抗菌药物评价及合理使用

《抗菌药物评价及合理使用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗菌药物评价及合理使用（102页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、 抗感染药物的评价及合理使用抗感染药物的评价及合理使用呼吸内科呼吸内科 吴淑华吴淑华 发现和正式批准抗生素的历史发现和正式批准抗生素的历史引入年份引入年份 药物类别药物类别 1935 磺胺类磺胺类 1941 青霉素青霉素类类 1945 头孢菌头孢菌素类素类 1944 氨基糖氨基糖苷类苷类 1949 氯霉素氯霉素类类 1950 四环素四环素类类 1952 大环内酯类大环内酯类/克林霉克林霉素类素类/链阳霉素链阳霉素 1956 糖肽类糖肽类 1957 利福霉利福霉素类素类 1959 硝基咪硝基咪唑类唑类 1962 喹诺酮喹诺酮类类 1968 甲氧苄甲氧苄氨嘧啶氨嘧啶 2000 氧头孢氧头孢烯类烯类

2、 2003 脂肽类脂肽类 200X年年10月月12日日200X年年10月月28日日200X年年10月月31日日什么叫抗微生物药物？抗微生物药物是用以消除病原微生物一类的特效药物。包括抗生素抗生素(antibiotics)和抗菌药抗菌药(antibacterial drug)它们对各种致病性细菌或真菌都有抗御作用，有的是通过对病菌与真菌起直接杀灭作用；有是是抑阻病菌与真菌的生长与繁殖但截至目前为止，人们使用的绝大多数抗微生物药物，能对病毒起杀灭或抑制生长作用的还很少 常用的抗微生物药物种类 1. 1.抗生素：目前应用最广泛的抗微生物药物抗生素：目前应用最广泛的抗微生物药物 2.2.人工合成（抗菌

3、药）人工合成（抗菌药）o磺胺类：复方新诺明磺胺类：复方新诺明( (磺胺甲口恶唑磺胺甲口恶唑+ +甲氧苄嘧啶甲氧苄嘧啶) )、磺胺嘧啶磺胺嘧啶o喹诺酮类：喹诺酮类：第一代 ，第二代 ， 第三代 ,第四代o硝咪唑类：甲硝唑，替硝唑硝咪唑类：甲硝唑，替硝唑o硝基呋喃类：如呋喃唑酮即痢特灵，呋喃妥因硝基呋喃类：如呋喃唑酮即痢特灵，呋喃妥因 按作用机制分类1.干扰细菌的细胞壁合成： -内酰胺内酰胺类，万古霉素类，万古霉素2.损伤细菌的细胞膜：多肽类多肽类3.阻碍细菌的蛋白质合成：氨基糖苷类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类四环素类、大环内酯类4.影响细菌脱氧核糖核酸的合成：磺胺磺胺类、喹诺酮类、利福霉素

4、类类、喹诺酮类、利福霉素类时间依赖型抗生素：时间依赖型抗生素：PK/PD-药代药代动力学动力学/药效动力学药效动力学- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于MIC（最低抑菌浓度）的时间。（最低抑菌浓度）的时间。即即TMIC，要求达到，要求达到2次给药间隙时间的次给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔。减少给药次数和延长给药间隔。TMIC达到达到40%-50%时，细菌清除率可达时，细菌清除率可达85%以上。以上。时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素q

5、 -内酰胺类内酰胺类q大环内酯类大环内酯类q克林霉素克林霉素q万古霉素万古霉素浓度依赖型抗生素：浓度依赖型抗生素：-氨基糖苷类、喹诺酮类氨基糖苷类、喹诺酮类决定疗效的主要参数为峰值浓度决定疗效的主要参数为峰值浓度(Cmax/MIC)和药时曲线下面积和药时曲线下面积(AUC24/MIC)目前主张每日一次给药，这样可以提高血药目前主张每日一次给药，这样可以提高血药峰值浓度，提高疗效，而不增加毒性。峰值浓度，提高疗效，而不增加毒性。实验和临床资料显示实验和临床资料显示： Cmax/MIC810， AUC24/MIC100-125可获得良好疗效，并可可获得良好疗效，并可防止在疗程中产生耐药突变株。防止

6、在疗程中产生耐药突变株。浓度依赖型抗生素浓度依赖型抗生素/抗菌药抗菌药q氨基糖苷类氨基糖苷类q喹诺酮类喹诺酮类q甲硝唑甲硝唑按抗菌作用分类按抗菌作用分类、繁殖期杀菌剂（、繁殖期杀菌剂（ -内内酰胺类）酰胺类）、静止期杀菌剂（氨基糖苷类）、静止期杀菌剂（氨基糖苷类）、快速抑菌剂（大环内酯类、快速抑菌剂（大环内酯类、四环素类）四环素类） 、慢效杀菌剂（磺胺类）、慢效杀菌剂（磺胺类） -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类 p青霉素青霉素由发酵液提取。目前有口服由发酵液提取。目前有口服的青霉素的青霉素V钾片钾片p青霉素青霉素 由发酵液提取，应用其不同的由发酵液提取，应用其不同的盐，如钠盐、钾

7、盐、普鲁卡因和苄星青盐，如钠盐、钾盐、普鲁卡因和苄星青霉素。霉素。青霉素的耐药率青霉素的耐药率p目前青霉素的耐药率已达目前青霉素的耐药率已达10%，加上，加上中敏中敏20%，故青霉素的敏感性只有，故青霉素的敏感性只有70%左右，仍然可作为院外感染的第一线用左右，仍然可作为院外感染的第一线用药药pPRSP：耐青霉素的肺炎双球菌：耐青霉素的肺炎双球菌也称新青霉素，由半合成制取也称新青霉素，由半合成制取,具有抵抗具有抵抗金葡菌金葡菌 -内内酰胺酶的能力。酰胺酶的能力。 1、甲氧苯青霉素（新青、甲氧苯青霉素（新青 Methicillin） 2、苯唑青霉素（新青、苯唑青霉素（新青 Oxacillin ）

8、 3、乙氧萘青霉素（新青、乙氧萘青霉素（新青 Nafcillin） 4、氟氯青霉素（、氟氯青霉素（Flucloxacillin）耐酶青霉素耐酶青霉素 1、氨苄西林（、氨苄西林（Ampiciliin）：耐药严重）：耐药严重 2、羟氨苄青霉素（、羟氨苄青霉素（ Amoxicillin）广谱青霉素广谱青霉素p半合成制取，具有抑制某些革兰氏阴性半合成制取，具有抑制某些革兰氏阴性杆菌的作用，对假单胞菌无效，并可被金杆菌的作用，对假单胞菌无效，并可被金葡菌产生的葡菌产生的 -内内酰胺酶分解酰胺酶分解 1、羧苄青霉素（、羧苄青霉素（Carbenicillin） 2、呋苄青霉素（、呋苄青霉素（Furbucil

9、lin） 3、磺苄青霉素（、磺苄青霉素（Sulbenicillin） 4、哌拉西林哌拉西林（Piperacillin） 5、替卡西林替卡西林（Ticarcillin）抗假单胞菌活性青霉素抗假单胞菌活性青霉素由半合成制取，具有抗假单胞菌作用。由半合成制取，具有抗假单胞菌作用。哌拉西林/他唑巴坦作为ICU策略性用药的原因p具有广谱、均衡的抗菌活性p确切的抑酶效应和较低的产酶诱导作用p同步的药代动力学特点p良好而协调的组织分布p肯定的临床疗效和较小的菌群干扰头孢类抗生素头孢类抗生素(Cephalosporins)一代头孢菌素一代头孢菌素头孢噻吩头孢噻吩 cefalotin头孢噻啶头孢噻啶 cefal

10、oridine头孢硫咪头孢硫咪 cefathiamidine 头孢氨苄头孢氨苄 cefalexin头孢唑啉头孢唑啉 cefazolin头孢拉啶头孢拉啶 cefradine代头孢菌素的特点代头孢菌素的特点1、对革兰氏阳性球菌作用强；、对革兰氏阳性球菌作用强；2、对、对 -内内酰胺酶稳定性差；酰胺酶稳定性差；3、有肾毒性，与氨基糖苷类合用时要注意；、有肾毒性，与氨基糖苷类合用时要注意；4、与青霉素有交叉过敏，使用时需作皮试；、与青霉素有交叉过敏，使用时需作皮试；二代头孢菌素（二代头孢菌素（IV）p头孢孟多头孢孟多 cefamandolep头孢美他醇头孢美他醇 cefmetazolep头孢呋辛头孢呋

11、辛 cefuroximep头孢替安头孢替安 cefotiam二代头孢菌素（二代头孢菌素（PO）头孢丙烯头孢丙烯 Cefprozil 施复捷施复捷头孢克洛头孢克洛 Cefaclor 希克劳希克劳代头孢菌素的特点代头孢菌素的特点1、对、对 -内内酰胺酶抵抗力加强；酰胺酶抵抗力加强；2、对革兰氏阳性菌和阴性菌均有较强活性；、对革兰氏阳性菌和阴性菌均有较强活性；3、头孢美他醇对产、头孢美他醇对产ESBLs的肠杆菌有作用；的肠杆菌有作用；超广谱超广谱 -内内酰胺酶酰胺酶肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌三代头孢菌素三代头孢菌素(IV) 头孢噻肟头孢噻肟 cefotaxime

12、 Claforan头孢三嗪头孢三嗪 ceftriaxone Rocephin头孢他啶头孢他啶 ceftazidime Fortum头孢哌酮头孢哌酮 cefoperazone Cefobid头孢咪诺头孢咪诺 cefminox Meicelin头孢唑肟头孢唑肟 ceftizoxime Ceftizox头孢甲肟头孢甲肟 cefmenoxime Bestcall代头孢菌素（代头孢菌素（PO）头孢地尼头孢地尼 Cefdinir Cefzon头孢布坦头孢布坦 Ceftibuten Ceftem头孢泊肟酯头孢泊肟酯 Cefpodoxime proxetill Banan头孢他美酯头孢他美酯 Cefetame

13、t pivoxil Globocef头孢妥仑酯头孢妥仑酯 Cefditoren pivoxil Meiact代头孢菌素的特点代头孢菌素的特点p抗菌谱扩大，对革兰氏阴性杆菌的活性增强抗菌谱扩大，对革兰氏阴性杆菌的活性增强p耐耐 -内内酰胺酶性能强酰胺酶性能强p头孢三嗪半衰期长，每日仅用一次，使用方便头孢三嗪半衰期长，每日仅用一次，使用方便p头孢他啶对重症感染效果好，而且耐药出现慢头孢他啶对重症感染效果好，而且耐药出现慢p头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦大部分由肝胆排泄，主要用于舒巴坦大部分由肝胆排泄，主要用于肝胆系统的感染肝胆系统的感染代头孢菌素代头孢菌素p头孢吡肟头孢吡肟 Cefepime Maxip

14、ime 马斯平马斯平p头孢匹罗头孢匹罗 Cefpirom cefromp头孢唑兰头孢唑兰 Cefozopran Firstcinp头孢噻利头孢噻利 Cefoselis Wincef代头孢菌素的特点代头孢菌素的特点p对青霉素结合蛋白有高亲和力对青霉素结合蛋白有高亲和力p可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速扩散可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度到细菌周质并维持高浓度p对染色体介导的和部分质粒介导的对染色体介导的和部分质粒介导的 -内内酰胺酶稳定酰胺酶稳定p对革兰氏阳性球菌的活力明显强于对革兰氏阳性球菌的活力明显强于代代头孢菌素头孢菌素中国：中国：ESBL发生率发生率 Wang H,

15、 Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES. yearESBLs基因型分布的地区性差异基因型分布的地区性差异国家国家 流行基因型流行基因型日本日本 Toho-1，SHV-2，-12，-24，TEM-26韩国韩国 SHV-2a，-12，TEM-52法国法国 TEM-3，-3-like, -24-like，SHV-3，-4英国英国 TEM-10，-12瑞士瑞士 SHV-2，-2a，-5，-12波兰波兰 TEM-47，-48，-49，SHV-5，CTX-M-3美国美国 TEM-10，-12，-2

16、6南非南非 TEM-53，-63，SHV-2，-5，-19，-20，-21，-22中国中国 CTX-M-3，-5，-9，-11，14，-15，SHV-12，-11，-28棒酸（棒酸（Clavularic Acid) 舒巴坦（舒巴坦（Sulbactam 青霉烷砜青霉烷砜 他唑巴坦（他唑巴坦（Tazobactam)目前上市的复合制剂有目前上市的复合制剂有 1、Augmentin Amoxicillin+CA 1.2g/支支 2、Timentin Ticarcillin+CA 3.2g/支支 3、Unasyn Amipicillin+SBT 0.75g /支支 4、Sulperazon Cefope

17、razon+SBT 1.0g/支支 5、 Tazocin Piperacillin+Tazobactam4.5g /支支 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂34抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性时间依赖性 血药浓度高于血药浓度高于MICMIC的时间的时间浓度依赖性浓度依赖性峰值浓度峰值浓度(Cmax)/MIC(Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC) AUC/MIC (AUIC) %TMIC的最大化增加每次给药量增加每次给药量增加每日给药次数增加每日给药次数延长点滴时间延长点滴时间 或持续给药或持续给药u选择充足的用量：安全性高的药物选择充足的用量：安全性高的药物u选择抗菌活性更为优异的抗

18、菌药：选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物值低的药物修饰侧修饰侧链链合剂化合剂化弱碱性弱碱性美罗培南美罗培南甲基甲基NH3强碱强碱性性硫霉素硫霉素-SOHONCOO +pka=9.0CH3OHSNOCOOONH2CNCH3CH31( )+pka=7.4亚胺培南亚胺培南强碱性强碱性pka=9.9OH强碱性强碱性帕尼培南帕尼培南pka=10.9+ONCOONCCH3NH2SOH+ONSNHCHCOONH2增强了对革兰氏阴性增强了对革兰氏阴性菌的抗菌活性，尤其菌的抗菌活性，尤其是绿脓杆菌是绿脓杆菌降低了中枢和肾脏的降低了中枢和肾脏的毒性毒性对对DHP-1稳定，单稳定，单方制剂方制剂碳青霉烯

19、类抗生素结构变迁第一代第一代第二代第二代亚胺配南和美罗配南的抗菌活性比较亚胺配南和美罗配南的抗菌活性比较 G+ G- 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 不动杆菌不动杆菌 厌氧菌厌氧菌亚胺配南亚胺配南 + + + + +美罗配南美罗配南 + + + + +药物名称药物名称 商品名商品名 开发单位开发单位 上市年上市年份份 化学类别化学类别比阿培南（比阿培南（biapenem） omegacin wyeth-laderly 日本日本2002 碳青霉烯碳青霉烯厄他培南（厄他培南（ertapenem） invanz Merck and Co. 美国美国2002 碳青霉烯碳青霉烯多利培南（多利培南（doripe

20、nem） Finibax 盐野义制药盐野义制药 日本日本2005 碳青霉烯碳青霉烯碳青霉烯类新药开发时间碳青霉烯类新药开发时间在日本2008最新院内肺炎指南中的地位帕尼培南帕尼培南/倍他米隆倍他米隆（PAPM/BP）【1次次0.5g1g1日日24次次】（极量（极量为为1日日2g）轻症感染轻症感染轻症感染轻症感染因因因因PAPMPAPM对绿脓效果差，与厄他培南相似对绿脓效果差，与厄他培南相似对绿脓效果差，与厄他培南相似对绿脓效果差，与厄他培南相似美罗培南美罗培南（MEPM）亚胺培南亚胺培南 （IPM）中度感染和重度感染中度感染和重度感染中度感染和重度感染中度感染和重度感染多利培南多利培南（DRP

21、M）比阿培南比阿培南 （BIPM）中度感染的二线药物中度感染的二线药物中度感染的二线药物中度感染的二线药物由于由于多利培南多利培南、比比阿培南阿培南被批准的被批准的给给药药剂量剂量小小日本呼吸系日本呼吸系统统学会学会“关于呼吸系关于呼吸系统统感染性疾病的指南感染性疾病的指南”成人医院成人医院获获得性肺炎得性肺炎诊疗诊疗指南指南p氨曲南（氨曲南（Aztreonam）对）对G-菌作用强，对菌作用强，对 BLA稳定稳定 。p抗菌谱较窄抗菌谱较窄p目前仅用于治疗铜绿假单胞菌感染等治疗目前仅用于治疗铜绿假单胞菌感染等治疗单环类单环类 -内内酰胺类酰胺类头酶素类头孢美唑、头孢西丁，其抗菌谱和抗菌活性与第2

22、代头孢菌素相仿，并对脆弱拟杆菌等厌氧菌亦具良好抗菌作用，对多数B内酰酶包括ELBLS大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素(Macrolides)大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素p14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素素p15 元环：阿齐霉素元环：阿齐霉素p16 元环：白霉素、麦迪霉素、螺旋霉元环：白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素素、交沙霉素大环内酯类抗生素特点大环内酯类抗生素特点p作用于细菌细胞核糖体作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，阻碍细菌亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成，属于蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂生长期抑菌剂p抗菌谱包括：葡萄球菌、化脓性和草绿色链抗菌谱包括

23、：葡萄球菌、化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、白喉杆菌、脑球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、白喉杆菌、脑膜炎球菌、布氏杆菌、膜炎球菌、布氏杆菌、军团菌军团菌、钩端螺旋体、钩端螺旋体、肺炎支原体肺炎支原体、立克次体和、立克次体和衣原体衣原体亚洲大环内酯类耐药的肺炎链球菌亚洲大环内酯类耐药的肺炎链球菌- ermB 更常见于更常见于 (50%) 中国中国,台湾，斯里兰卡，韩台湾，斯里兰卡，韩国国- mefA 更常见于更常见于 香港，香港，,新加坡，泰国，马来西亚新加坡，泰国，马来西亚- 大多数国家大多数国家 MIC90 12 mg/L.Song et al, Journal of Antimic

24、robial Chemotherapy 2004; 53(3):457-463.耐耐药药率率（ % ）p非典型病原体培养分离困难非典型病原体培养分离困难, ,需要一些不易配置的特殊需要一些不易配置的特殊实验室设施实验室设施, ,因此对其感染率的研究很难开展。而且因此对其感染率的研究很难开展。而且, ,即即使有些研究得以进行使有些研究得以进行, ,但由于非典型病原体的诊断并无很但由于非典型病原体的诊断并无很好的实验室检测标准好的实验室检测标准, ,因此无法对来自不同实验室的数据因此无法对来自不同实验室的数据进行比较。这也使得临床对进行比较。这也使得临床对CAPCAP初始治疗是否应覆盖非典初始治疗

25、是否应覆盖非典型病原体持不同意见型病原体持不同意见非典型病原体是否需要覆盖非典型病原体是否需要覆盖(cont.)欧洲指南指出,初始治疗还是以-内酰胺类抗菌药为主,治疗不佳时才考虑覆盖非典型病原体。ATS提出初始CAP治疗必须覆盖非典型病原体,原因是非典型病原体感染在北美的发病率较高(30%)。随机临床试验表明,联合大环内酯类和单用氟喹诺酮类,比单用-内酰胺类药物治疗30天的住院病死率低非典型病原体是否需要覆盖非典型病原体是否需要覆盖(cont.)美国最新临床研究一项最新发表的多中心、大规模、全球回顾性临床研究显示,非典型病原体在全球各地的检出率均较高；CAP初始经验治疗覆盖非典型病原体可改善患

26、者预后；缩短达临床稳定的时间和住院时间并降低死亡率Arnold FW, et al AM J Respir Crit Care Med 2007; 175:1086-1093CAP治疗是否要覆盖非典型病原菌？项目 全球 北美 欧洲 拉丁美洲 亚/非洲CAP病人43373302501331 203非典型22%22%2821 20%MP12%11%15%13% 12%Cp 7% 8% 7% 6% 5%LP 5% 4% 9% 3% 6%CAPO dataCAP pats28781408 782 655 33 treated for atypical 77% 91% 74% 53% 10%Am J R

27、espir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093结果p对北美()、欧洲()、拉丁美洲()、亚洲和非洲()4个区域的4337例CAP患者进行的研究显示,非典型病原体感染率分别为22%、28%、21%和20%,4个区域的感染率相似,尤其是欧洲地区,并非如既往研究中显示的感染率较低p初始治疗覆盖非典型病原体的患者达临床稳定的平均时间为3.2天,而未接受覆盖者为3.7天(P0.01)。多变量分析表明,初始治疗覆盖非典型病原体患者达临床稳定速度更快,而ICU和精神状况不稳定患者最慢。可见初始治疗覆盖非典型病原体可使患者更快达到临床稳定结果（cont.）p在住院时间(LOS)

28、30天的患者中,初始接受和未接受覆盖非典型病原体治疗者的平均LOS分别为8.8天和9.6天(P0.02),说明CAP初始治疗覆盖非典型病原体可明显减少平均住院天数p初始接受覆盖非典型病原体治疗患者的总病死率为7%,明显小于未接受覆盖者的11.1%(POHCH3作用增强作用增强FHH烷基烷基G-作用增强作用增强G+作用增强作用增强G+作用增强作用增强HNNRNNH2FF作用增强作用增强O-CHF2O-CH3O-CH3不易选择耐药株不易选择耐药株抗厌氧菌作用增强抗厌氧菌作用增强喹诺酮结构与毒性关系喹诺酮结构与毒性关系xR5R7R1R612345678结合镁离子，可能结合镁离子，可能有软骨毒性有软骨

29、毒性影响影响CytP450结合结合GABA受体受体FF影响影响CytP450结晶尿结晶尿 Cl,F,OCH3HNNRNNH2NC影响影响CytP450喹诺酮问世40年发展历程开发年代开发年代开发年代开发年代8080年代年代年代年代环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星( (西普西普西普西普乐乐乐乐) ) 第一个可以全身静脉使第一个可以全身静脉使第一个可以全身静脉使第一个可以全身静脉使用的氟喹诺酮类药物用的氟喹诺酮类药物用的氟喹诺酮类药物用的氟喹诺酮类药物 左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星吉米沙星吉米沙星吉米沙星吉米沙星加替沙星加替沙星加替沙星加替沙星受限于抗菌谱及受限于抗菌谱及受限于抗菌谱及

30、受限于抗菌谱及药代动力学特性药代动力学特性药代动力学特性药代动力学特性 喹诺喹诺酮酮萘啶酸萘啶酸萘啶酸萘啶酸第第1代喹诺酮药物代喹诺酮药物演变演变演变演变19621962年年年年含氟喹诺酮类药含氟喹诺酮类药含氟喹诺酮类药含氟喹诺酮类药物特点物特点物特点物特点 亲脂性高亲脂性高亲脂性高亲脂性高 组织穿透力强组织穿透力强组织穿透力强组织穿透力强 肺组织中的浓度高肺组织中的浓度高肺组织中的浓度高肺组织中的浓度高治疗尿路和肠道感染治疗尿路和肠道感染治疗尿路和肠道感染治疗尿路和肠道感染治疗呼吸系统感染治疗呼吸系统感染治疗呼吸系统感染治疗呼吸系统感染9090年代年代年代年代氟喹诺酮氟喹诺酮新氟喹诺酮新氟喹

31、诺酮(莫西沙星莫西沙星)莫西沙星莫西沙星莫西沙星莫西沙星( (拜拜拜拜复乐复乐复乐复乐) )发展发展发展发展呼吸喹诺酮呼吸喹诺酮呼吸喹诺酮呼吸喹诺酮抗菌活性明显增强抗菌活性明显增强抗菌活性明显增强抗菌活性明显增强对呼吸道常见病原对呼吸道常见病原对呼吸道常见病原对呼吸道常见病原菌菌菌菌对非典型病原体对非典型病原体对非典型病原体对非典型病原体汪复、张婴元主编汪复、张婴元主编汪复、张婴元主编汪复、张婴元主编. .实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学. .第一版第一版第一版第一版, ,北京北京北京北京, ,人民卫生出版社人民卫生出版社人民卫生出版社人民卫生出版社.2004:

32、301-320.2004:301-320.Andriole (CID2005):喹诺酮分代分代分代 代表性药物代表性药物I萘啶酸萘啶酸,西诺沙星西诺沙星II诺氟沙星诺氟沙星,环丙沙星环丙沙星,洛美沙星洛美沙星,氧氟沙星氧氟沙星,左氧氟沙星左氧氟沙星III司帕沙星司帕沙星,加替沙星加替沙星,格帕沙星格帕沙星IV曲伐沙星曲伐沙星,莫西沙星莫西沙星,吉米沙星吉米沙星Andriole VT. Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S42531莫西沙星莫西沙星NCOFO-OH CO3HNN H CO 3NCOFNO-OCH3HNH3C加替沙星加替沙星NOC O O

33、HFNNOCH3H3C左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星氟喹喏酮的作用机理拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶 IVIV(parC(parC, , parE)parE)拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶 II (II (gyrAgyrA, , gyrBgyrB) )氟喹喏酮氟喹喏酮氟喹喏酮氟喹喏酮干扰细菌细胞的干扰细菌细胞的干扰细菌细胞的干扰细菌细胞的DNADNA复制而呈现杀菌作用复制而呈现杀菌作用复制而呈现杀菌作用复制而呈现杀菌作用MUTANT PREVENTION CONCENTRATION MUTANT PREVENTION CONCENTRATION （MPC）Dong

34、 et al. Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3Zhao & Drlica. J Infect Dis 2002;185:561-565Serum or tissue drug concentrationMaximal Safe Concentration (MSC)MPCMICCmaxtoxicNo mutantMSWTime post-administration氟喹诺酮类MPC与MSWMPCMICABCABCTime Con.Time CFU图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系关系药代

35、动力学药时曲线药代动力学药时曲线细菌生长曲线细菌生长曲线药物浓度药物浓度细菌菌落数细菌菌落数新型喹诺酮类药物抗菌作用特点新型喹诺酮类药物抗菌作用特点p抗抗G-活性与环丙相似，抗活性与环丙相似，抗G+活性明显增强活性明显增强p口服吸收好、生物利用度高，几乎达到与注口服吸收好、生物利用度高，几乎达到与注射用药相同的血药浓度射用药相同的血药浓度p抗菌谱广，组织穿透力强，应用于全身各系抗菌谱广，组织穿透力强，应用于全身各系统感染统感染p细胞内活性高于细胞外，对细胞内繁殖的军细胞内活性高于细胞外，对细胞内繁殖的军团菌、支原体、衣原体有理想的杀灭效果团菌、支原体、衣原体有理想的杀灭效果p抗厌氧菌活性抗厌氧

36、菌活性喹诺酮类抗菌药物展望喹诺酮类抗菌药物展望p抗菌性能进一步改善抗菌性能进一步改善p克服耐药性克服耐药性p降低光敏反应和提高安全性降低光敏反应和提高安全性p探索微生物产生的新型喹诺酮类探索微生物产生的新型喹诺酮类p探索抗肿瘤与抗病毒药物探索抗肿瘤与抗病毒药物喹诺酮类抗菌药物的不良反应喹诺酮类抗菌药物的不良反应p胃肠道反应：恶心、呕吐胃肠道反应：恶心、呕吐p肝毒性肝毒性p光敏反应光敏反应p中枢神经系统毒性：失眠中枢神经系统毒性：失眠pQ-T间期延长、室内传导阻滞、尖端扭转型室速间期延长、室内传导阻滞、尖端扭转型室速p未成年人关节病变及软骨损害未成年人关节病变及软骨损害呼吸道感染趋势-多种致病菌

37、的混合感染Bartlett JG. Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌10%10%肺炎链球菌肺炎链球菌46%46%金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌5%5%肺炎衣原体肺炎衣原体14%14%肺炎支原体肺炎支原体25%25%社区获得性肺炎社区获得性肺炎流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌60%60%肺炎链球菌肺炎链球菌15%15%卡他莫拉氏菌卡他莫拉氏菌15%15%金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌5%5%肺炎衣原体肺炎衣原体5%5%慢性支气管炎急性发作慢性支气管炎急性发作分离的病原（分离的病原（n=390）分离的数量（）分

38、离的数量（）肺炎链球菌114(29.2)肺炎克雷伯杆菌60 (15.4)流感嗜血杆菌59 (15.1)铜绿假单胞菌26 (6.7)金黄色葡萄球菌19 (4.9)结核分枝杆菌13 (3.3)卡他莫拉氏菌12 (3.1)亚洲亚洲CAP的病原学的病原学其他病原其他病原77（19.7）肺炎支原体61/556（11.0）肺炎衣原体55/411（13.4）嗜肺军团杆菌7/648（1.1）Song JH, et al Int J Antimicrob Agents 2008; 31:107-114862003.2003.12-200412-2004. .1111我国我国我国我国CAPCAP患者病原体检测结果

39、患者病原体检测结果患者病原体检测结果患者病原体检测结果N=126 N=63N=56N=40N=62刘又宁等刘又宁等. 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志. 2006;29(l):3-8.阳性率阳性率(%)非典型病原体在非典型病原体在CAP中的地位（中国）中的地位（中国）20.7%10.3%9.2%6.6%10.2%0%5%10%15%20%25%肺炎支原体肺炎支原体肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌肺炎衣原体肺炎衣原体混合感染混合感染CAP患者留取痰培养药敏的必要性患者留取痰培养药敏的必要性取得病原可否提高治愈率，降低病死率取得病原可否提高治愈率，降低病死率？p轻度肺炎通常不要求进

40、一步杜微生物检查轻度肺炎通常不要求进一步杜微生物检查p微生物检查的重要性在于其结果可作为当地流行微生物检查的重要性在于其结果可作为当地流行病学调查数据以便于制订将来的经验用药策略病学调查数据以便于制订将来的经验用药策略p微生物检查结果微生物检查结果有时有时可以有助于指导个体患者的可以有助于指导个体患者的治疗治疗p尚无研究显示初始进行微生物检查有助于改善预尚无研究显示初始进行微生物检查有助于改善预后后Theerthakarai R, El Halees W, Ismail M, et al Non-value of the initial microbiological studies in t

41、he management of non-severe community-acquired pneumonia. Chest 2001;119:181184p即使病原学检查找到了特定的病原菌，在改用窄谱的即使病原学检查找到了特定的病原菌，在改用窄谱的抗菌药物之前应充分考虑到混合感染对预后带来的影抗菌药物之前应充分考虑到混合感染对预后带来的影响响p研究显示研究显示CAP患者中混合感染的比例可达患者中混合感染的比例可达538，并与重症肺炎密切相关，并与重症肺炎密切相关p微生物检查的目的不在于针对个体患者缩窄抗菌药微生物检查的目的不在于针对个体患者缩窄抗菌药物的选择面，而更在于对该患者抗菌药物的选

42、择提供物的选择面，而更在于对该患者抗菌药物的选择提供信心保障信心保障Ruiz M, Ewig S, Marcos MA et al Etiology of community-acquired pneumonia: impact of age, comorbidity, and severity. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:397405IDSA/ATS门诊经验性抗菌素治疗1 1、既往体健且前、既往体健且前3 3个月中未使用过抗生素个月中未使用过抗生素大环内酯类大环内酯类多西环素多西环素2 2、有合并症；免疫抑制状态或使用免疫抑制药物；有合并症；免疫抑

43、制状态或使用免疫抑制药物；或前或前3 3个月内用过抗生素治疗个月内用过抗生素治疗呼吸氟喹诺酮类（呼吸氟喹诺酮类（莫西沙星、吉米沙星莫西沙星、吉米沙星或或左氧氟沙星左氧氟沙星750mg750mg） 内酰胺类联合大环内酯类内酰胺类联合大环内酯类3 3、对大环内酯类具高耐药性（、对大环内酯类具高耐药性（MIC16ug/mLMIC16ug/mL）肺炎）肺炎链球菌感染率较高（链球菌感染率较高（25%25%）的地区，无合并症的）的地区，无合并症的患者，可考虑使用以上第患者，可考虑使用以上第2 2点中所列举的可选药物点中所列举的可选药物门诊患者分三类：门诊患者分三类：Mandell LA,et al Cli

44、nical Infectious Diseases Mandell LA,et al Clinical Infectious Diseases 2007;44:S27-S72 2007;44:S27-S72 住院非ICU病人的治疗 首选作用于呼吸道的呼吸喹诺酮类首选作用于呼吸道的呼吸喹诺酮类 其次可选用其次可选用-内酰胺类联合大环内酯类内酰胺类联合大环内酯类住院ICU病人的治疗 内酰胺类（头孢噻肟、头孢曲松或氨苄西林内酰胺类（头孢噻肟、头孢曲松或氨苄西林- -舒舒巴坦钠）巴坦钠） 联合阿奇霉素或联合阿奇霉素或 联合作用于呼吸道的氟喹诺酮类联合作用于呼吸道的氟喹诺酮类 （对青霉素过敏的患者，推荐

45、使用氟喹诺酮类或氨（对青霉素过敏的患者，推荐使用氟喹诺酮类或氨曲南）曲南）IDSA/ATS住院经验性抗菌素治疗Mandell LA,et al Clinical Infectious Diseases Mandell LA,et al Clinical Infectious Diseases 2007;44:S27-S72 2007;44:S27-S72 HAP Early phraseHAP Early phraseHAP Middle HAP Middle PhrasePhraseHAP Late PhraseHAP Late Phrase肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆

46、菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌MSSA or MRSAMSSA or MRSA肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌, , 大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌不动杆菌属不动杆菌属不动杆菌属不动杆菌属嗜麦芽窄食假单胞菌嗜麦芽窄食假单胞菌嗜麦芽窄食假单胞菌嗜麦芽窄食假单胞菌HAP daysHAP days1 3 5 10 15 201 3 5 10 15 20联合用药治疗铜绿假单胞菌感染q联合用药在理论上的益处联合用药在理论上的益处 延缓继发耐药的出现延缓继发耐药的出现 具有协同抗菌作用具有协同抗菌作用q常用的联合治疗

47、方案常用的联合治疗方案 -内酰胺类内酰胺类+氨基糖苷类氨基糖苷类哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦+氨基糖苷类氨基糖苷类头孢他啶头孢他啶+氨基糖苷类氨基糖苷类 -内酰胺类内酰胺类+喹诺酮类喹诺酮类 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦+CIP或或LVF头孢他啶头孢他啶+CIP或或LVF治疗感染？治疗细菌？治疗阴影?p“定植菌”与“感染菌”的鉴别。p是否一直在治疗“定植菌”。p要注意患者的“感染的证据”（体温、临床症状与体征、血WBC等）。p注意分析患者的“细菌学证据”（痰、气道分泌物、BAL或PSB标本的培养）。p抗感染要严格按疗程进行，不必等肺内阴影完全吸收！感染病人的辅助治疗感染病人的辅助治

48、疗p痰液引流痰液引流p营养支持营养支持p输血治疗输血治疗p镇咳镇咳/祛痰祛痰宿主宿主抗生素抗生素病原菌病原菌抗药抗药性性治治疗疗损损害害免免疫疫 杀杀 菌菌 耐耐 药药PK, PD, ADR抗生素滥用的后果抗生素滥用的后果q耐药性耐药性-耐药基因的传播；耐药基因的传播；q实验失败，用市售鸡蛋不能培养出细菌；实验失败，用市售鸡蛋不能培养出细菌；q经济损失，大量养殖产品被退回销毁；经济损失，大量养殖产品被退回销毁；q细菌耐药严重，病人花费大量医药费不能挽救生命；细菌耐药严重，病人花费大量医药费不能挽救生命；q真菌感染迅速增加，临床诊治难度大；真菌感染迅速增加，临床诊治难度大；q影响机体的免疫功能。

49、影响机体的免疫功能。国外抗生素的应用状况国外抗生素的应用状况应用范围应用范围 应用类型应用类型 有疑问的应用有疑问的应用人类用（人类用（50%） 医院（医院（20%） 20%-50%不需要不需要 社区（社区（80%）农业用（农业用（50%） 治疗用治疗用20% 40%-80%可疑可疑 预防或促进生长预防或促进生长 80%BMJ 1998；317：609附加损害导致的耐药菌株p耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) p耐万古霉素肠球菌(VRE) p产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株p产AmpC酶菌株p多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌p多重耐药(MDR)不动杆菌p高致病性难辨梭状芽孢杆菌p真菌感染

50、新药的研发是个系统工程新药的研发是个系统工程p10000个活性化合物被筛选个活性化合物被筛选p250个进入到临床前动物实验个进入到临床前动物实验p5个进入临床研究个进入临床研究p1个成为新药产品个成为新药产品美国哈佛大学医学院研究人员从美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中，检查了中，检查了1975-1999年所有年所有FDA批准上市的药品共批准上市的药品共548个，其中个，其中20药品曾受到警告或撤市药品曾受到警告或撤市JAMA 2002, 287:2215历时历时10-15年，花费年，花费8-12亿美元亿美元新抗生素的产生途径正在枯竭新抗生素的产生途径正在枯竭大多数具有研发能力的制药公司，尽管他们大多数具有研发能力的制药公司，尽管他们增加了总的研发预算，但对抗生素市场日渐失增加了总的研发预算，但对抗生素市场日渐失去兴趣去兴趣各大制药公司纷纷撤出或削减抗生素的研发各大制药公司纷纷撤出或削减抗生素的研发2002年，美国年，美国FDA批准上市批准上市89种新药，没有种新药，没有一种是抗生素一种是抗生素Thank for your attention！