缺陷： 自由基是氧在线粒体代谢过程中产生的，如果线粒体功能自由基是氧在线粒体代谢过程中产生的，如果线粒体功能
14、自由基是氧在线粒体代谢过程中产生的，如果线粒体功能自由基是氧在线粒体代谢过程中产生的，如果线粒体功能受损，就会减少受损，就会减少受损，就会减少受损，就会减少ATPATP的合成而增加氧自由基的生成，导致的合成而增加氧自由基的生成，导致的合成而增加氧自由基的生成，导致的合成而增加氧自由基的生成，导致氧化应激。氧化应激。氧化应激。氧化应激。 研究发现帕金森病尸检标本中黑质和患者血小板中的线粒研究发现帕金森病尸检标本中黑质和患者血小板中的线粒研究发现帕金森病尸检标本中黑质和患者血小板中的线粒研究发现帕金森病尸检标本中黑质和患者血小板中的线粒体呼吸链复合物体呼吸链复合物体呼吸链复合物体呼吸链复合物I I
15、活性降低。活性降低。活性降低。活性降低。 线粒体呼吸链复合物线粒体呼吸链复合物线粒体呼吸链复合物线粒体呼吸链复合物I I缺陷的发现提示线粒体缺陷的发现提示线粒体缺陷的发现提示线粒体缺陷的发现提示线粒体DNADNA功能异常功能异常功能异常功能异常可能与帕金森病的发病有关。可能与帕金森病的发病有关。可能与帕金森病的发病有关。可能与帕金森病的发病有关。发病机制发病机制3.3.蛋白过度表达和聚集：蛋白过度表达和聚集：蛋白过度表达和聚集：蛋白过度表达和聚集： LewyLewy小体是帕金森病的主要病理特征之一，而纤维化的小体是帕金森病的主要病理特征之一，而纤维化的小体是帕金森病的主要病理特征之一，而纤维化
16、的小体是帕金森病的主要病理特征之一，而纤维化的 突触核蛋白是构成突触核蛋白是构成突触核蛋白是构成突触核蛋白是构成LewyLewy小体的主要成分，因此小体的主要成分，因此小体的主要成分，因此小体的主要成分，因此 突触核蛋突触核蛋突触核蛋突触核蛋白与帕金森病的发病具有密切的关系。白与帕金森病的发病具有密切的关系。白与帕金森病的发病具有密切的关系。白与帕金森病的发病具有密切的关系。 目前已经证明在目前已经证明在目前已经证明在目前已经证明在 突触核蛋白的转基因鼠和果蝇模型中能复突触核蛋白的转基因鼠和果蝇模型中能复突触核蛋白的转基因鼠和果蝇模型中能复突触核蛋白的转基因鼠和果蝇模型中能复制出帕金森病的主要
17、病理变化，如制出帕金森病的主要病理变化，如制出帕金森病的主要病理变化，如制出帕金森病的主要病理变化，如LewyLewy小体样细胞内包涵小体样细胞内包涵小体样细胞内包涵小体样细胞内包涵体的形成、多巴胺能神经元的丢失及多巴胺能神经末梢退体的形成、多巴胺能神经元的丢失及多巴胺能神经末梢退体的形成、多巴胺能神经元的丢失及多巴胺能神经末梢退体的形成、多巴胺能神经元的丢失及多巴胺能神经末梢退变等。变等。变等。变等。 与常染色体隐性遗传的家族型帕金森病相连锁的与常染色体隐性遗传的家族型帕金森病相连锁的与常染色体隐性遗传的家族型帕金森病相连锁的与常染色体隐性遗传的家族型帕金森病相连锁的ParkinParkin
18、基基基基因和因和因和因和DJ-1DJ-1基因的突变则与异常蛋白的降解有关，它们也参基因的突变则与异常蛋白的降解有关，它们也参基因的突变则与异常蛋白的降解有关，它们也参基因的突变则与异常蛋白的降解有关，它们也参与了氧化应激的发生过程。与了氧化应激的发生过程。与了氧化应激的发生过程。与了氧化应激的发生过程。发病机制发病机制上述诸因素的相互作用，形成一种恶性循环，使损上述诸因素的相互作用，形成一种恶性循环，使损上述诸因素的相互作用，形成一种恶性循环，使损上述诸因素的相互作用，形成一种恶性循环，使损害效应不断扩大，在此基础上激活小胶质细胞、启害效应不断扩大，在此基础上激活小胶质细胞、启害效应不断扩大，
19、在此基础上激活小胶质细胞、启害效应不断扩大，在此基础上激活小胶质细胞、启动炎症反应，导致神经营养因子缺乏，最终引起进动炎症反应，导致神经营养因子缺乏，最终引起进动炎症反应，导致神经营养因子缺乏，最终引起进动炎症反应，导致神经营养因子缺乏，最终引起进行性神经元变性死亡。行性神经元变性死亡。行性神经元变性死亡。行性神经元变性死亡。帕金森病的病理及生化病理帕金森病的病理及生化病理病病 理理PD的的病病理理改改变变主主要要位位于于黑黑质质，而而且且变变性性、脱脱落落的的细细胞胞主主要要是是致致密密带带的的多多巴巴胺胺能能细细胞胞，不不含含有有色色素素的的网网状状带带细细胞胞则则较较为为残残存。存。此此
20、外外，蓝蓝斑斑核核、迷迷走走神神经经背背核核、中中缝缝核核等等脑脑干干中中含含有有色色素素的的神经细胞群也有明显的变性，基底节核也有较明显的病变。神经细胞群也有明显的变性，基底节核也有较明显的病变。PD的的另另一一个个病病理理特特点点是是变变性性区区残残存存的的神神经经元元胞胞浆浆内内的的Lewy小小体体，但但Lewy小小体体的的意意义义未未明明。最最新新的的研研究究发发现现-共共核核蛋蛋白白(-Synuclein)突突变变在在Lewy小小体体的的形形成成中中起起重重要要作作用用。过过去去认为认为Lewy小体与小体与PD的病因有关，但近年来的研究发现的病因有关，但近年来的研究发现 Lewy小小
21、体体是是细细胞胞正正常常成成分分-神神经经元元丝丝（neurofilament）构构成。成。Lewy小体不是小体不是PD特有，特有，Lewy体痴呆也可以看到。体痴呆也可以看到。帕金森病病理诊断标准帕金森病病理诊断标准多巴胺能神经元减少多巴胺能神经元减少 (50%)和和黑质中存在胶质细黑质中存在胶质细胞胞在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体(在这些区在这些区域的域的34张病理切片，不重叠张病理切片，不重叠 )没有能产生其他帕金森症的病理证据没有能产生其他帕金森症的病理证据帕金森病的神经病理帕金森病的神经病理正常人正常人帕金森患者帕金森患者黑质：正常黑质：正常中脑黑
22、质脱色中脑黑质脱色黑质神经元的丢失黑质神经元的丢失黑质神经元存在黑质神经元存在帕金森病病理并非始于黑质致密部帕金森病病理并非始于黑质致密部BraakBraak病理分级病理分级运动前期运动前期1 1：（延髓：（延髓:IX,X:IX,X运动神经背运动神经背核核, ,前嗅核前嗅核, ,嗅球嗅球, ,中央网状带）中央网状带）嗅觉嗅觉障碍。障碍。运动前期运动前期2 2：（延髓和桥脑被盖：中：（延髓和桥脑被盖：中缝核尾側，网状巨细胞核缝核尾側，网状巨细胞核(NRMC)(NRMC)，蓝，蓝斑蓝斑下区复合体斑蓝斑下区复合体LCLC）睡眠，头痛，睡眠，头痛，运动减少，情感障碍。运动减少，情感障碍。运动前期运动前
23、期3 3：（中脑：（中脑: : 黑质致密部黑质致密部SNSN，杏仁核，杏仁核A A，中脑被盖部桥脑大脑脚，中脑被盖部桥脑大脑脚核核PPNPPN，基底前脑巨细胞核），基底前脑巨细胞核）色觉，色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼。体温调节，认知，抑郁，背疼。期期4 4：（丘脑和基底节）：（丘脑和基底节）四主症。四主症。期期5 5：（新皮层多模式）：（新皮层多模式）运动波动，运动波动，频发疲劳。频发疲劳。期期6 6：（新皮层单模式）：（新皮层单模式）错乱，视幻错乱，视幻觉，痴呆，精神症状。觉，痴呆，精神症状。大脑中脑桥脑延髓临床症状阈的假设临床症状阈的假设 黑黑质质致密部受致密部受损损后后( (蛋白聚蛋
24、白聚积积), ),增加增加了了多巴胺能神多巴胺能神经经元的元的特异性特异性氧化氧化应应激激过过程程: :增加多巴胺增加多巴胺转换转换, Fe, Fe兴兴奋奋性毒性作用性毒性作用, , 改改变细变细胞的内胞的内环环境境 加速黑加速黑质细质细胞的死亡胞的死亡, ,使黑使黑质变质变性达到性达到症状症状阈阈（黑（黑质细质细胞减少胞减少5050，多，多巴胺减少巴胺减少70%-80%70%-80%），），这这种种过过程程比疾病其他方面（非黑比疾病其他方面（非黑质变质变性）的性）的临临床表床表现进现进展更快展更快 在疾病的在疾病的进进展期，多巴胺缺乏的展期，多巴胺缺乏的临临床症状占主床症状占主导导地位；地位
25、；发发展到疾病的展到疾病的后期，此后期，此时时其他的其他的脑脑区受累的程度区受累的程度到达症状到达症状阈值时阈值时，他，他们们所引起的非所引起的非多巴胺能的症状多巴胺能的症状变变得明得明显显而而导导致残致残疾疾（掩盖了多巴胺缺乏（掩盖了多巴胺缺乏产产生的症状）生的症状）。 脑脑内内存存在在多多条条DADA递递质质通通路路，重重要要的的是是黑黑质质纹纹状状体体通通路路，该该通通路路DADA能能神神经经元元在在黑黑质质致致密密部部，正正常常时时自自血血流流摄人摄人 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 ( ( THTH） 左旋酪氨酸左旋酪氨酸 左旋多巴左旋多巴( (L-L-DopaDopa) ) 多巴脱羧酶多
26、巴脱羧酶（DDCDDC） DA DA DA DA通过黑质通过黑质纹状体束作用于壳核和尾状核细胞。纹状体束作用于壳核和尾状核细胞。 单胺氧化酶抑制剂（细胞内）单胺氧化酶抑制剂（细胞内） DA DA 抑制抑制 高香草酸高香草酸( (HVA)HVA) 儿茶酚儿茶酚氧位氧位- -甲基转移酶抑制剂（外周）甲基转移酶抑制剂（外周）对该病治疗药物的研制多基于这些理论对该病治疗药物的研制多基于这些理论对该病治疗药物的研制多基于这些理论对该病治疗药物的研制多基于这些理论帕金森病的生化病理帕金森病的生化病理DA和和乙乙酰酰胆胆碱碱(ACh)作作为为纹纹状状体体中中两两种种重重要要神神经经递递质质系系统统，功功能能
27、相相互互拮拮抗抗，两两者者维维持持平平衡衡对对基基底底节节环环路路活活动动起起重重要要的的调节作用调节作用PD患者患者DA-黑质，纹状体黑质，纹状体DA通路变性通路变性ACh ACh系统功能相对亢进系统功能相对亢进引起引起-肌张力增高、动作减少肌张力增高、动作减少中中脑脑- -边边缘缘系系统统和和中中脑脑皮皮质质系系统统的的DADA含含量量显显著著减减少少可可能能是是智智能能减减退退、行行为为情情感感异异常常、言言语语错错乱乱等等高高级级神神经经活活动动障碍的生化基础。障碍的生化基础。帕金森病的生化病理帕金森病的生化病理DA递质减少的程度与患者症状的严重度一致递质减少的程度与患者症状的严重度一
28、致代偿期代偿期-病变早期通过病变早期通过 DA更新率增加更新率增加(突触前代偿突触前代偿) DA受体失神经后超敏受体失神经后超敏(突触后代偿突触后代偿) 可使临床症状不出现或不明显可使临床症状不出现或不明显失代偿期失代偿期 产生典型产生典型PD症状症状近期的一些研究认为近期的一些研究认为PDPD病人的病人的5-5-HTHT减少减少，与病人震，与病人震颤、抑郁和睡眠障碍有关颤、抑郁和睡眠障碍有关帕金森病的生化病理帕金森病的生化病理激活的受体Nigrostriatal nerve terminals纹状体多巴胺纹状体多巴胺 受体受体纹状体神经元纹状体神经元多巴胺多巴胺正常的神经元功能正常人正常人未激活的受体激活的受体Nigrostriatal nerve terminals纹状体多巴胺纹状体多巴胺受体受体纹状体神经元纹状体神经元多巴胺多巴胺正常神经元功能Nigrostriatal nerve terminals帕金森患者帕金森患者
