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1、中草药与化学药的相互作用中草药与化学药的相互作用中山大学药学院中山大学药学院中山大学临床药理研究所中山大学临床药理研究所 黄黄 民民v背景背景v中草药与化学药相互作用概述中草药与化学药相互作用概述v中草药与化学药代谢性相互作用的评价技术与中草药与化学药代谢性相互作用的评价技术与方法方法v中药与化学药的相互作用的临床意义中药与化学药的相互作用的临床意义v国际上对中草药管理的相关准则及对其相互作国际上对中草药管理的相关准则及对其相互作用研究的指导原则用研究的指导原则v结语结语 1.1.背景背景 背背 景景v中草药的应用日趋广泛： 约30%的英国人接受过草药治疗，一年的费用约3100万英镑； 德国应
2、用草药的药费更高达13亿英镑； 美国替代医学（如：草药、针炙、推拿等）的就诊人数甚至超过就诊于全科家庭医生的次数。 中草药的研发 21世纪制药工业的热点。 背背 景景v一般认为：中草药为天然的物质，比较安全，不良反应少，而且治疗费用较低，对某些西药无效的疾病有一定疗效。v错误认识：中药不良反应的发生数与严重程度均低于西药；“中药无毒性，无副作用，无过敏反应等”；中药“有病能治病，无病能健身”。 中草药导致的用药风险受到重视和关注v19682019年间WTO收到8985份与草药不良事件相关的报告v日本的小柴胡汤事件v欧洲的马兜铃酸事件v美国、加拿大的麻黄素减肥药事件v我国中药注射剂背背 景景背背
3、 景景v有资料表明，57.4%服用化学药的患者同时服用中药；13.7%服用中药汤剂的患者又加服化学药，中西药联合应用的机率相当大。v但在中草药与化学药合用的同时，一方可通过抑制或诱导药物代谢酶在代谢环节产生作用的干扰，或通过配伍不当引起理化方面的配伍禁忌，结果使另一方疗效增强甚至产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败，从而产生相互作用。 2.2.中草药与化学药相互作用概述中草药与化学药相互作用概述Herb drug interactions 中草药与化学药的合用，增大了药代动力学和药效学相互作用的可能性。有关中草药和化学药相互作用的报道不断增多，这种相互作用发生率可能高于化学药间的相互作用，其原
4、因可能为： HerbDrugInteractions其原因可能为：1)中草药含有多种活性成分,每种成分或多或少都 对药物相互作用有贡献,也增加了产生相互作用的机会。2)大多数中草药未经科学的临床前和临床评价。3)大多数中草药缺乏良好的质量控制而无法确定其成分。4)许多国家未设立综合监督体系以监控中草药不良反应和中草药与化学药的相互作用。 HerbDrugInteractions1)含生物碱的中草药与化学药的相互作用如黄连、黄柏、乌头、延胡索等，含有大量的生物碱。当与含金属离子的化学药如，硫糖铝、西地碘、枸椽酸铋钾合用时，金属离子可和生物碱络合产生沉淀，影响吸收，降低疗效。当与强碱性药物合用，如
5、碳酸氢钠会影响生物碱类药物的解离度、妨碍吸收，使治疗作用降低。含颠茄类生物碱的中草药与洋地黄类药物合用时，前者可使胃排空减慢，肠蠕动减慢，增加洋地黄类药物的吸收，易导致洋地黄中毒。2.1常用中草药与化学药的相互作用（配伍禁忌）2)含甙类的中草药与化学药的相互作用如人参、黄芩、大黄、西洋参等富含甙类。不宜与酸性的化学药如，维生素C、烟酸、谷氨酸等合用，因为在酸性条件下，可使甙类分解为甙元和糖，使中药疗效减低。含氰甙成分的桃仁、杏仁、白果等，不能与麻醉、镇静、止咳药如可待因、吗啡、苯巴比妥等联用，以免加重麻醉、镇静、止咳药的呼吸抑制作用。2.1常用中草药与化学药的相互作用 （配伍禁忌）3)含鞣质较
6、多的中草药与化学药的相互作用如大黄、五倍子、老鹤草、地榆、虎杖、诃子等含鞣质较多的中草药，与红霉素、利福平、制霉菌素、林可霉素等同服时，可生成鞣酸盐沉淀物，不易被吸收，降低各自的生物利用度和药效。含水合型鞣质的五倍子、地榆、诃子对肝脏有一定毒性，与有肝毒性的化学药，如氯丙嗪、红霉素、利福平、异烟肼合用时，肝毒性增加易发生药源性肝病。2.1常用中草药与化学药的相互作用 （配伍禁忌）4)含酸性成分的中草药与化学药的相互作用含有机酸的中草药如五味子、女贞子、山楂、山茱萸等，与碳酸氢钠、胃舒平、氨茶碱等碱性药物同服，由于酸碱中和，使中西药均失效。与氨基甙类抗生素同服，可减少后者的吸收，影响疗效。与弱碱
7、性化学药如利血平、东莨菪碱等合用时，会使肾小管对后者的重吸收减少，排泄增多，降低疗效。2.1常用中草药与化学药的相互作用 （配伍禁忌）5)含碱性成分的中草药与化学药的相互作用与弱酸性化学药如阿司匹林、水杨酸钠、消炎痛、头孢类抗生素等同用时，可使这些药物的离子化程度增高，肾小管对其重吸收减少，排泄增加，血药浓度降低，影响疗效。与氨基甙类抗生素同服，使后者吸收增加，排泄减少，提高血药浓度和疗效。与左旋多巴同服，可使相当部分左旋多巴分子降解，生成无生物活性的黑色素，降低疗效。2.1常用中草药与化学药的相互作用 （配伍禁忌）2.2Examplesofherb-druginteractions2.2Ex
8、amplesofherb-druginteractions2.2Examplesofherb-druginteractionsDrugHerbResultofinteractionDigoxinGumguar,StJohnswort,wheatbranDecreasedplasmadigoxinconcentrationAspirinGinkgoSpontaneoushyphemaVerapamilStJohnswortDecreasedbioavailabilityofverapamilWarfaringarlic,ginkgo,ginseng,greenteaStJohnswortOver
9、-anticoagulationDecreasedanticoagulanteffectClinicalinteractionsbetweenherbalmedicinesandconventionalcardiovasculardrugsDrugHerbResultofinteractionAlprazolamStJohnswortKavaDecreasedplasmalevelsofalprazolamSemicomatosestateCaffeineEchinaceaReductionofcaffeineoralclearancePhenelzineGinsengSleeplessnes
10、s,tremorandheadachesTrazodoneGinkgoComaMidazolamEchinaceaStJohnswortIncreased(oralmidazolam)ordecreased(systemicmidazolam)clearanceDecreasedplasmalevelsofmidazolamClinicalinteractionsbetweenherbalmedicinesandconventionaldrugsaffectingthecentralnervoussystemDrugHerbResultofinteractionestradiolnorethi
11、ndroneStJohnswortBreakthroughbleedingcyclosporine StJohnswortdecreasedplasmalevelsMetforminchlorpropamidegumguargarlicandkarelareducedtheabsorptionfallinglucoselevelspenicillingumguarthepeakpenicillinconcentrationandtheAUCwerereducedprednisoloneliquoriceincreasedtheplasmaprednisoloneconcentrationsCl
12、inicalinteractionsbetweenherbalmedicinesandotherdrugs代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时,在代谢环节产生作用的干扰,结果使疗效增强甚至产生毒副作用,或疗效减弱甚至治疗失败。由于代谢是大多数药物药动学的重要环节,因此,代谢性药物相互作用具有重要的临床意义。2.3代谢性相互作用这种代谢性相互作用96%是由CYP450酶介导的。 越来越多的研究发现很多中草药可能是越来越多的研究发现很多中草药可能是CYP450CYP450酶亚型的潜在底物、诱导剂和酶亚型的潜在底物、诱导剂和/ /或抑或抑制剂制剂 : : 圣约翰草圣约翰草:
13、 :CYP3A4CYP3A4诱导剂诱导剂葡萄柚汁葡萄柚汁: :CYP3A4CYP3A4抑制剂抑制剂大蒜中的硫化物大蒜中的硫化物: :CYP2E1CYP2E1抑制剂抑制剂2.3代谢性相互作用圣约翰草圣约翰草St.JohnsWortSJW含20多种成分，包括黄酮醇、黄酮醇糖苷、双黄酮、萘并二蒽酮类、酰基间苯三酚、利胆醇等。圣约翰草St.JohnsWort圣约翰草在欧美各国广泛用于轻、中度抑郁症的治疗。90年代以来发现SJW可引起临床药物相互作用，能与SJW发生相互作用的药物包括环孢霉素、印地那韦等等。St.JohnswortSt.Johnswort是中草药-化学药相互作用报道中最常见的草药(54c
14、asesof180cases).(54casesof180cases).St.JohnsWortSJW能诱导CYP3A4，是引起临床药物相互作用的重要原因.SJW与环孢霉素、印地那韦、地高辛合用，能显著降低这些药物的血药浓度。Drug Metab Rev.2019;35(1):35-98InductionofCYP3A4and2B6byhyperforinofSt.JohnswortthroughpregnaneXreceptor(PXR)activation.ThebindingofhyperforintoPXRproducedacomplexwhichwasconsequentlyboun
15、dbypregnaneresponseelement(PRE),leadingtotheexpressionofCYP3A4and2B6andP-glycoprotein(PgP).Lancet2000;355:547-548CsAwholebloodtroughlevelsanddailyCsAdosage.Exampleofarepresentativepatient.Y1-axis:CsAwholebloodtroughlevel(ng/ml).Y2-axis:DailydosageofCsA(mg/day).X-axis:Daysafterthetransplant.提示：SJW与经C
16、YP3A4代谢的药物联用时，可能导致代谢性相互作用，存在合用的危险。葡萄柚汁葡萄柚汁Grapefruit juice葡萄柚汁 (GFJ) 是西方流行的天然植物饮料。 含有各种 呋喃香豆素衍生物，能抑制胃肠道的CYP3A4。 目前的研究表明GFJ能显著提高CYP3A4底物，如一些 二氢吡啶类钙拮抗剂、免疫抑制剂、抗HIV药物的血药浓度和AUC。Plasmaconcentrationsof2-hydroxyatorvastatinacid(above)and2-hydroxyatorvastatinlactone(below)afterasingle10mgdoseofatorvastatin.W
17、aterintakegroupGFJintakegroupBritish Journal of Clinical Pharmacology 2019;57(4):448455提示：葡萄柚汁与CYP3A4底物联用时，可能导致代谢性相互作用，存在合并用药的风险。大蒜Garlic大蒜是广泛使用的草药，据报道其具有增强免疫功能、抗血小板、抗癌、护肝、抗高血压等作用。而大蒜中的成分可能是各种CYP酶亚型的底物、诱导剂和/或抑制剂（取决于大蒜添加物的类型、化学成分和用药剂量）。而大蒜化学成分对而大蒜化学成分对CYPCYP酶的影响，会导致大蒜与同酶的影响，会导致大蒜与同服药物产生相互作用。服药物产生相互作用
18、。IndividualAUC(0,)valuesforritonaviraftertreatmentwitha400-mgsingledoseofdrugalone(A)andwithgarlicaftertheseventhdoseofgarlic(B).VerticalbarsrepresentmeanAUCvaluesfortenparticipants.British Journal of Clinical Pharmacology 2019;55(2):199202提示：大蒜与利托那韦等蛋白酶抑制剂联用时，可能导致代谢性相互作用，存在合并用药的危险。Ginkgobilobaextra
19、ct(GBE)银杏叶提取物(GBE)银杏是全球最流行的草药之一。银杏是全球最流行的草药之一。关于其有效性和安全性研究大多以其提取物关于其有效性和安全性研究大多以其提取物 GBE761GBE761为研究对象。为研究对象。含多种黄酮类化合物和萜类化合物。含多种黄酮类化合物和萜类化合物。对大脑及外周循环系统有改善作用。对大脑及外周循环系统有改善作用。发现其对药物代谢酶发现其对药物代谢酶CYPCYP有影响，会导致代谢性有影响，会导致代谢性 相互作用的产生。相互作用的产生。 1 2 3 1 2 3CYP1A1CYP1A2 Analysis of rat liver CYP1A1, CYP1A2 expr
20、ession by Western blot (n=6).1: control; 2: 10mgkg - 1; 3: 100mgkg - 1 M: DNA markerZhao LZ, Huang M* et al., Curr Drug Metab. 2019;7CYP2B1/2CYP3A1 1 2 3 1 2 3 Analysis of rat liver CYP2B1/2, CYP3A1 expression by Western blot (n=6). 1: control; 2: 10mgkg - 1; 3: 100mgkg - 1 M: DNA markerZhao LZ, Hua
21、ng M* et al., Curr Drug Metab. 2019;7提示：GBE与经这些酶（CYP1A1/2，CYP2B1/2，CYP3A1）代谢的药物合用时，可能影响这些药物的代谢，从而产生相互作用。人参Ginseng人参是一味广泛使用的中药。人参是一味广泛使用的中药。具有抗高血压、具有抗高血压、 抗疲劳、抗氧化、增强免疫力、抗疲劳、抗氧化、增强免疫力、神经保护、治疗溃疡等药理活性作用。神经保护、治疗溃疡等药理活性作用。人参Ginseng人参的主要成分包括人参皂苷、甾醇、黄酮类、人参的主要成分包括人参皂苷、甾醇、黄酮类、肽类等。肽类等。 其中人参皂苷是最主要的药理活性成分，目前已分离并
22、完成结构确认的人参皂苷约有12种。大量的体外肝微粒体试验数据表明，人参的成分能对CYP酶多种亚型产生影响。大鼠体内数据表明，人参成分能抑制 CYP2E1活性。提示人参与CYP2E1底物联用时，可能会发生代谢性相互作用。人参Ginseng3.3.中草药与化学药代谢性相互作用中草药与化学药代谢性相互作用的评价技术与方法的评价技术与方法 研究中草药与化学药相互作用的方法有体外方法、体内方法和计算机模拟方法。InVitroModels体外研究中草药-化学药相互作用的技术和方法，如： 亚细胞成分 (肝微粒体, 肝匀浆), 肝切片, 原代肝细胞, cDNA重组酶等。其中，肝微粒体系由于方便快捷易得，条件易
23、于控制，重现性好，适于大批量操作，而被广泛用于药物对CYP酶的作用、药物相互作用等方面的研究。 InVitroModels鸡尾酒体外探针法鸡尾酒体外探针法( (CocktailapproachCocktailapproach) )：在体外肝微粒体体系，同时孵育药物和多个特异在体外肝微粒体体系，同时孵育药物和多个特异性性CYP450CYP450特异性探针底物，通过探针的代谢物生特异性探针底物，通过探针的代谢物生成量的变化来反映药物对成量的变化来反映药物对CYP450CYP450酶亚型活性的影酶亚型活性的影响。响。可实现快速、高通量的中草药成分对可实现快速、高通量的中草药成分对CYP450CYP4
24、50亚型亚型体外抑制作用的筛选。体外抑制作用的筛选。本实验室的鸡尾酒体外探针法的鸡尾酒体外探针法选用的选用的CYP450CYP450特异性探针底物：特异性探针底物：通过LC/MS/MS方法同时检测6 6种探针的代谢物，以反映6种主要CYP450亚型活性的变化 。HeF,BiHC,HuangM*etal.Rapid Communications in Mass Spectro.,2019,21(5);该鸡尾酒体外探针法的应用：鸡尾酒体外探针法的应用：我们应用该我们应用该鸡尾酒体外探针法研究了：鸡尾酒体外探针法研究了： 20种萜类中草药单体 32种不同类别的黄酮类中草药单体对对CYP450CYP4
25、50六种亚型的体外抑制作用。六种亚型的体外抑制作用。如如丹参酮丹参酮IIA 、隐丹参酮、青蒿素、隐丹参酮、青蒿素 、薄荷醇、樟脑、龙脑、龙胆苦苷、广、薄荷醇、樟脑、龙脑、龙胆苦苷、广木香内酯、白果内酯、穿心莲内酯木香内酯、白果内酯、穿心莲内酯 、银杏内酯、银杏内酯C、黄芪甲苷、灵芝酸、黄芪甲苷、灵芝酸 A ；金丝桃苷、儿茶素、表儿茶素、葛根素、芦丁、甘草苷金丝桃苷、儿茶素、表儿茶素、葛根素、芦丁、甘草苷 、橙皮素、橙皮素 、柚皮素、柚皮素 、高良姜素、高良姜素 、山萘酚、山萘酚 、槲皮素、槲皮素 、异鼠李素、异鼠李素 等等。等等。InVitroModels原代培养肝细胞：原代培养肝细胞：是研究
26、中草药对药物代谢酶影响、评价中草药是研究中草药对药物代谢酶影响、评价中草药- -化学药相互作用的体外常用模型；可以从分子水化学药相互作用的体外常用模型；可以从分子水平评价中草药对药物代谢酶的平评价中草药对药物代谢酶的mRNAmRNA、蛋白表达水、蛋白表达水平及酶活性的影响。平及酶活性的影响。邓颖，黄民邓颖，黄民. . 中国药理学通报中国药理学通报. 2019, 22:900. 2019, 22:900.InSilicoMethods越来越多的计算机模拟方法用于研究药物对越来越多的计算机模拟方法用于研究药物对CYPCYP等等代谢酶的作用，代谢酶的作用， 如结构如结构- -活性关系活性关系SARS
27、AR，三维定量，三维定量结构结构- -活性关系活性关系QSARQSAR，药效基团模拟等等。，药效基团模拟等等。 这些计算机模拟方法可极大地加快中草药对这些计算机模拟方法可极大地加快中草药对CYPCYP等等代谢酶作用、中草药代谢酶作用、中草药- -化学药代谢性相互作用等的化学药代谢性相互作用等的研究进展。研究进展。InVivoStudies虽然体外模型能提供快速、高通量的研究中草药-CYP相互作用的手段和方法，体内的相互作用研究仍有着不可取代的重要地位。InVivoStudies体内研究方法如：整体动物试验：给予实验动物一定剂量的中草药，考察其对探针底物在动物体内药动学的影响。注意动物数据外推至
28、人的种属差异。鸡尾酒体内探针法鸡尾酒体内探针法实例鸡尾酒体内探针法实例4.4.中草药与化学药相互作用中草药与化学药相互作用的临床意义的临床意义 中草药与化学药相互作用是中草药与化学药相互作用是“双刃剑双刃剑”，如：，如： CYP450 CYP450诱导剂能使药物疗效降低，但反过诱导剂能使药物疗效降低，但反过在药物中毒抢救时却被视为解毒剂；在药物中毒抢救时却被视为解毒剂； CYP450 CYP450抑制剂可能导致治疗窗窄的药物毒抑制剂可能导致治疗窗窄的药物毒副作用的发生，但有时可以在临床被积极副作用的发生，但有时可以在临床被积极利用。利用。 4.1增加药物疗效中西药物的协同、相加作用是临床上所追
29、求的。例如：口服环孢素A和盐酸黄连素可使环孢素AUC增大；如豆科植物含有的异黄酮衍生物依普黄酮能改善骨质疏松症状，与雌激素合用效果更佳。止血剂维生素K、安络血与三黄泻心汤加味的方剂治疗上消化道出血，有明显的加速止血作用。 4.2降低病人用药经济负担例如：移植病人使用环孢素后，因免疫力降低，易患感冒等病症，常并用小柴胡冲剂。有研究观察到，并用后比用药前全血环孢素浓度显著增高，提示加服小柴胡冲剂能降低环孢素的用药剂量，从而降低药费，但应加强血药浓度监测，以避免毒性的发生。 其它临床意义，例如：4.3发现一些肝药酶处置的特异性.4.4解释药物动力学与药效学的不一致性.5.5.国际上对中草药管理的相关
30、准则国际上对中草药管理的相关准则及对相互作用研究的指导原则及对相互作用研究的指导原则 在国外，对中草药逐步认可和应用范围不断扩大的同时，WHO和各相关国家的政府亦加强了对中草药质量的管理。5.1国际中草药相关质量标准5.1国际中草药相关质量标准5.2WHO对制订中草药法规的相关准则vGuidanceforIndustry-BotanicalDrugProducts.FDA2019vGuidanceforindustryDrugMetabolism/DrugInteractionStudiesintheDrugDevelopmentProcess:StudiesinVitro.FDA2019v3
31、.GuidanceforindustryInVivoDrugMetabolism/DrugInteractionStudies:FDA20195.3研究药物相互作用的指导原则结结 语语 中草药使用广泛，但对中草药与化学药相互作用的临床研究以及相关机制研究仍然任重道远。目前迫切需要对中草药的安全性、质量和有效性进行控制，这样可以对中草药与化学药联用时出现的不良反应进行监控，还能为医药专业人员提供更准确的产品标签，注明中草药与化学药存在潜在相互作用的相关信息。结结 语语 中医药发展至今，几千年的历史己经形成其独特的理论体系来指导临床实践。将中医的辩证施治与西医的辩病治疗有机地结合起来，中西药正确地联合应用，可提高疗效，起到事半功倍的作用。临床使用应熟练掌握和遵循中西医药理论，制定最佳治疗方案，做到中西药物既不是简单地凑合，又不是机械地相加，而是有理论有根据地结合。 同时，应积极加强中药药效学、药代动力学、相互作用、作用机制、方剂配伍规律等中药药理学和中药毒理学的研究，让中药在临床实践中为防病治病发挥更大的作用。
