结晶与重结晶杂谈1102徐云根课件

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1、结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件目 录一、重结晶的过程及注意事项一、重结晶的过程及注意事项二、药物重结晶溶剂的选择原则二、药物重结晶溶剂的选择原则三、特殊重结晶法简介三、特殊重结晶法简介四、重结晶与药物晶型四、重结晶与药物晶型结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件一、重结晶的过程及注意事项一、重结晶的过程及注意事项n n重结晶是有机制备实验中最常用也是最重要的技重结晶是有机制备实验中最常用也是最重要的技重结晶是有机制备实验中最常用也是最重要的技重结晶是有机制备实验中最常用也是最重要的技术之一。术之

2、一。术之一。术之一。n n是纯化精制固体有机化合物的手段之一。是纯化精制固体有机化合物的手段之一。是纯化精制固体有机化合物的手段之一。是纯化精制固体有机化合物的手段之一。n n重结晶提纯法的原理是利用混合物中各组分在某重结晶提纯法的原理是利用混合物中各组分在某重结晶提纯法的原理是利用混合物中各组分在某重结晶提纯法的原理是利用混合物中各组分在某种溶剂中的溶解度不同，以及溶解度随温度的升种溶剂中的溶解度不同，以及溶解度随温度的升种溶剂中的溶解度不同，以及溶解度随温度的升种溶剂中的溶解度不同，以及溶解度随温度的升高而增大，选择适当的溶剂，加热将固体溶解制高而增大，选择适当的溶剂，加热将固体溶解制高而

3、增大，选择适当的溶剂，加热将固体溶解制高而增大，选择适当的溶剂，加热将固体溶解制成饱和溶液，然后使其冷却，析出晶体。让杂质成饱和溶液，然后使其冷却，析出晶体。让杂质成饱和溶液，然后使其冷却，析出晶体。让杂质成饱和溶液，然后使其冷却，析出晶体。让杂质全部或大部分留在溶液中（或被过滤除去）从而全部或大部分留在溶液中（或被过滤除去）从而全部或大部分留在溶液中（或被过滤除去）从而全部或大部分留在溶液中（或被过滤除去）从而达到提纯的目的。达到提纯的目的。达到提纯的目的。达到提纯的目的。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n重结晶的过程其实就是结晶的过程，可以降温析重结

4、晶的过程其实就是结晶的过程，可以降温析重结晶的过程其实就是结晶的过程，可以降温析重结晶的过程其实就是结晶的过程，可以降温析晶，也可以溶剂选择性析晶，结果都是让物质以晶，也可以溶剂选择性析晶，结果都是让物质以晶，也可以溶剂选择性析晶，结果都是让物质以晶，也可以溶剂选择性析晶，结果都是让物质以晶体形式析出。晶体形式析出。晶体形式析出。晶体形式析出。n n重结晶和结晶的唯一区别就是结晶是一种自发过重结晶和结晶的唯一区别就是结晶是一种自发过重结晶和结晶的唯一区别就是结晶是一种自发过重结晶和结晶的唯一区别就是结晶是一种自发过程，它一般指物质从液体或者溶液当中成晶体的程，它一般指物质从液体或者溶液当中成晶

5、体的程，它一般指物质从液体或者溶液当中成晶体的程，它一般指物质从液体或者溶液当中成晶体的变化。但是重结晶，特指通过结晶手段来进行分变化。但是重结晶，特指通过结晶手段来进行分变化。但是重结晶，特指通过结晶手段来进行分变化。但是重结晶，特指通过结晶手段来进行分离纯化的过程。离纯化的过程。离纯化的过程。离纯化的过程。n n重结晶的一般过程重结晶的一般过程重结晶的一般过程重结晶的一般过程：包括溶剂的选择、固体的溶：包括溶剂的选择、固体的溶：包括溶剂的选择、固体的溶：包括溶剂的选择、固体的溶解、活性炭脱色、趁热过滤、结晶、抽滤洗涤晶解、活性炭脱色、趁热过滤、结晶、抽滤洗涤晶解、活性炭脱色、趁热过滤、结晶

6、、抽滤洗涤晶解、活性炭脱色、趁热过滤、结晶、抽滤洗涤晶体、干燥晶体等步骤。体、干燥晶体等步骤。体、干燥晶体等步骤。体、干燥晶体等步骤。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件1 1溶剂的选择溶剂的选择溶剂的选择溶剂的选择 理想的溶剂，应具备的条件：理想的溶剂，应具备的条件：理想的溶剂，应具备的条件：理想的溶剂，应具备的条件：（1 1）不与被提纯物起化学反应；）不与被提纯物起化学反应；）不与被提纯物起化学反应；）不与被提纯物起化学反应；（2 2）对被提纯物应在沸腾、或接近沸腾时溶解度）对被提纯物应在沸腾、或接近沸腾时溶解度）对被提纯物应在沸腾、或接近沸腾时溶解度）对

7、被提纯物应在沸腾、或接近沸腾时溶解度 很大，而在室温或低温下溶解度很小；很大，而在室温或低温下溶解度很小；很大，而在室温或低温下溶解度很小；很大，而在室温或低温下溶解度很小；（3 3）对杂质的溶解度应非常大或非常小，这可使）对杂质的溶解度应非常大或非常小，这可使）对杂质的溶解度应非常大或非常小，这可使）对杂质的溶解度应非常大或非常小，这可使 杂质留在母液中，不随提纯物析出，或使杂质杂质留在母液中，不随提纯物析出，或使杂质杂质留在母液中，不随提纯物析出，或使杂质杂质留在母液中，不随提纯物析出，或使杂质 在热过滤时除去；在热过滤时除去；在热过滤时除去；在热过滤时除去；（4 4）沸点较低，易挥发，易

8、与被提纯物分离；）沸点较低，易挥发，易与被提纯物分离；）沸点较低，易挥发，易与被提纯物分离；）沸点较低，易挥发，易与被提纯物分离；结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件（5 5）能给出好的晶型；）能给出好的晶型；）能给出好的晶型；）能给出好的晶型；（6 6）价廉易得，且毒性小；）价廉易得，且毒性小；）价廉易得，且毒性小；）价廉易得，且毒性小；（7 7）安全；）安全；）安全；）安全；（8 8）尽可能选择单一溶剂，这样在大生产时也可）尽可能选择单一溶剂，这样在大生产时也可）尽可能选择单一溶剂，这样在大生产时也可）尽可能选择单一溶剂，这样在大生产时也可 较好的解决母液回

9、收套用问题，降低成本。较好的解决母液回收套用问题，降低成本。较好的解决母液回收套用问题，降低成本。较好的解决母液回收套用问题，降低成本。 在选择溶剂时可根据在选择溶剂时可根据在选择溶剂时可根据在选择溶剂时可根据“ “相似相溶相似相溶相似相溶相似相溶” ”的一般原的一般原的一般原的一般原理，因为溶质往往易溶于结构相似的溶剂中。理，因为溶质往往易溶于结构相似的溶剂中。理，因为溶质往往易溶于结构相似的溶剂中。理，因为溶质往往易溶于结构相似的溶剂中。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 “ “相似相溶相似相溶相似相溶相似相溶” ”规律规律规律规律结晶与重结晶杂谈结晶与

10、重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 溶剂选择方法溶剂选择方法溶剂选择方法溶剂选择方法：取约：取约：取约：取约0.1g0.1g粗产物置于一小试管中，粗产物置于一小试管中，粗产物置于一小试管中，粗产物置于一小试管中，滴入约滴入约滴入约滴入约1ml1ml某溶剂，不断振摇，观察是否溶解，某溶剂，不断振摇，观察是否溶解，某溶剂，不断振摇，观察是否溶解，某溶剂，不断振摇，观察是否溶解，若很快全溶，表明此溶剂不适用；若不溶，可加若很快全溶，表明此溶剂不适用；若不溶，可加若很快全溶，表明此溶剂不适用；若不溶，可加若很快全溶，表明此

11、溶剂不适用；若不溶，可加热并观察现象，如仍不溶，可逐步滴加溶剂，每热并观察现象，如仍不溶，可逐步滴加溶剂，每热并观察现象，如仍不溶，可逐步滴加溶剂，每热并观察现象，如仍不溶，可逐步滴加溶剂，每次约加次约加次约加次约加0.5ml0.5ml，至，至，至，至3 34ml4ml，若沸腾下仍不溶解，若沸腾下仍不溶解，若沸腾下仍不溶解，若沸腾下仍不溶解，说明此溶剂不适用。总之，应能使粗产品溶于说明此溶剂不适用。总之，应能使粗产品溶于说明此溶剂不适用。总之，应能使粗产品溶于说明此溶剂不适用。总之，应能使粗产品溶于1 14ml4ml沸腾的溶剂中，室温下或冷却能析出较多沸腾的溶剂中，室温下或冷却能析出较多沸腾的

12、溶剂中，室温下或冷却能析出较多沸腾的溶剂中，室温下或冷却能析出较多的结晶的溶剂才适用。若未能找到某一合适溶剂，的结晶的溶剂才适用。若未能找到某一合适溶剂，的结晶的溶剂才适用。若未能找到某一合适溶剂，的结晶的溶剂才适用。若未能找到某一合适溶剂，可考虑选用混合溶剂。混合溶剂通常由两种互溶可考虑选用混合溶剂。混合溶剂通常由两种互溶可考虑选用混合溶剂。混合溶剂通常由两种互溶可考虑选用混合溶剂。混合溶剂通常由两种互溶的溶剂组成，其中一种对被提纯物溶解度较大，的溶剂组成，其中一种对被提纯物溶解度较大，的溶剂组成，其中一种对被提纯物溶解度较大，的溶剂组成，其中一种对被提纯物溶解度较大，而另一种的溶解度较小。

13、而另一种的溶解度较小。而另一种的溶解度较小。而另一种的溶解度较小。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件2 2溶解制成饱和溶液溶解制成饱和溶液溶解制成饱和溶液溶解制成饱和溶液 溶解固体常用锥形瓶或圆底烧瓶作容器。先加入溶解固体常用锥形瓶或圆底烧瓶作容器。先加入溶解固体常用锥形瓶或圆底烧瓶作容器。先加入溶解固体常用锥形瓶或圆底烧瓶作容器。先加入比计算量略少的溶剂，加热至沸腾，若固体未全比计算量略少的溶剂，加热至沸腾，若固体未全比计算量略少的溶剂，加热至沸腾，若固体未全比计算量略少的溶剂，加热至沸腾，若固体未全溶解，再分批添加溶剂至恰好溶解，最后再多加溶解，再分批添加

14、溶剂至恰好溶解，最后再多加溶解，再分批添加溶剂至恰好溶解，最后再多加溶解，再分批添加溶剂至恰好溶解，最后再多加20%20%100%100%的溶剂将溶液稀释，否则乘热过的溶剂将溶液稀释，否则乘热过的溶剂将溶液稀释，否则乘热过的溶剂将溶液稀释，否则乘热过滤时容易析出晶体。滤时容易析出晶体。滤时容易析出晶体。滤时容易析出晶体。 若用量为未知数，可先加入少量溶剂，煮沸仍未若用量为未知数，可先加入少量溶剂，煮沸仍未若用量为未知数，可先加入少量溶剂，煮沸仍未若用量为未知数，可先加入少量溶剂，煮沸仍未全溶，渐渐加至恰好溶解。每次加入均要煮沸后全溶，渐渐加至恰好溶解。每次加入均要煮沸后全溶，渐渐加至恰好溶解。

15、每次加入均要煮沸后全溶，渐渐加至恰好溶解。每次加入均要煮沸后作出判断。作出判断。作出判断。作出判断。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 注意：注意：注意：注意：（1 1）不要因为重结晶的物质中含有不溶解的杂质）不要因为重结晶的物质中含有不溶解的杂质）不要因为重结晶的物质中含有不溶解的杂质）不要因为重结晶的物质中含有不溶解的杂质 而加入过量的溶剂，如果在预试验中已确定有而加入过量的溶剂，如果在预试验中已确定有而加入过量的溶剂，如果在预试验中已确定有而加入过量的溶剂，如果在预试验中已确定有 不溶的杂质存在，就不能期望加入过多的溶剂不溶的杂质存在，就不能期望加入过多

16、的溶剂不溶的杂质存在，就不能期望加入过多的溶剂不溶的杂质存在，就不能期望加入过多的溶剂 以得到透明的溶液。以得到透明的溶液。以得到透明的溶液。以得到透明的溶液。（2 2）为避免热过滤时晶体在漏斗上或漏斗颈中析）为避免热过滤时晶体在漏斗上或漏斗颈中析）为避免热过滤时晶体在漏斗上或漏斗颈中析）为避免热过滤时晶体在漏斗上或漏斗颈中析 出造成损失，溶剂可稍过量，一般控制在已加出造成损失，溶剂可稍过量，一般控制在已加出造成损失，溶剂可稍过量，一般控制在已加出造成损失，溶剂可稍过量，一般控制在已加 入量的入量的入量的入量的20%20%左右。左右。左右。左右。（3 3）为在遇到问题时用来引发结晶，常在溶样前

17、）为在遇到问题时用来引发结晶，常在溶样前）为在遇到问题时用来引发结晶，常在溶样前）为在遇到问题时用来引发结晶，常在溶样前 留取极少量的粗品以备作晶种使用。留取极少量的粗品以备作晶种使用。留取极少量的粗品以备作晶种使用。留取极少量的粗品以备作晶种使用。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件（4 4）若用混合溶剂重结晶，首先将样品溶解在沸）若用混合溶剂重结晶，首先将样品溶解在沸）若用混合溶剂重结晶，首先将样品溶解在沸）若用混合溶剂重结晶，首先将样品溶解在沸 腾的易溶解的溶剂中（这时温度亦不应高于样品腾的易溶解的溶剂中（这时温度亦不应高于样品腾的易溶解的溶剂中（这时温度

18、亦不应高于样品腾的易溶解的溶剂中（这时温度亦不应高于样品的熔点），再缓慢地分次加入另一种溶剂，并进的熔点），再缓慢地分次加入另一种溶剂，并进的熔点），再缓慢地分次加入另一种溶剂，并进的熔点），再缓慢地分次加入另一种溶剂，并进行振摇或搅拌直至沸腾的溶液中出现浑浊，最后行振摇或搅拌直至沸腾的溶液中出现浑浊，最后行振摇或搅拌直至沸腾的溶液中出现浑浊，最后行振摇或搅拌直至沸腾的溶液中出现浑浊，最后再补加少量第一种溶剂使溶液刚好澄清。再补加少量第一种溶剂使溶液刚好澄清。再补加少量第一种溶剂使溶液刚好澄清。再补加少量第一种溶剂使溶液刚好澄清。 倘若加入的第二种溶剂的沸点比第一种溶剂的倘若加入的第二种溶剂的

19、沸点比第一种溶剂的倘若加入的第二种溶剂的沸点比第一种溶剂的倘若加入的第二种溶剂的沸点比第一种溶剂的沸点低，就应让溶液冷却到第二种溶剂沸点的温沸点低，就应让溶液冷却到第二种溶剂沸点的温沸点低，就应让溶液冷却到第二种溶剂沸点的温沸点低，就应让溶液冷却到第二种溶剂沸点的温度之下，方可加入第二种溶剂。度之下，方可加入第二种溶剂。度之下，方可加入第二种溶剂。度之下，方可加入第二种溶剂。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件3活性炭脱色活性炭脱色 当固体物质全部溶解后，即可趁热过滤。若溶液当固体物质全部溶解后，即可趁热过滤。若溶液当固体物质全部溶解后，即可趁热过滤。若溶液当

20、固体物质全部溶解后，即可趁热过滤。若溶液中含有有色杂质，则要加活性炭脱色，这时应移中含有有色杂质，则要加活性炭脱色，这时应移中含有有色杂质，则要加活性炭脱色，这时应移中含有有色杂质，则要加活性炭脱色，这时应移去火源，使溶液稍冷，然后加入活性炭，继续煮去火源，使溶液稍冷，然后加入活性炭，继续煮去火源，使溶液稍冷，然后加入活性炭，继续煮去火源，使溶液稍冷，然后加入活性炭，继续煮沸沸沸沸5 510min10min，再趁热过滤。活性炭可吸附有色，再趁热过滤。活性炭可吸附有色，再趁热过滤。活性炭可吸附有色，再趁热过滤。活性炭可吸附有色杂质、树脂状物质以及均匀分散的物质。活性炭杂质、树脂状物质以及均匀分散

21、的物质。活性炭杂质、树脂状物质以及均匀分散的物质。活性炭杂质、树脂状物质以及均匀分散的物质。活性炭的用量一般为干燥粗产物重量的的用量一般为干燥粗产物重量的的用量一般为干燥粗产物重量的的用量一般为干燥粗产物重量的1 15%.5%.结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件4 4趁热过滤趁热过滤趁热过滤趁热过滤 为了使过滤操作进行得快，一般选用预先烘热好为了使过滤操作进行得快，一般选用预先烘热好为了使过滤操作进行得快，一般选用预先烘热好为了使过滤操作进行得快，一般选用预先烘热好的无颈漏斗或热水漏斗和折叠滤纸。的无颈漏斗或热水漏斗和折叠滤纸。的无颈漏斗或热水漏斗和折叠滤纸。

22、的无颈漏斗或热水漏斗和折叠滤纸。 无颈漏斗无颈漏斗无颈漏斗无颈漏斗结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件热水漏斗热水漏斗热过滤装置热过滤装置折叠滤纸折叠滤纸结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件折叠滤纸的折法：折叠滤纸的折法：折叠滤纸的折法：折叠滤纸的折法： 1 2 3 1 2 3 4 5 6 4 5 6结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件10987 在折纹近集中点处切勿重压，否则在过滤前滤纸的中在折纹近集中点处切勿重压，否则在过滤前滤纸的中央易破裂。使用前要将折叠滤纸翻转，以免过滤时手上央易破裂。使用

23、前要将折叠滤纸翻转，以免过滤时手上的污物带入滤液中。的污物带入滤液中。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n趁热抽滤趁热抽滤趁热抽滤趁热抽滤： 尽管减压抽滤的速度较快，但用在这里并不好，尽管减压抽滤的速度较快，但用在这里并不好，尽管减压抽滤的速度较快，但用在这里并不好，尽管减压抽滤的速度较快，但用在这里并不好，原因在于减压下热溶剂易于蒸发，溶液易浓缩并原因在于减压下热溶剂易于蒸发，溶液易浓缩并原因在于减压下热溶剂易于蒸发，溶液易浓缩并原因在于减压下热溶剂易于蒸发，溶液易浓缩并冷却，以致晶体过早析出，使杂质易夹裹在晶体冷却，以致晶体过早析出，使杂质易夹裹在晶

24、体冷却，以致晶体过早析出，使杂质易夹裹在晶体冷却，以致晶体过早析出，使杂质易夹裹在晶体中，影响重结晶效果。中，影响重结晶效果。中，影响重结晶效果。中，影响重结晶效果。n n注意事项注意事项注意事项注意事项：（1 1）为了能顺利进行抽滤，应将抽滤漏斗预热，）为了能顺利进行抽滤，应将抽滤漏斗预热，）为了能顺利进行抽滤，应将抽滤漏斗预热，）为了能顺利进行抽滤，应将抽滤漏斗预热， 同时，应调节水泵抽气量至适当的大小，以避同时，应调节水泵抽气量至适当的大小，以避同时，应调节水泵抽气量至适当的大小，以避同时，应调节水泵抽气量至适当的大小，以避 免或减少抽滤过程中晶体的析出。免或减少抽滤过程中晶体的析出。免

25、或减少抽滤过程中晶体的析出。免或减少抽滤过程中晶体的析出。（2 2）溶样后，若溶液澄清透明，确无不溶性杂质）溶样后，若溶液澄清透明，确无不溶性杂质）溶样后，若溶液澄清透明，确无不溶性杂质）溶样后，若溶液澄清透明，确无不溶性杂质, , 且不是终产物，可以省去热过滤一步操作。且不是终产物，可以省去热过滤一步操作。且不是终产物，可以省去热过滤一步操作。且不是终产物，可以省去热过滤一步操作。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件5结晶结晶 将热过滤得到的滤液放置在室温下冷却，使将热过滤得到的滤液放置在室温下冷却，使将热过滤得到的滤液放置在室温下冷却，使将热过滤得到的滤液放

26、置在室温下冷却，使其慢慢析出结晶，而不能急冷滤液，因为这样形其慢慢析出结晶，而不能急冷滤液，因为这样形其慢慢析出结晶，而不能急冷滤液，因为这样形其慢慢析出结晶，而不能急冷滤液，因为这样形成的结晶较细，而且容易夹有杂质。成的结晶较细，而且容易夹有杂质。成的结晶较细，而且容易夹有杂质。成的结晶较细，而且容易夹有杂质。 如果结晶在过滤时很快析出，为得到较好的如果结晶在过滤时很快析出，为得到较好的如果结晶在过滤时很快析出，为得到较好的如果结晶在过滤时很快析出，为得到较好的晶形，可将滤液重新加热溶解，让其在室温慢慢晶形，可将滤液重新加热溶解，让其在室温慢慢晶形，可将滤液重新加热溶解，让其在室温慢慢晶形，

27、可将滤液重新加热溶解，让其在室温慢慢冷却即可。冷却即可。冷却即可。冷却即可。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 注意事项注意事项注意事项注意事项：（1 1）如滤液冷却后不结晶，通常可加入少许事先）如滤液冷却后不结晶，通常可加入少许事先）如滤液冷却后不结晶，通常可加入少许事先）如滤液冷却后不结晶，通常可加入少许事先留下的样品细晶粒于溶液中，诱发结晶。另一种方留下的样品细晶粒于溶液中，诱发结晶。另一种方留下的样品细晶粒于溶液中，诱发结晶。另一种方留下的样品细晶粒于溶液中，诱发结晶。另一种方法是用玻璃棒摩擦液面附近的容器壁来引发结晶。法是用玻璃棒摩擦液面附近的容器壁

28、来引发结晶。法是用玻璃棒摩擦液面附近的容器壁来引发结晶。法是用玻璃棒摩擦液面附近的容器壁来引发结晶。 若还是不析出结晶，则需加热蒸发浓缩滤液，若还是不析出结晶，则需加热蒸发浓缩滤液，若还是不析出结晶，则需加热蒸发浓缩滤液，若还是不析出结晶，则需加热蒸发浓缩滤液，促其析出结晶。促其析出结晶。促其析出结晶。促其析出结晶。 加晶种的时机：晶种加得过早，晶种溶解或产加晶种的时机：晶种加得过早，晶种溶解或产加晶种的时机：晶种加得过早，晶种溶解或产加晶种的时机：晶种加得过早，晶种溶解或产生的晶型一般较细；加的晚，则溶液里可能已经产生的晶型一般较细；加的晚，则溶液里可能已经产生的晶型一般较细；加的晚，则溶液

29、里可能已经产生的晶型一般较细；加的晚，则溶液里可能已经产生了晶核，造成结晶可能包裹杂质。生了晶核，造成结晶可能包裹杂质。生了晶核，造成结晶可能包裹杂质。生了晶核，造成结晶可能包裹杂质。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件（2 2）结晶过程中，有时从溶液中只分出油状物而）结晶过程中，有时从溶液中只分出油状物而）结晶过程中，有时从溶液中只分出油状物而）结晶过程中，有时从溶液中只分出油状物而不析出晶体，这种析出方式选择性差，其中所含不析出晶体，这种析出方式选择性差，其中所含不析出晶体，这种析出方式选择性差，其中所含不析出晶体，这种析出方式选择性差，其中所含的杂质较多。

30、形成油状物大致可分为两种类型：的杂质较多。形成油状物大致可分为两种类型：的杂质较多。形成油状物大致可分为两种类型：的杂质较多。形成油状物大致可分为两种类型： 第一种类型第一种类型第一种类型第一种类型：滤液完全冷却后，只有油状物：滤液完全冷却后，只有油状物：滤液完全冷却后，只有油状物：滤液完全冷却后，只有油状物分出而不见有晶体生成，常用的补救方法是用玻分出而不见有晶体生成，常用的补救方法是用玻分出而不见有晶体生成，常用的补救方法是用玻分出而不见有晶体生成，常用的补救方法是用玻璃棒将母液中的油状物沿液面的容器壁摩擦以引璃棒将母液中的油状物沿液面的容器壁摩擦以引璃棒将母液中的油状物沿液面的容器壁摩擦

31、以引璃棒将母液中的油状物沿液面的容器壁摩擦以引发结晶。如果此法无效，还可往滤液中加入发结晶。如果此法无效，还可往滤液中加入发结晶。如果此法无效，还可往滤液中加入发结晶。如果此法无效，还可往滤液中加入“ “晶晶晶晶种种种种” ”，静止片刻。如果还是不行，就只有把油状，静止片刻。如果还是不行，就只有把油状，静止片刻。如果还是不行，就只有把油状，静止片刻。如果还是不行，就只有把油状物从母液中分出，改用其他溶剂重结晶。物从母液中分出，改用其他溶剂重结晶。物从母液中分出，改用其他溶剂重结晶。物从母液中分出，改用其他溶剂重结晶。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 第二种

32、类型第二种类型第二种类型第二种类型：对于有些化合物，只要热的浓：对于有些化合物，只要热的浓：对于有些化合物，只要热的浓：对于有些化合物，只要热的浓溶液一冷却就出现油状物，温度再降低油状物就溶液一冷却就出现油状物，温度再降低油状物就溶液一冷却就出现油状物，温度再降低油状物就溶液一冷却就出现油状物，温度再降低油状物就固化成结实的硬块，这时或者温度更低一些，还固化成结实的硬块，这时或者温度更低一些，还固化成结实的硬块，这时或者温度更低一些，还固化成结实的硬块，这时或者温度更低一些，还会从溶液中析出相当纯的晶体。遇此情况，可先会从溶液中析出相当纯的晶体。遇此情况，可先会从溶液中析出相当纯的晶体。遇此情

33、况，可先会从溶液中析出相当纯的晶体。遇此情况，可先分出纯晶体后重新加热混合物至沸，添加适量溶分出纯晶体后重新加热混合物至沸，添加适量溶分出纯晶体后重新加热混合物至沸，添加适量溶分出纯晶体后重新加热混合物至沸，添加适量溶剂后再行冷却。这样可减少油状物生成的量，余剂后再行冷却。这样可减少油状物生成的量，余剂后再行冷却。这样可减少油状物生成的量，余剂后再行冷却。这样可减少油状物生成的量，余下的混合物可重复此项操作处理。下的混合物可重复此项操作处理。下的混合物可重复此项操作处理。下的混合物可重复此项操作处理。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件(3) (3) 为了提高

34、收率，常将滤液用冰水冷却，但当为了提高收率，常将滤液用冰水冷却，但当为了提高收率，常将滤液用冰水冷却，但当为了提高收率，常将滤液用冰水冷却，但当 溶剂是苯、冰醋酸、溶剂是苯、冰醋酸、溶剂是苯、冰醋酸、溶剂是苯、冰醋酸、1,4-1,4-二氧六环（二氧六环（二氧六环（二氧六环（1212）或）或）或）或 DMSO DMSO（1818）时，则不宜用冰水冷却，以免）时，则不宜用冰水冷却，以免）时，则不宜用冰水冷却，以免）时，则不宜用冰水冷却，以免 溶剂本身结晶析出。溶剂本身结晶析出。溶剂本身结晶析出。溶剂本身结晶析出。(4) (4) 不同物质的结晶速度有时相差很大。一般需要不同物质的结晶速度有时相差很大

35、。一般需要不同物质的结晶速度有时相差很大。一般需要不同物质的结晶速度有时相差很大。一般需要 数小时才能结晶完全，在某些情况下，需要几数小时才能结晶完全，在某些情况下，需要几数小时才能结晶完全，在某些情况下，需要几数小时才能结晶完全，在某些情况下，需要几 周甚至几个月才会结晶。周甚至几个月才会结晶。周甚至几个月才会结晶。周甚至几个月才会结晶。(5) (5) 一般我们都是低温冷藏析晶，其实有时还需要一般我们都是低温冷藏析晶，其实有时还需要一般我们都是低温冷藏析晶，其实有时还需要一般我们都是低温冷藏析晶，其实有时还需要 高温保温！这主要需摸清其溶解度的关系再确高温保温！这主要需摸清其溶解度的关系再确

36、高温保温！这主要需摸清其溶解度的关系再确高温保温！这主要需摸清其溶解度的关系再确 定结晶温度。定结晶温度。定结晶温度。定结晶温度。(6) (6) 有时需要在搅拌下结晶，以便得到某一粒径和有时需要在搅拌下结晶，以便得到某一粒径和有时需要在搅拌下结晶，以便得到某一粒径和有时需要在搅拌下结晶，以便得到某一粒径和 晶型的晶体。晶型的晶体。晶型的晶体。晶型的晶体。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 6 6抽滤、洗涤晶体抽滤、洗涤晶体抽滤、洗涤晶体抽滤、洗涤晶体 把结晶从母液中分离出来，通常用减压抽滤的把结晶从母液中分离出来，通常用减压抽滤的把结晶从母液中分离出来，通常

37、用减压抽滤的把结晶从母液中分离出来，通常用减压抽滤的方法。所用的滤纸应比布氏漏斗底部的直径略小，方法。所用的滤纸应比布氏漏斗底部的直径略小，方法。所用的滤纸应比布氏漏斗底部的直径略小，方法。所用的滤纸应比布氏漏斗底部的直径略小，布氏漏斗的尖端远离抽滤瓶的侧管。过滤前应先用布氏漏斗的尖端远离抽滤瓶的侧管。过滤前应先用布氏漏斗的尖端远离抽滤瓶的侧管。过滤前应先用布氏漏斗的尖端远离抽滤瓶的侧管。过滤前应先用溶剂润湿滤纸，轻轻抽气，使滤纸与漏斗底部贴紧。溶剂润湿滤纸，轻轻抽气，使滤纸与漏斗底部贴紧。溶剂润湿滤纸，轻轻抽气，使滤纸与漏斗底部贴紧。溶剂润湿滤纸，轻轻抽气，使滤纸与漏斗底部贴紧。结晶与重结晶

38、杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 抽滤时应把母液尽量抽干，用刮刀或真空塞将抽滤时应把母液尽量抽干，用刮刀或真空塞将抽滤时应把母液尽量抽干，用刮刀或真空塞将抽滤时应把母液尽量抽干，用刮刀或真空塞将结晶压干，然后打开安全瓶活塞停止减压，进行洗结晶压干，然后打开安全瓶活塞停止减压，进行洗结晶压干，然后打开安全瓶活塞停止减压，进行洗结晶压干，然后打开安全瓶活塞停止减压，进行洗涤。洗涤时把少量溶剂均匀地洒在晶体上，使全部涤。洗涤时把少量溶剂均匀地洒在晶体上，使全部涤。洗涤时把少量溶剂均匀地洒在晶体上，使全部涤。洗涤时把少量溶剂均匀地洒在晶体上，使全部结晶能充分润湿为宜，并用玻棒或

39、刮刀将结晶轻轻结晶能充分润湿为宜，并用玻棒或刮刀将结晶轻轻结晶能充分润湿为宜，并用玻棒或刮刀将结晶轻轻结晶能充分润湿为宜，并用玻棒或刮刀将结晶轻轻搅动，然后再抽干以增加洗涤效果，一般洗涤一至搅动，然后再抽干以增加洗涤效果，一般洗涤一至搅动，然后再抽干以增加洗涤效果，一般洗涤一至搅动，然后再抽干以增加洗涤效果，一般洗涤一至三次。三次。三次。三次。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件7 7干燥晶体干燥晶体干燥晶体干燥晶体 用重结晶法纯化后的晶体，其表面还吸附有少用重结晶法纯化后的晶体，其表面还吸附有少用重结晶法纯化后的晶体，其表面还吸附有少用重结晶法纯化后的晶体，其

40、表面还吸附有少量溶剂，应根据所用溶剂及结晶的性质选用合适的量溶剂，应根据所用溶剂及结晶的性质选用合适的量溶剂，应根据所用溶剂及结晶的性质选用合适的量溶剂，应根据所用溶剂及结晶的性质选用合适的方法进行干燥。方法进行干燥。方法进行干燥。方法进行干燥。 干燥方法一般有：干燥方法一般有：干燥方法一般有：干燥方法一般有：烘干，烘干，烘干，烘干，空气中晾干，空气中晾干，空气中晾干，空气中晾干，真空干燥真空干燥真空干燥真空干燥8 8重结晶操作的安全问题重结晶操作的安全问题重结晶操作的安全问题重结晶操作的安全问题(1) (1) 沸石；沸石；沸石；沸石；(2) (2) 某些易燃易爆的溶剂某些易燃易爆的溶剂某些易

41、燃易爆的溶剂某些易燃易爆的溶剂( (如乙醚等如乙醚等如乙醚等如乙醚等) )应避免明火；应避免明火；应避免明火；应避免明火；(3) (3) 过滤时保持良好的通风。过滤时保持良好的通风。过滤时保持良好的通风。过滤时保持良好的通风。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件二、药物重结晶溶剂的选择原则二、药物重结晶溶剂的选择原则 1 1溶剂的分类及研究原则溶剂的分类及研究原则溶剂的分类及研究原则溶剂的分类及研究原则（1 1）第一类溶剂及研究原则）第一类溶剂及研究原则）第一类溶剂及研究原则）第一类溶剂及研究原则 第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物第一类溶剂是指人体致癌物

42、、疑为人体致癌物第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关

43、资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。者进行替代研究。者进行替代研究。者进行替代研究。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较

44、重要的一由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。质量研究、稳定性考察的影响降至最低。质量研究、稳定性考察的影响降至最低。质量研究、稳定性考察的影响降至最低。 n n因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及因为溶剂的改

45、变可能导致产品物理化学性质以及因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说比研究，必要时还需要进行

46、结构对比确证，以说明产品的结构是否发生变化。明产品的结构是否发生变化。明产品的结构是否发生变化。明产品的结构是否发生变化。n n如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。行残留量检测。行残留量检测。行残留量检测。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件（2 2）第

47、二类溶剂及研究原则）第二类溶剂及研究原则）第二类溶剂及研究原则）第二类溶剂及研究原则 第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一

48、定的毒性，但和第的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。对病人潜在的不良影响。对病人潜在的不良影响。对病人潜在的不良影响。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件（3 3）第三类溶剂及研究原则）第三类溶剂及研究原则）第三类溶剂及研究原则）第三类溶剂及研究原则 第三类溶剂是第三类溶剂是第三类溶剂是

49、第三类溶剂是GMPGMP或其它质量要求限制使用，或其它质量要求限制使用，或其它质量要求限制使用，或其它质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为度限度为度限度为度限度为0.5%0.5%，因此建议可仅对在终产品精制，因此建议可仅对在终产品精制，因此建议可仅对在终产品精制，因

50、此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件（4 4）尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则）尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则）尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则）尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则 这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发目前尚

51、无足够的毒理学研究资料。建议药物研发目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。量研究。量研究。量研究。 随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果对其进行进一步的归类。将根据研究结果对其进行进一步的归类。将根据研究结果对其进行进一步的归类。将根据研究结果对其

52、进行进一步的归类。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 2 2常用有机溶剂分类及毒性常用有机溶剂分类及毒性常用有机溶剂分类及毒性常用有机溶剂分类及毒性 第一类溶剂第一类溶剂第一类溶剂第一类溶剂n n是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药

53、品时不可避免地使如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：须控制在规定的范围内，如：须控制在规定的范围内，如：须控制在规定的范围内，如：n n苯苯苯苯(2ppm)(2ppm)、四氯化碳、四氯化碳、四氯化碳、四氯化碳(4ppm)(4ppm)、1,21,2二氯乙烷二氯乙烷二氯乙烷二氯乙烷(5ppm)(5ppm)、1,11,1

54、二氯乙烷二氯乙烷二氯乙烷二氯乙烷(8ppm)(8ppm)、1,1,11,1,1三氯乙三氯乙三氯乙三氯乙烷烷烷烷(1500ppm)(1500ppm)。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 第二类溶剂第二类溶剂第二类溶剂第二类溶剂n n是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药用药用药用药1010克计算的每日允许接触量如下：克计算的每日允许接触量如下：克计算的每日允许接触量如下：克计算的每日允许接触量如下：n n2-2-甲氧基乙醇甲氧基乙

55、醇甲氧基乙醇甲氧基乙醇(50ppm)(50ppm)、 氯仿氯仿氯仿氯仿(60ppm)(60ppm)、1,1,2-1,1,2-三氯乙烯三氯乙烯三氯乙烯三氯乙烯(80ppm)(80ppm)、 1,2- 1,2-二甲氧基乙烷二甲氧基乙烷二甲氧基乙烷二甲氧基乙烷(100ppm)(100ppm)、 1,2,3,4- 1,2,3,4-四氢化萘四氢化萘四氢化萘四氢化萘(100ppm)(100ppm) 2- 2-乙氧基乙醇乙氧基乙醇乙氧基乙醇乙氧基乙醇(160ppm)(160ppm)、 环丁砜环丁砜环丁砜环丁砜(160ppm)(160ppm)、 嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶(200ppm)(200ppm)、 甲酰胺甲酰胺

56、甲酰胺甲酰胺(220ppm)(220ppm)、 正己烷正己烷正己烷正己烷(290ppm)(290ppm)、结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 氯苯氯苯氯苯氯苯(360ppm)(360ppm)、 二氧杂环己烷二氧杂环己烷二氧杂环己烷二氧杂环己烷(380ppm)(380ppm) 乙腈乙腈乙腈乙腈(410ppm)(410ppm)、 二氯甲烷二氯甲烷二氯甲烷二氯甲烷(600ppm)(600ppm) 乙烯基乙二醇乙烯基乙二醇乙烯基乙二醇乙烯基乙二醇(620ppm)(620ppm) N,N- N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺(880ppm)(880

57、ppm) 甲苯甲苯甲苯甲苯(890ppm)(890ppm)、 甲醇甲醇甲醇甲醇(3000ppm)(3000ppm) N,N- N,N-二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(1090ppm)(1090ppm) 甲基环己烷甲基环己烷甲基环己烷甲基环己烷(1180ppm)(1180ppm) 1,2- 1,2-二氯乙烯二氯乙烯二氯乙烯二氯乙烯(1870ppm)(1870ppm) 二甲苯二甲苯二甲苯二甲苯(2170ppm)(2170ppm)、 环己烷环己烷环己烷环己烷(3880ppm)(3880ppm) N- N-甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮(4840ppm)(4840p

58、pm)结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 第三类溶剂第三类溶剂第三类溶剂第三类溶剂n n是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。但尚无这些溶剂的长期毒

59、性或致癌性的数据。 n n戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、 1- 1-丙醇、丙醇、丙醇、丙醇、2-2-丙醇、丙醇、丙醇、丙醇、1-1-丁醇、丁醇、丁醇、丁醇、2-2-丁醇、戊醇、丁醇、戊醇、丁醇、戊醇、丁醇、戊醇、 乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、 甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲乙

60、酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、 甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯 3- 3-甲基甲基甲基甲基-1-1-丁醇、甲基异丁酮、丁醇、甲基异丁酮、丁醇、甲基异丁酮、丁醇、甲基异丁酮、2-2-甲基甲基甲基甲基-1-1-丙醇丙醇丙醇丙醇结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 其他溶剂：其他溶剂：其他溶剂：其他溶剂：n n除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产除

61、上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂。过程中还常用其他溶剂。过程中还常用其他溶剂。过程中还常用其他溶剂。n n如：如：如：如：1,11,1二乙氧基丙烷、二乙氧基丙烷、二乙氧基丙烷、二乙氧基丙烷、1,11,1二甲氧基甲烷、二甲氧基甲烷、二甲氧基甲烷、二甲氧基甲烷、2,22,2二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯

62、乙酸、三氟乙酸。乙酸。乙酸。乙酸。n n这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件三、特殊重结晶法简介三、特殊重结晶法简介 1 1反溶剂重结晶方法反溶剂重结晶方法反溶剂重结晶方法反溶剂重结晶方法 反溶剂重结晶法：反溶剂重结晶法：反

63、溶剂重结晶法：反溶剂重结晶法：是制备药物晶体的一种重要方是制备药物晶体的一种重要方是制备药物晶体的一种重要方是制备药物晶体的一种重要方法，在反溶剂重结晶方法中采用不同溶剂是获得法，在反溶剂重结晶方法中采用不同溶剂是获得法，在反溶剂重结晶方法中采用不同溶剂是获得法，在反溶剂重结晶方法中采用不同溶剂是获得不同晶型样品及晶型转化的最主要方法，如尼莫不同晶型样品及晶型转化的最主要方法，如尼莫不同晶型样品及晶型转化的最主要方法，如尼莫不同晶型样品及晶型转化的最主要方法，如尼莫地平、法莫替丁、棉酚等。目前对药物的重结晶地平、法莫替丁、棉酚等。目前对药物的重结晶地平、法莫替丁、棉酚等。目前对药物的重结晶地平

64、、法莫替丁、棉酚等。目前对药物的重结晶一般采用单一溶剂反溶剂法，也有共溶剂反溶剂一般采用单一溶剂反溶剂法，也有共溶剂反溶剂一般采用单一溶剂反溶剂法，也有共溶剂反溶剂一般采用单一溶剂反溶剂法，也有共溶剂反溶剂重结晶法。重结晶法。重结晶法。重结晶法。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件（1 1）反溶剂重结晶法制备无定型依贝沙坦微粉）反溶剂重结晶法制备无定型依贝沙坦微粉）反溶剂重结晶法制备无定型依贝沙坦微粉）反溶剂重结晶法制备无定型依贝沙坦微粉 依贝沙坦依贝沙坦依贝沙坦依贝沙坦(IBS) (IBS) 是一种口服血管紧张素是一种口服血管紧张素是一种口服血管紧张素是一种口

65、服血管紧张素受体受体受体受体拮抗剂。作为一种新型降压药拮抗剂。作为一种新型降压药拮抗剂。作为一种新型降压药拮抗剂。作为一种新型降压药,IBS ,IBS 具有降压作用具有降压作用具有降压作用具有降压作用强、副作用少、依从性好等特点强、副作用少、依从性好等特点强、副作用少、依从性好等特点强、副作用少、依从性好等特点 。由于该药物亲。由于该药物亲。由于该药物亲。由于该药物亲脂性强、水溶性差、而且其口服片剂和胶囊中脂性强、水溶性差、而且其口服片剂和胶囊中脂性强、水溶性差、而且其口服片剂和胶囊中脂性强、水溶性差、而且其口服片剂和胶囊中IBS IBS 颗粒粒度多在几十到几百颗粒粒度多在几十到几百颗粒粒度多

66、在几十到几百颗粒粒度多在几十到几百mm，故口服后因，故口服后因，故口服后因，故口服后因溶出速度慢而引起吸收不足与起效慢的缺点。溶出速度慢而引起吸收不足与起效慢的缺点。溶出速度慢而引起吸收不足与起效慢的缺点。溶出速度慢而引起吸收不足与起效慢的缺点。 由于药物颗粒经微粉化后可增大其比表面积，由于药物颗粒经微粉化后可增大其比表面积，由于药物颗粒经微粉化后可增大其比表面积，由于药物颗粒经微粉化后可增大其比表面积，从而增大药物的溶出速率和提高其生物利用度从而增大药物的溶出速率和提高其生物利用度从而增大药物的溶出速率和提高其生物利用度从而增大药物的溶出速率和提高其生物利用度 。因此将依贝沙坦微粉化可以显著

67、提高其生物利用因此将依贝沙坦微粉化可以显著提高其生物利用因此将依贝沙坦微粉化可以显著提高其生物利用因此将依贝沙坦微粉化可以显著提高其生物利用度。度。度。度。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n常用的药物微粉化技术有超临界法常用的药物微粉化技术有超临界法常用的药物微粉化技术有超临界法常用的药物微粉化技术有超临界法 、高压均质法、高压均质法、高压均质法、高压均质法和反应结晶法等技术。和反应结晶法等技术。和反应结晶法等技术。和反应结晶法等技术。n n超临界技术和高压均质法对设备和溶剂的要求高，超

68、临界技术和高压均质法对设备和溶剂的要求高，超临界技术和高压均质法对设备和溶剂的要求高，超临界技术和高压均质法对设备和溶剂的要求高，而且不容易得到粒度分布均匀的药物。而且不容易得到粒度分布均匀的药物。而且不容易得到粒度分布均匀的药物。而且不容易得到粒度分布均匀的药物。n n反应结晶法仅适用于酸性或碱性药物粉体的制备。反应结晶法仅适用于酸性或碱性药物粉体的制备。反应结晶法仅适用于酸性或碱性药物粉体的制备。反应结晶法仅适用于酸性或碱性药物粉体的制备。反溶剂重结晶法通过加入药物的不良溶剂改变其反溶剂重结晶法通过加入药物的不良溶剂改变其反溶剂重结晶法通过加入药物的不良溶剂改变其反溶剂重结晶法通过加入药物

69、的不良溶剂改变其饱和溶解度而使药物颗粒重新结晶析出，故成为饱和溶解度而使药物颗粒重新结晶析出，故成为饱和溶解度而使药物颗粒重新结晶析出，故成为饱和溶解度而使药物颗粒重新结晶析出，故成为制备微粉化药物的又一种重要方法。制备微粉化药物的又一种重要方法。制备微粉化药物的又一种重要方法。制备微粉化药物的又一种重要方法。n n依贝沙坦在水中几乎不溶解，而在无水甲醇中则依贝沙坦在水中几乎不溶解，而在无水甲醇中则依贝沙坦在水中几乎不溶解，而在无水甲醇中则依贝沙坦在水中几乎不溶解，而在无水甲醇中则较易溶解，质量浓度在较易溶解，质量浓度在较易溶解，质量浓度在较易溶解，质量浓度在0.010.02 g/ mL0.0

70、10.02 g/ mL。因。因。因。因此，考虑通过反溶剂重结晶法制备粒径较小的药此，考虑通过反溶剂重结晶法制备粒径较小的药此，考虑通过反溶剂重结晶法制备粒径较小的药此，考虑通过反溶剂重结晶法制备粒径较小的药物，以改善其溶出与吸收性能。物，以改善其溶出与吸收性能。物，以改善其溶出与吸收性能。物，以改善其溶出与吸收性能。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 依贝沙坦微粉的制备依贝沙坦微粉的制备依贝沙坦微粉的制备依贝沙坦微粉的制备：n n称取称取称取称取110g 110g 依贝沙坦原料药，加入依贝沙坦原料药，加入依贝沙坦原料药，加入依贝沙坦原料药，加入100 mL

71、100 mL 无水无水无水无水甲醇中，搅拌溶解，定容配制成质量浓度为甲醇中，搅拌溶解，定容配制成质量浓度为甲醇中，搅拌溶解，定容配制成质量浓度为甲醇中，搅拌溶解，定容配制成质量浓度为0.01 0.01 g/ mL g/ mL 的的的的依贝沙坦依贝沙坦依贝沙坦依贝沙坦- -甲醇溶液甲醇溶液甲醇溶液甲醇溶液。n n实验在恒温水浴中带有搅拌装置的烧瓶中进行。实验在恒温水浴中带有搅拌装置的烧瓶中进行。实验在恒温水浴中带有搅拌装置的烧瓶中进行。实验在恒温水浴中带有搅拌装置的烧瓶中进行。在一定的搅拌速度下，将一定浓度的在一定的搅拌速度下，将一定浓度的在一定的搅拌速度下，将一定浓度的在一定的搅拌速度下，将一

72、定浓度的依贝沙坦依贝沙坦依贝沙坦依贝沙坦- -甲甲甲甲醇溶液醇溶液醇溶液醇溶液加入到装有适量去离子水的烧杯中，通过加入到装有适量去离子水的烧杯中，通过加入到装有适量去离子水的烧杯中，通过加入到装有适量去离子水的烧杯中，通过改变依贝沙坦改变依贝沙坦改变依贝沙坦改变依贝沙坦- -甲醇溶液与去离子水的体积比、混甲醇溶液与去离子水的体积比、混甲醇溶液与去离子水的体积比、混甲醇溶液与去离子水的体积比、混合温度、依贝沙坦合温度、依贝沙坦合温度、依贝沙坦合温度、依贝沙坦- -甲醇溶液浓度、搅拌转速等参甲醇溶液浓度、搅拌转速等参甲醇溶液浓度、搅拌转速等参甲醇溶液浓度、搅拌转速等参数，考察其对颗粒粒径和形貌的影

73、响。数，考察其对颗粒粒径和形貌的影响。数，考察其对颗粒粒径和形貌的影响。数，考察其对颗粒粒径和形貌的影响。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 结结结结 论：论：论：论： 制备依贝沙坦微粉的适宜条件为：依贝沙坦制备依贝沙坦微粉的适宜条件为：依贝沙坦制备依贝沙坦微粉的适宜条件为：依贝沙坦制备依贝沙坦微粉的适宜条件为：依贝沙坦- -甲醇甲醇甲醇甲醇溶液与水的体积比为溶液与水的体积比为溶液与水的体积比为溶液与水的体积比为1 1 20 20 ，体系温度为，体系温度为，体系温度为，体系温度为15 15 ，依贝沙坦，依贝沙坦，依贝沙坦，依贝沙坦- -甲醇溶液的质量浓度为甲醇

74、溶液的质量浓度为甲醇溶液的质量浓度为甲醇溶液的质量浓度为0.01g/mL 0.01g/mL ，搅拌转速为，搅拌转速为，搅拌转速为，搅拌转速为1000 r/ min, 1000 r/ min, 以及鼓风干燥。在以及鼓风干燥。在以及鼓风干燥。在以及鼓风干燥。在此条件下，所得产品收率大于此条件下，所得产品收率大于此条件下，所得产品收率大于此条件下，所得产品收率大于90 %90 %，粉体平均，粉体平均，粉体平均，粉体平均粒径约为粒径约为粒径约为粒径约为1 12m2m；微粉化后依贝沙坦的残留溶；微粉化后依贝沙坦的残留溶；微粉化后依贝沙坦的残留溶；微粉化后依贝沙坦的残留溶剂含量为剂含量为剂含量为剂含量为0

75、.02 %0.02 %，符合药典规定范围；微粉化，符合药典规定范围；微粉化，符合药典规定范围；微粉化，符合药典规定范围；微粉化后的依贝沙坦在后的依贝沙坦在后的依贝沙坦在后的依贝沙坦在30 min 30 min 时溶出已达时溶出已达时溶出已达时溶出已达60 % 60 % 以上，以上，以上，以上，在在在在120 min 120 min 时微粉化产品溶出接近时微粉化产品溶出接近时微粉化产品溶出接近时微粉化产品溶出接近100%100%，溶，溶，溶，溶出速率显著提高。出速率显著提高。出速率显著提高。出速率显著提高。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件（2 2）反溶剂重结

76、晶法制备萘普生超细微粒）反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒）反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒）反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒 萘普生是一种非甾体类消炎镇痛药。萘普生是一种非甾体类消炎镇痛药。萘普生是一种非甾体类消炎镇痛药。萘普生是一种非甾体类消炎镇痛药。20022002年年年年非甾体抗炎药年销售金额约非甾体抗炎药年销售金额约非甾体抗炎药年销售金额约非甾体抗炎药年销售金额约7070亿美元，其中萘普亿美元，其中萘普亿美元，其中萘普亿美元，其中萘普生和布洛芬一起占非甾体抗炎药近一半的市场份生和布洛芬一起占非甾体抗炎药近一半的市场份生和布洛芬一起占非甾体抗炎药近一半的市场份生和布洛芬一起占非甾体抗炎药

77、近一半的市场份额。额。额。额。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n萘普生在水中几乎不溶萘普生在水中几乎不溶萘普生在水中几乎不溶萘普生在水中几乎不溶( (小于小于小于小于1mg/mL)1mg/mL)，在胃，在胃，在胃，在胃酸环境的酸环境的酸环境的酸环境的pHpH条件下溶解度也很低，这大大影响了条件下溶解度也很低，这大大影响了条件下溶解度也很低，这大大影响了条件下溶解度也很低，这大大影响了药物的溶出效果和生物利用度，长期服用对胃肠药物的溶出效果和生物利用度，长期服用对胃肠药物的溶出效果和生物利用度，长期服用对胃肠药物的溶出效果和生物利用度，长期服用对胃肠道刺激

78、性较大，临床使用受到了很大限制。道刺激性较大，临床使用受到了很大限制。道刺激性较大，临床使用受到了很大限制。道刺激性较大，临床使用受到了很大限制。n n降低粒度有利于缩短药物的起效时间，提高药物降低粒度有利于缩短药物的起效时间，提高药物降低粒度有利于缩短药物的起效时间，提高药物降低粒度有利于缩短药物的起效时间，提高药物的溶出速率和改善其生物利用度，并且使黏附在的溶出速率和改善其生物利用度，并且使黏附在的溶出速率和改善其生物利用度，并且使黏附在的溶出速率和改善其生物利用度，并且使黏附在胃肠壁上的大颗粒晶体数目显著减少，即减少高胃肠壁上的大颗粒晶体数目显著减少，即减少高胃肠壁上的大颗粒晶体数目显著

79、减少，即减少高胃肠壁上的大颗粒晶体数目显著减少，即减少高浓度药物的附着，从而缓解萘普生服用过程中对浓度药物的附着，从而缓解萘普生服用过程中对浓度药物的附着，从而缓解萘普生服用过程中对浓度药物的附着，从而缓解萘普生服用过程中对胃肠道的刺激作用。胃肠道的刺激作用。胃肠道的刺激作用。胃肠道的刺激作用。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 实验方法：实验方法：实验方法：实验方法：n n采用丙酮作溶剂，去离子水作为反溶剂，室温采用丙酮作溶剂，去离子水作为反溶剂，室温采用丙酮作溶剂，去离子水作为反溶剂，室温采用丙酮作溶剂，去离子水作为反溶剂，室温（2020）条件下将含有一定

80、量表面活性剂聚乙烯）条件下将含有一定量表面活性剂聚乙烯）条件下将含有一定量表面活性剂聚乙烯）条件下将含有一定量表面活性剂聚乙烯基吡咯烷酮（基吡咯烷酮（基吡咯烷酮（基吡咯烷酮（PVPPVP）（质量分率）（质量分率）（质量分率）（质量分率0.51.0%0.51.0%）的去离子水溶液加入带有控温水浴的烧杯中并用的去离子水溶液加入带有控温水浴的烧杯中并用的去离子水溶液加入带有控温水浴的烧杯中并用的去离子水溶液加入带有控温水浴的烧杯中并用温度计测量反溶剂温度，搅拌速度为温度计测量反溶剂温度，搅拌速度为温度计测量反溶剂温度，搅拌速度为温度计测量反溶剂温度，搅拌速度为800r/min800r/min，待反溶

81、剂温度稳定为，待反溶剂温度稳定为，待反溶剂温度稳定为，待反溶剂温度稳定为4848后，迅速加入浓度后，迅速加入浓度后，迅速加入浓度后，迅速加入浓度为为为为1g/mL1g/mL的适量的适量的适量的适量萘普生萘普生萘普生萘普生- -丙酮溶液丙酮溶液丙酮溶液丙酮溶液，立即有白色，立即有白色，立即有白色，立即有白色结晶产物析出。所得浆料经过结晶产物析出。所得浆料经过结晶产物析出。所得浆料经过结晶产物析出。所得浆料经过6060热陈化热陈化热陈化热陈化2h2h，过滤、洗涤、滤饼再分散以及喷雾干燥，即可获过滤、洗涤、滤饼再分散以及喷雾干燥，即可获过滤、洗涤、滤饼再分散以及喷雾干燥，即可获过滤、洗涤、滤饼再分散

82、以及喷雾干燥，即可获得萘普生超细颗粒。得萘普生超细颗粒。得萘普生超细颗粒。得萘普生超细颗粒。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 结结结结 论：论：论：论：反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒的适反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒的适反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒的适反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒的适宜条件为：溶液与溶剂体积比为宜条件为：溶液与溶剂体积比为宜条件为：溶液与溶剂体积比为宜条件为：溶液与溶剂体积比为1:201:20，重结晶温，重结晶温，重结晶温，重结晶温度控制在度控制在度控制在度控制在4-84-8，溶液中表面活性剂质量分率为，溶液中表面活性剂质量分率

83、为，溶液中表面活性剂质量分率为，溶液中表面活性剂质量分率为0.51.0%0.51.0%，并且，并且，并且，并且6060热陈化热陈化热陈化热陈化2 2小时。小时。小时。小时。 重结晶产物与原料药的物理性质和晶型差别重结晶产物与原料药的物理性质和晶型差别重结晶产物与原料药的物理性质和晶型差别重结晶产物与原料药的物理性质和晶型差别不大。但重结晶产物与原料药相比，其粒径显著不大。但重结晶产物与原料药相比，其粒径显著不大。但重结晶产物与原料药相比，其粒径显著不大。但重结晶产物与原料药相比，其粒径显著减小，形貌规整，比表面积增大至原料药的减小，形貌规整，比表面积增大至原料药的减小，形貌规整，比表面积增大至

84、原料药的减小，形貌规整，比表面积增大至原料药的5.35.3倍。倍。倍。倍。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件（3 3）反溶剂重结晶法制备多晶型比卡鲁胺）反溶剂重结晶法制备多晶型比卡鲁胺）反溶剂重结晶法制备多晶型比卡鲁胺）反溶剂重结晶法制备多晶型比卡鲁胺 比卡鲁胺主要用于治疗早期前列腺癌，分结晶比卡鲁胺主要用于治疗早期前列腺癌，分结晶比卡鲁胺主要用于治疗早期前列腺癌，分结晶比卡鲁胺主要用于治疗早期前列腺癌，分结晶型和无定型，结晶型分为型和无定型，结晶型分为型和无定型，结晶型分为型和无定型，结晶型分为型和型和型和型和型，型，型，型，型的作型的作型的作型的作用好。市

85、售比卡鲁胺原料药为晶型用好。市售比卡鲁胺原料药为晶型用好。市售比卡鲁胺原料药为晶型用好。市售比卡鲁胺原料药为晶型和和和和的混合的混合的混合的混合物，有报道采用减压蒸发法制备出物，有报道采用减压蒸发法制备出物，有报道采用减压蒸发法制备出物，有报道采用减压蒸发法制备出型，采用熔型，采用熔型，采用熔型，采用熔融融融融- -冷却法制备出冷却法制备出冷却法制备出冷却法制备出型，但这两种方法不适宜工业型，但这两种方法不适宜工业型，但这两种方法不适宜工业型，但这两种方法不适宜工业化。化。化。化。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n比卡鲁胺原料药为白色晶体，几乎不溶于水比

86、卡鲁胺原料药为白色晶体，几乎不溶于水比卡鲁胺原料药为白色晶体，几乎不溶于水比卡鲁胺原料药为白色晶体，几乎不溶于水(5mg/ (5mg/ 1000mL, 37 1000mL, 37 ) )，实验采用，实验采用，实验采用，实验采用蒸馏水为反溶剂蒸馏水为反溶剂蒸馏水为反溶剂蒸馏水为反溶剂，采用采用采用采用二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃和乙醇为溶剂二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃和乙醇为溶剂二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃和乙醇为溶剂二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃和乙醇为溶剂。n n单一溶剂制备方法单一溶剂制备方法单一溶剂制备方法单一溶剂制备方法：选取上述：选取上述：选取上述：选取上述4 4 种溶剂中一种，种溶剂中一种，

87、种溶剂中一种，种溶剂中一种，称取一定质量原料药，使其完全溶解；将此溶液称取一定质量原料药，使其完全溶解；将此溶液称取一定质量原料药，使其完全溶解；将此溶液称取一定质量原料药，使其完全溶解；将此溶液倒入反溶剂中搅拌，得到白色浆料，此过程控制倒入反溶剂中搅拌，得到白色浆料，此过程控制倒入反溶剂中搅拌，得到白色浆料，此过程控制倒入反溶剂中搅拌，得到白色浆料，此过程控制体系温度在体系温度在体系温度在体系温度在20203030、磁力搅拌速度为、磁力搅拌速度为、磁力搅拌速度为、磁力搅拌速度为2500 2500 r/ minr/ min，反应时间为，反应时间为，反应时间为，反应时间为3 35 min5 mi

88、n。浆料抽滤、洗。浆料抽滤、洗。浆料抽滤、洗。浆料抽滤、洗涤、真空干燥后得到产品。涤、真空干燥后得到产品。涤、真空干燥后得到产品。涤、真空干燥后得到产品。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n共溶剂制备方法：共溶剂制备方法：共溶剂制备方法：共溶剂制备方法：4 4种溶剂在一定体积比例下两种溶剂在一定体积比例下两种溶剂在一定体积比例下两种溶剂在一定体积比例下两两混合作为共溶剂，称取一定质量原料药使其完两混合作为共溶剂，称取一定质量原料药使其完两混合作为共溶剂，称取一定质量原料药使其完两混合作为共溶剂，称取一定质量原料药使其完全溶解，加入反溶剂，重复以上重结晶操

89、作，得全溶解，加入反溶剂，重复以上重结晶操作，得全溶解，加入反溶剂，重复以上重结晶操作，得全溶解，加入反溶剂，重复以上重结晶操作，得到产品。到产品。到产品。到产品。n n结结结结 论：论：论：论：采用共溶剂（采用共溶剂（采用共溶剂（采用共溶剂（DMSO + DMSO + 乙醇）和（丙酮乙醇）和（丙酮乙醇）和（丙酮乙醇）和（丙酮 + + 乙醇）可制备出乙醇）可制备出乙醇）可制备出乙醇）可制备出I I型比卡鲁胺。型比卡鲁胺。型比卡鲁胺。型比卡鲁胺。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 2 2搅拌下结晶搅拌下结晶搅拌下结晶搅拌下结晶（1 1）对氨基苯甲酸钾的晶型转换）

90、对氨基苯甲酸钾的晶型转换）对氨基苯甲酸钾的晶型转换）对氨基苯甲酸钾的晶型转换 【适应证】【适应证】【适应证】【适应证】 用于硬皮病、皮肌炎、线状硬皮病。用于硬皮病、皮肌炎、线状硬皮病。用于硬皮病、皮肌炎、线状硬皮病。用于硬皮病、皮肌炎、线状硬皮病。 【用法用量】【用法用量】【用法用量】【用法用量】 口服：口服：口服：口服：2g/2g/次，次，次，次，3 3次次次次/ /。 【生产厂家】【生产厂家】【生产厂家】【生产厂家】 美国博爱药厂。美国博爱药厂。美国博爱药厂。美国博爱药厂。 对氨基苯甲酸钾有多种晶型，不同的溶剂、温对氨基苯甲酸钾有多种晶型，不同的溶剂、温对氨基苯甲酸钾有多种晶型，不同的溶剂

91、、温对氨基苯甲酸钾有多种晶型，不同的溶剂、温度、搅拌速度、冷却速度等对样品的晶型和收率度、搅拌速度、冷却速度等对样品的晶型和收率度、搅拌速度、冷却速度等对样品的晶型和收率度、搅拌速度、冷却速度等对样品的晶型和收率均有影响。晶型不同，晶体粉末的静电、流动性均有影响。晶型不同，晶体粉末的静电、流动性均有影响。晶型不同，晶体粉末的静电、流动性均有影响。晶型不同，晶体粉末的静电、流动性和堆密度也不相同。和堆密度也不相同。和堆密度也不相同。和堆密度也不相同。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 本研究的难点是既要考虑晶型和收率，又要本研究的难点是既要考虑晶型和收率，又要

92、本研究的难点是既要考虑晶型和收率，又要本研究的难点是既要考虑晶型和收率，又要考虑堆密度。考虑堆密度。考虑堆密度。考虑堆密度。 具体要求：具体要求：具体要求：具体要求： 粒度粒度粒度粒度0.5mm0.5mm的含量不超过的含量不超过的含量不超过的含量不超过5%5%； 堆积密度（堆积密度（堆积密度（堆积密度（g/Lg/L）525525； 样品的流动性好（易于灌制胶囊）样品的流动性好（易于灌制胶囊）样品的流动性好（易于灌制胶囊）样品的流动性好（易于灌制胶囊）结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 具体操作过程如下：具体操作过程如下：具体操作过程如下：具体操作过程如下： 配

93、制混合溶剂配制混合溶剂配制混合溶剂配制混合溶剂：乙酸乙酯（：乙酸乙酯（：乙酸乙酯（：乙酸乙酯（VV）：乙醇）：乙醇）：乙醇）：乙醇(V)(V)：水：水：水：水(V)= 42.5(V)= 42.5：42.542.5：1515 将将将将30g30g粗品及粗品及粗品及粗品及180 ml 180 ml 溶剂加入反应瓶中，溶剂加入反应瓶中，溶剂加入反应瓶中，溶剂加入反应瓶中，搅拌搅拌搅拌搅拌(100200(100200转转转转/ /分分分分) )下升温到回流，回流时内温下升温到回流，回流时内温下升温到回流，回流时内温下升温到回流，回流时内温为为为为68-70 68-70 ，待固体全溶，搅拌下慢慢冷却至，

94、待固体全溶，搅拌下慢慢冷却至，待固体全溶，搅拌下慢慢冷却至，待固体全溶，搅拌下慢慢冷却至25 25 左右，快速一次性加入全部晶种左右，快速一次性加入全部晶种左右，快速一次性加入全部晶种左右，快速一次性加入全部晶种(5g)(5g)，搅，搅，搅，搅拌下继续冷却，析出的晶体逐渐增加。待冷至拌下继续冷却，析出的晶体逐渐增加。待冷至拌下继续冷却，析出的晶体逐渐增加。待冷至拌下继续冷却，析出的晶体逐渐增加。待冷至0 0，保温搅拌，保温搅拌，保温搅拌，保温搅拌1515分钟，再静止结晶分钟，再静止结晶分钟，再静止结晶分钟，再静止结晶(-5-0(-5-0，1 1小时小时小时小时) )，抽滤得产品，空气晾干。粗品

95、总收率，抽滤得产品，空气晾干。粗品总收率，抽滤得产品，空气晾干。粗品总收率，抽滤得产品，空气晾干。粗品总收率9098%9098%，过，过，过，过100100目筛后产品收率约目筛后产品收率约目筛后产品收率约目筛后产品收率约50%50%（已扣除加入的晶种）。（已扣除加入的晶种）。（已扣除加入的晶种）。（已扣除加入的晶种）。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件（2 2）盐酸二甲双胍重结晶）盐酸二甲双胍重结晶）盐酸二甲双胍重结晶）盐酸二甲双胍重结晶 FDAFDA要求要求要求要求：以乙醇：以乙醇：以乙醇：以乙醇/ /水为溶剂，进行重结晶，获水为溶剂，进行重结晶，获水为溶剂

96、，进行重结晶，获水为溶剂，进行重结晶，获得细粒状晶体，且颗粒均匀，流动性好。得细粒状晶体，且颗粒均匀，流动性好。得细粒状晶体，且颗粒均匀，流动性好。得细粒状晶体，且颗粒均匀，流动性好。 预实验预实验预实验预实验：以乙醇：以乙醇：以乙醇：以乙醇/ /水为溶剂，进行重结晶操作，结水为溶剂，进行重结晶操作，结水为溶剂，进行重结晶操作，结水为溶剂，进行重结晶操作，结果果果果：慢冷慢冷慢冷慢冷- -针状晶体；快冷针状晶体；快冷针状晶体；快冷针状晶体；快冷- -细粒和针状混晶。细粒和针状混晶。细粒和针状混晶。细粒和针状混晶。 pH pH：由：由：由：由pH 7pH 7用盐酸调至用盐酸调至用盐酸调至用盐酸调

97、至3.5-43.5-4，细粒（为主），细粒（为主），细粒（为主），细粒（为主）和针状混晶。和针状混晶。和针状混晶。和针状混晶。 后改用在某个温度点加入晶种的方法，得到后改用在某个温度点加入晶种的方法，得到后改用在某个温度点加入晶种的方法，得到后改用在某个温度点加入晶种的方法，得到合格晶体。合格晶体。合格晶体。合格晶体。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 3 3有机碱盐的重结晶有机碱盐的重结晶有机碱盐的重结晶有机碱盐的重结晶n n有机碱是有机化合物中的一大类，其盐类（盐酸有机碱是有机化合物中的一大类，其盐类（盐酸有机碱是有机化合物中的一大类，其盐类（盐酸有机碱

98、是有机化合物中的一大类，其盐类（盐酸盐、氢溴酸盐等）由于极性大，一般都在丙酮、盐、氢溴酸盐等）由于极性大，一般都在丙酮、盐、氢溴酸盐等）由于极性大，一般都在丙酮、盐、氢溴酸盐等）由于极性大，一般都在丙酮、甲醇、乙醇等溶剂中重结晶。这些溶剂有挥发性甲醇、乙醇等溶剂中重结晶。这些溶剂有挥发性甲醇、乙醇等溶剂中重结晶。这些溶剂有挥发性甲醇、乙醇等溶剂中重结晶。这些溶剂有挥发性大、易燃、有毒、价高等缺点。由于有机碱盐是大、易燃、有毒、价高等缺点。由于有机碱盐是大、易燃、有毒、价高等缺点。由于有机碱盐是大、易燃、有毒、价高等缺点。由于有机碱盐是一种盐，极性大，显然水是它们的最好溶剂，同一种盐，极性大，显

99、然水是它们的最好溶剂，同一种盐，极性大，显然水是它们的最好溶剂，同一种盐，极性大，显然水是它们的最好溶剂，同时其分子中含有较大的低极性部分，因此，它们时其分子中含有较大的低极性部分，因此，它们时其分子中含有较大的低极性部分，因此，它们时其分子中含有较大的低极性部分，因此，它们的溶解度会随着温度的升高而增大。的溶解度会随着温度的升高而增大。的溶解度会随着温度的升高而增大。的溶解度会随着温度的升高而增大。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n在接近水的沸点时，有机碱盐的溶解度往往很大，在接近水的沸点时，有机碱盐的溶解度往往很大，在接近水的沸点时，有机碱盐的溶解

100、度往往很大，在接近水的沸点时，有机碱盐的溶解度往往很大，而在常温或冷冻时其溶解度则往往很小。而极性而在常温或冷冻时其溶解度则往往很小。而极性而在常温或冷冻时其溶解度则往往很小。而极性而在常温或冷冻时其溶解度则往往很小。而极性低的有机杂质在水中溶解度也很小，易在较高温低的有机杂质在水中溶解度也很小，易在较高温低的有机杂质在水中溶解度也很小，易在较高温低的有机杂质在水中溶解度也很小，易在较高温度时被活性炭等脱色剂吸附而除去。度时被活性炭等脱色剂吸附而除去。度时被活性炭等脱色剂吸附而除去。度时被活性炭等脱色剂吸附而除去。n n由于有机碱是弱碱，有机碱盐在水中加热时易被由于有机碱是弱碱，有机碱盐在水中

101、加热时易被由于有机碱是弱碱，有机碱盐在水中加热时易被由于有机碱是弱碱，有机碱盐在水中加热时易被水解而生成有机碱而使产品着色、熔点降低，结水解而生成有机碱而使产品着色、熔点降低，结水解而生成有机碱而使产品着色、熔点降低，结水解而生成有机碱而使产品着色、熔点降低，结晶具有粘性使过滤困难，或使活性炭高度分散无晶具有粘性使过滤困难，或使活性炭高度分散无晶具有粘性使过滤困难，或使活性炭高度分散无晶具有粘性使过滤困难，或使活性炭高度分散无法凝聚而穿过滤纸污染产品。由于这些原因，水法凝聚而穿过滤纸污染产品。由于这些原因，水法凝聚而穿过滤纸污染产品。由于这些原因，水法凝聚而穿过滤纸污染产品。由于这些原因，水很

102、少用于这类物质的重结晶。很少用于这类物质的重结晶。很少用于这类物质的重结晶。很少用于这类物质的重结晶。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n解决办法解决办法解决办法解决办法：有机碱盐在用水重结晶时，只要加些：有机碱盐在用水重结晶时，只要加些：有机碱盐在用水重结晶时，只要加些：有机碱盐在用水重结晶时，只要加些相应的酸就可以克服水解，同时解决上述其他问相应的酸就可以克服水解，同时解决上述其他问相应的酸就可以克服水解，同时解决上述其他问相应的酸就可以克服水解，同时解决上述其他问题。题。题。题。n n例：例：例：例：盐酸奈福泮（平痛新盐酸盐）的重结晶盐酸奈福泮（平

103、痛新盐酸盐）的重结晶盐酸奈福泮（平痛新盐酸盐）的重结晶盐酸奈福泮（平痛新盐酸盐）的重结晶n n盐酸奈福泮为新型的非麻醉性镇痛药，兼有轻度盐酸奈福泮为新型的非麻醉性镇痛药，兼有轻度盐酸奈福泮为新型的非麻醉性镇痛药，兼有轻度盐酸奈福泮为新型的非麻醉性镇痛药，兼有轻度的解热和肌松作用，用于术后止痛、癌痛、急性的解热和肌松作用，用于术后止痛、癌痛、急性的解热和肌松作用，用于术后止痛、癌痛、急性的解热和肌松作用，用于术后止痛、癌痛、急性外伤等。外伤等。外伤等。外伤等。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 具体操作过程如下具体操作过程如下具体操作过程如下具体操作过程如下：n

104、 n将将将将20g20g粗品加热溶于粗品加热溶于粗品加热溶于粗品加热溶于80mL80mL含定量盐酸的水中，含定量盐酸的水中，含定量盐酸的水中，含定量盐酸的水中，加入适量的活性炭于加入适量的活性炭于加入适量的活性炭于加入适量的活性炭于80908090搅拌搅拌搅拌搅拌0.5h0.5h，热滤，热滤，热滤，热滤，用含盐酸的的热水洗涤，滤液冷却结晶，过滤水用含盐酸的的热水洗涤，滤液冷却结晶，过滤水用含盐酸的的热水洗涤，滤液冷却结晶，过滤水用含盐酸的的热水洗涤，滤液冷却结晶，过滤水洗（洗（洗（洗（20mL420mL4）, ,最后用丙酮（最后用丙酮（最后用丙酮（最后用丙酮（20mL20mL左右）洗左右）洗左

105、右）洗左右）洗一次，低温真空干燥得成品。母液用于下次重结一次，低温真空干燥得成品。母液用于下次重结一次，低温真空干燥得成品。母液用于下次重结一次，低温真空干燥得成品。母液用于下次重结晶，母液重复使用数次后，返回合成后工序回收，晶，母液重复使用数次后，返回合成后工序回收，晶，母液重复使用数次后，返回合成后工序回收，晶，母液重复使用数次后，返回合成后工序回收，或浓缩结晶，结晶作粗品用。或浓缩结晶，结晶作粗品用。或浓缩结晶，结晶作粗品用。或浓缩结晶，结晶作粗品用。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件4

106、反向重结晶反向重结晶n n对于一些难溶性药物，主药既难溶于极性溶剂对于一些难溶性药物，主药既难溶于极性溶剂对于一些难溶性药物，主药既难溶于极性溶剂对于一些难溶性药物，主药既难溶于极性溶剂（包括质子性和非质子性），又难溶于非极性溶（包括质子性和非质子性），又难溶于非极性溶（包括质子性和非质子性），又难溶于非极性溶（包括质子性和非质子性），又难溶于非极性溶剂，可考虑用反向精制方法除去杂质，从而达到剂，可考虑用反向精制方法除去杂质，从而达到剂，可考虑用反向精制方法除去杂质，从而达到剂，可考虑用反向精制方法除去杂质，从而达到提纯的目的。提纯的目的。提纯的目的。提纯的目的。n n比如一些生物碱类，重金属

107、盐类，有机酸类，可比如一些生物碱类，重金属盐类，有机酸类，可比如一些生物碱类，重金属盐类，有机酸类，可比如一些生物碱类，重金属盐类，有机酸类，可用此法进行提纯。用此法进行提纯。用此法进行提纯。用此法进行提纯。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 雷尼酸锶雷尼酸锶雷尼酸锶雷尼酸锶 英文名英文名英文名英文名：Strontium RanelateStrontium Ranelate 雷尼酸锶雷尼酸锶雷尼酸锶雷尼酸锶可以显著降低绝经后因骨质疏松引起椎可以显著降低绝经后因骨质疏松引起椎可以显著降低绝经后因骨质疏松引起椎可以显著降低绝经后因骨质疏松引起椎骨骨折的发生，同时也

108、能够显著降低髋骨骨折和骨骨折的发生，同时也能够显著降低髋骨骨折和骨骨折的发生，同时也能够显著降低髋骨骨折和骨骨折的发生，同时也能够显著降低髋骨骨折和其他非椎骨骨折的发生，即使对于严重的骨质疏其他非椎骨骨折的发生，即使对于严重的骨质疏其他非椎骨骨折的发生，即使对于严重的骨质疏其他非椎骨骨折的发生，即使对于严重的骨质疏松的病人。本品是第一个具有双重作用的抗骨质松的病人。本品是第一个具有双重作用的抗骨质松的病人。本品是第一个具有双重作用的抗骨质松的病人。本品是第一个具有双重作用的抗骨质疏松药物，即可以增加骨形成的同时，也降低骨疏松药物，即可以增加骨形成的同时，也降低骨疏松药物，即可以增加骨形成的同时

109、，也降低骨疏松药物，即可以增加骨形成的同时，也降低骨破坏，使骨骼更加强壮。破坏，使骨骼更加强壮。破坏，使骨骼更加强壮。破坏，使骨骼更加强壮。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n雷尼酸锶由雷尼酸锶由雷尼酸锶由雷尼酸锶由5-5-二（二（二（二（2-2-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-2-2-氧代乙基）氨基氧代乙基）氨基氧代乙基）氨基氧代乙基）氨基-4-4-氰基氰基氰基氰基-3-3-（2-2-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-2-2-氧代乙基）氧代乙基）氧代乙基）氧代乙基）-2-2-噻吩噻吩噻吩噻吩甲酸甲酯与氢氧化锶在水中回流反应甲酸甲酯与氢氧化锶在水中回流反应甲酸甲酯与氢氧

110、化锶在水中回流反应甲酸甲酯与氢氧化锶在水中回流反应5h5h，趁热过，趁热过，趁热过，趁热过滤而得。滤而得。滤而得。滤而得。n n雷尼酸锶几乎不溶于所有有机溶剂，为了获得纯雷尼酸锶几乎不溶于所有有机溶剂，为了获得纯雷尼酸锶几乎不溶于所有有机溶剂，为了获得纯雷尼酸锶几乎不溶于所有有机溶剂，为了获得纯的产品，可将成品在乙醇的产品，可将成品在乙醇的产品，可将成品在乙醇的产品，可将成品在乙醇/ /水系统中加热回流一定水系统中加热回流一定水系统中加热回流一定水系统中加热回流一定时间，将未反应完全的原料及部分水解物除去。时间，将未反应完全的原料及部分水解物除去。时间，将未反应完全的原料及部分水解物除去。时间

111、，将未反应完全的原料及部分水解物除去。再趁热过滤得到产品。再趁热过滤得到产品。再趁热过滤得到产品。再趁热过滤得到产品。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件四、重结晶与药物晶型四、重结晶与药物晶型n n近年来随着我国药物研发的不断深入难溶性药物近年来随着我国药物研发的不断深入难溶性药物近年来随着我国药物研发的不断深入难溶性药物近年来随着我国药物研发的不断深入难溶性药物在药物开发中的比例在不断的增大，晶型问题也在药物开发中的比例在不断的增大，晶型问题也在药物开发中的比例在不断的增大，晶型问题也在药物开发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。由于不同晶型的药物可

112、能会影响其在日渐突出。由于不同晶型的药物可能会影响其在日渐突出。由于不同晶型的药物可能会影响其在日渐突出。由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、释放，进而可能在一定程度上影响体内的溶出、释放，进而可能在一定程度上影响体内的溶出、释放，进而可能在一定程度上影响体内的溶出、释放，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。因此，服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。因此，服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。

113、因此，服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。义且稳定可控的晶型。义且稳定可控的晶型。义且稳定可控的晶型。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在申目前，国内对晶型

114、问题愈来愈重视，这一点在申目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在申目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在申报资料中也有所体现，但也存在一些问题。报资料中也有所体现，但也存在一些问题。报资料中也有所体现，但也存在一些问题。报资料中也有所体现，但也存在一些问题。n n例如，一些申报资料中对存在多晶型的药物不进例如，一些申报资料中对存在多晶型的药物不进例如，一些申报资料中对存在多晶型的药物不进例如，一些申报资料中对存在多晶型的药物不进行晶型研究；有些资料中虽然对晶型进行了研究，行晶型研究；有些资料中虽然对晶型进行了研究，行晶型研究；有些资料中虽然对晶型进行了研究，行晶型研究；有些资料中虽然对晶型

115、进行了研究，但不明确晶型研究的目的，仅简单罗列不同晶型，但不明确晶型研究的目的，仅简单罗列不同晶型，但不明确晶型研究的目的，仅简单罗列不同晶型，但不明确晶型研究的目的，仅简单罗列不同晶型，不进行相关的理化性质研究；不进行相关的理化性质研究；不进行相关的理化性质研究；不进行相关的理化性质研究；n n有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不好，不是

116、可以区分不同晶型的特征方法；或是不重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 1 1晶型现象晶型现象晶型现象晶型现象n n固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三态物质是由于组成物质的分子、原

117、子、离子在三态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。非晶态维空间有序排列，具有周期性排列规律。非晶态维空间有序排列，具有周期性排列规律。非晶态维空间有序排列，具有周期性排列规律。非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。而成。而成。而成。n n晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在

118、溶剂或水分子时，该样品晶体存在品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的与不同的溶剂分子结合时，

119、将会形成不同晶型的与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。物质。物质。物质。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。因此的不同而存在多晶型现象。因此的不同而存在多晶型现象。因此的不同而存在多晶型现象。因此, ,晶型是化合物一晶型是化合物一晶型是化合物一晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶体结个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶体结个重要的理化性

120、质，对于多晶型药物，因晶体结个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶体结构不同，某些理化性质构不同，某些理化性质构不同，某些理化性质构不同，某些理化性质( (如熔点、溶解度、稳定性如熔点、溶解度、稳定性如熔点、溶解度、稳定性如熔点、溶解度、稳定性) )可能不同；而且在不同条件下，同一化合物的各可能不同；而且在不同条件下，同一化合物的各可能不同；而且在不同条件下，同一化合物的各可能不同；而且在不同条件下，同一化合物的各晶型之间可能会发生相互转化。晶型之间可能会发生相互转化。晶型之间可能会发生相互转化。晶型之间可能会发生相互转化。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件

121、n n例如，文献报道较多的抗结核药物利福平存在四例如，文献报道较多的抗结核药物利福平存在四例如，文献报道较多的抗结核药物利福平存在四例如，文献报道较多的抗结核药物利福平存在四种晶型：包括种晶型：包括种晶型：包括种晶型：包括I I型、型、型、型、II II 型、型、型、型、SVSV型、及无定型四种。型、及无定型四种。型、及无定型四种。型、及无定型四种。研究发现利福平的理化性质和生物利用度与其晶研究发现利福平的理化性质和生物利用度与其晶研究发现利福平的理化性质和生物利用度与其晶研究发现利福平的理化性质和生物利用度与其晶型关系密切；其中型关系密切；其中型关系密切；其中型关系密切；其中I I型和型和型

122、和型和IIII型为有效晶型，两者溶型为有效晶型，两者溶型为有效晶型，两者溶型为有效晶型，两者溶解速率基本一致，但解速率基本一致，但解速率基本一致，但解速率基本一致，但I I型人体生物利用度方面优于型人体生物利用度方面优于型人体生物利用度方面优于型人体生物利用度方面优于IIII型。型。型。型。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 2 2原料药晶型研究应注意的几个方面原料药晶型研究应注意的几个方面原料药晶型研究应注意的几个方面原料药晶型研究应注意的几个方面n n难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，难溶性固体药物，在作

123、为固体口服制剂开发时，难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。因为同一化合物可应对原料药的晶型进行研究。因为同一化合物可应对原料药的晶型进行研究。因为同一化合物可应对原料药的晶型进行研究。因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。化剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。化剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。化剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。化合物晶型的改变除由其本身性质决定

124、外，还受其合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其它一些因素的影响。例如，在不同温度、光照、它一些因素的影响。例如，在不同温度、光照、它一些因素的影响。例如，在不同温度、光照、它一些因素的影响。例如，在不同温度、光照、湿度的条件下，化合物的晶型会随着失水或吸收湿度的条件下，化合物的晶型会随着失水或吸收湿度的条件下，化合物的晶型会随着失水或吸收湿度的条件下，化合物的晶型会随着失水或吸收水分而变化；不同的溶剂对化合物的晶型也会产水分而变化；不同的溶剂对化合物的晶型也会产水分而变化；不同的溶剂对化合物的晶型也会产水

125、分而变化；不同的溶剂对化合物的晶型也会产生不同的影响。生不同的影响。生不同的影响。生不同的影响。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件n n对于全新的药物，首先应研究是否存在多晶型现对于全新的药物，首先应研究是否存在多晶型现对于全新的药物，首先应研究是否存在多晶型现对于全新的药物，首先应研究是否存在多晶型现象，考虑可能影响晶型的各种因素（温度、重结象，考虑可能影响晶型的各种因素（温度、重结象，考虑可能影响晶型的各种因素（温度、重结象，考虑可能影响晶型的各种因素（温度、重结晶溶剂及重结晶条件），设计不同的重结晶方案。晶溶剂及重结晶条件），设计不同的重结晶方案。晶溶剂

126、及重结晶条件），设计不同的重结晶方案。晶溶剂及重结晶条件），设计不同的重结晶方案。选择重结晶溶剂时应考虑常用的溶剂，选择范围选择重结晶溶剂时应考虑常用的溶剂，选择范围选择重结晶溶剂时应考虑常用的溶剂，选择范围选择重结晶溶剂时应考虑常用的溶剂，选择范围应考虑极性溶剂、中等极性溶剂、非极性溶剂等应考虑极性溶剂、中等极性溶剂、非极性溶剂等应考虑极性溶剂、中等极性溶剂、非极性溶剂等应考虑极性溶剂、中等极性溶剂、非极性溶剂等单一溶剂系统；在单一溶剂系统的基础上，还应单一溶剂系统；在单一溶剂系统的基础上，还应单一溶剂系统；在单一溶剂系统的基础上，还应单一溶剂系统；在单一溶剂系统的基础上，还应使用混合溶剂和

127、它们的不同配比来进行研究。使用混合溶剂和它们的不同配比来进行研究。使用混合溶剂和它们的不同配比来进行研究。使用混合溶剂和它们的不同配比来进行研究。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 沙利度胺的多晶型研究：沙利度胺的多晶型研究：沙利度胺的多晶型研究：沙利度胺的多晶型研究： 沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺（ThalidomideThalidomide）又名反应停，是研）又名反应停，是研）又名反应停，是研）又名反应停，是研制抗菌药物过程中发现的一种具有中枢抑制作用制抗菌药物过程中发现的一种具有中枢抑制作用制抗菌药物过程中发现的一种具有中枢抑制作用制抗菌药物过程中

128、发现的一种具有中枢抑制作用的药物，曾经作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本的药物，曾经作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本的药物，曾经作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本的药物，曾经作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本广泛使用，投入使用后不久，即出现了大量由沙广泛使用，投入使用后不久，即出现了大量由沙广泛使用，投入使用后不久，即出现了大量由沙广泛使用，投入使用后不久，即出现了大量由沙利度胺造成的畸形胎儿，历史上将这一事件称为利度胺造成的畸形胎儿，历史上将这一事件称为利度胺造成的畸形胎儿，历史上将这一事件称为利度胺造成的畸形胎儿，历史上将这一事件称为反应停事件。反应停事件。反应停事件。反应停事件。结晶与重结晶杂谈结晶与

129、重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 在确定了沙利度胺的致畸胎作用后，该药物被在确定了沙利度胺的致畸胎作用后，该药物被在确定了沙利度胺的致畸胎作用后，该药物被在确定了沙利度胺的致畸胎作用后，该药物被打入令册，然而最近，科学家经过研究发现沙利打入令册，然而最近，科学家经过研究发现沙利打入令册，然而最近，科学家经过研究发现沙利打入令册，然而最近，科学家经过研究发现沙利度胺对于人免疫系统有调节作用，可以治疗度胺对于人免疫系统有调节作用，可以治疗度胺对于人免疫系统有调节作用，可以治疗度胺对于人免疫系统有调节作用，可以治疗红斑红斑红斑红斑狼疮狼疮狼疮狼疮；此外沙利度胺还可以用于；此外沙利度胺还

130、可以用于；此外沙利度胺还可以用于；此外沙利度胺还可以用于癌症癌症癌症癌症的治疗，使的治疗，使的治疗，使的治疗，使得沙利度胺这个给人类带来灾难的老药获得了新得沙利度胺这个给人类带来灾难的老药获得了新得沙利度胺这个给人类带来灾难的老药获得了新得沙利度胺这个给人类带来灾难的老药获得了新生。生。生。生。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 沙利度胺的晶型沙利度胺的晶型沙利度胺的晶型沙利度胺的晶型I I、晶型、晶型、晶型、晶型IIIIII、晶型、晶型、晶型、晶型 的制备的制备的制备的制备 （1 1）晶型）晶型）晶型）晶型I I的合成的合成的合成的合成 500ml 500m

131、l茄形瓶中加入沙利度胺样品（批号：茄形瓶中加入沙利度胺样品（批号：茄形瓶中加入沙利度胺样品（批号：茄形瓶中加入沙利度胺样品（批号：2005062120050621，下同），下同），下同），下同）20.0g 20.0g 、N,N-N,N-二甲基甲二甲基甲二甲基甲二甲基甲酰胺和乙醇（酰胺和乙醇（酰胺和乙醇（酰胺和乙醇（V/V, 1:1V/V, 1:1）的混合溶剂）的混合溶剂）的混合溶剂）的混合溶剂200ml 200ml ，磁力搅拌下，加热至回流，约磁力搅拌下，加热至回流，约磁力搅拌下，加热至回流，约磁力搅拌下，加热至回流，约1010分钟左右，沙利分钟左右，沙利分钟左右，沙利分钟左右，沙利度胺完全溶

132、解，停止搅拌，静置并慢慢冷却至室度胺完全溶解，停止搅拌，静置并慢慢冷却至室度胺完全溶解，停止搅拌，静置并慢慢冷却至室度胺完全溶解，停止搅拌，静置并慢慢冷却至室温，析出无色晶体，抽滤，真空干燥后得无色双温，析出无色晶体，抽滤，真空干燥后得无色双温，析出无色晶体，抽滤，真空干燥后得无色双温，析出无色晶体，抽滤，真空干燥后得无色双锥形晶体锥形晶体锥形晶体锥形晶体14.8g14.8g。 结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件（2 2）晶型）晶型）晶型）晶型IIIIII的合成的合成的合成的合成 500ml 500ml茄形瓶中加入沙利度胺茄形瓶中加入沙利度胺茄形瓶中加入沙利度

133、胺茄形瓶中加入沙利度胺20.0g 20.0g 、二氧、二氧、二氧、二氧六环六环六环六环300ml300ml，磁力搅拌下，加热至回流，约，磁力搅拌下，加热至回流，约，磁力搅拌下，加热至回流，约，磁力搅拌下，加热至回流，约1515分钟左右，沙利度胺完全溶解，静置并慢慢冷却分钟左右，沙利度胺完全溶解，静置并慢慢冷却分钟左右，沙利度胺完全溶解，静置并慢慢冷却分钟左右，沙利度胺完全溶解，静置并慢慢冷却至室温，析出无色晶体，抽滤，真空干燥后得无至室温，析出无色晶体，抽滤，真空干燥后得无至室温，析出无色晶体，抽滤，真空干燥后得无至室温，析出无色晶体，抽滤，真空干燥后得无色菱形晶体色菱形晶体色菱形晶体色菱形晶

134、体15.6g15.6g。（3 3）晶型）晶型）晶型）晶型 的合成的合成的合成的合成 1000ml 1000ml茄形瓶中加入沙利多胺茄形瓶中加入沙利多胺茄形瓶中加入沙利多胺茄形瓶中加入沙利多胺20.0g 20.0g 、2-2-乙氧基乙醇乙氧基乙醇乙氧基乙醇乙氧基乙醇500ml 500ml ，磁力搅拌下，加热至，磁力搅拌下，加热至，磁力搅拌下，加热至，磁力搅拌下，加热至9090，待沙利度胺完全溶解，静置并慢慢冷却，析出，待沙利度胺完全溶解，静置并慢慢冷却，析出，待沙利度胺完全溶解，静置并慢慢冷却，析出，待沙利度胺完全溶解，静置并慢慢冷却，析出白色晶体，抽滤，真空干燥后得白色晶体白色晶体，抽滤，真空

135、干燥后得白色晶体白色晶体，抽滤，真空干燥后得白色晶体白色晶体，抽滤，真空干燥后得白色晶体13.2g13.2g。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 不同晶型沙利度胺的制备方法总结不同晶型沙利度胺的制备方法总结不同晶型沙利度胺的制备方法总结不同晶型沙利度胺的制备方法总结 样品样品样品样品 溶剂溶剂溶剂溶剂 方法方法方法方法 晶体形状晶体形状晶体形状晶体形状 普通样品普通样品普通样品普通样品 乙醇乙醇乙醇乙醇 回流回流回流回流 白色粉末结晶白色粉末结晶白色粉末结晶白色粉末结晶 晶型晶型晶型晶型I I N,N-N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺/

136、 /乙醇乙醇乙醇乙醇 回流回流回流回流 无色锥形晶体无色锥形晶体无色锥形晶体无色锥形晶体 晶型晶型晶型晶型III III 1,4-1,4-二氧六环二氧六环二氧六环二氧六环 回流回流回流回流 无色菱形晶体无色菱形晶体无色菱形晶体无色菱形晶体 晶型晶型晶型晶型 2- 2-乙氧基乙醇乙氧基乙醇乙氧基乙醇乙氧基乙醇 90 90 白色结晶白色结晶白色结晶白色结晶结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 盐酸洛美利嗪的多晶型研究：盐酸洛美利嗪的多晶型研究：盐酸洛美利嗪的多晶型研究：盐酸洛美利嗪的多晶型研究：n n盐酸洛美利嗪盐酸洛美利嗪盐酸洛美利嗪盐酸洛美利嗪(Lomerizi

137、ne Hydrochloride)(Lomerizine Hydrochloride)为为为为一钙拮抗剂，于一钙拮抗剂，于一钙拮抗剂，于一钙拮抗剂，于19991999年年年年7 7月在日本首次上市，用月在日本首次上市，用月在日本首次上市，用月在日本首次上市，用于偏头痛的预防和治疗。于偏头痛的预防和治疗。于偏头痛的预防和治疗。于偏头痛的预防和治疗。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 盐酸洛美利嗪有两种晶型盐酸洛美利嗪有两种晶型盐酸洛美利嗪有两种晶型盐酸洛美利嗪有两种晶型： 晶型晶型晶型晶型I I（乙腈重结晶而得）在（乙腈重结晶而得）在（乙腈重结晶而得）在（乙腈重

138、结晶而得）在64%64%以下的相对湿以下的相对湿以下的相对湿以下的相对湿度下不吸水，比较稳定，易于储藏；开发上市的度下不吸水，比较稳定，易于储藏；开发上市的度下不吸水，比较稳定，易于储藏；开发上市的度下不吸水，比较稳定，易于储藏；开发上市的晶型。晶型。晶型。晶型。 晶型晶型晶型晶型IIII（无水乙醇重结晶而得）在（无水乙醇重结晶而得）在（无水乙醇重结晶而得）在（无水乙醇重结晶而得）在20%20%的相对湿的相对湿的相对湿的相对湿度下就能吸度下就能吸度下就能吸度下就能吸2 2个当量的水，不稳定，不利于储藏。个当量的水，不稳定，不利于储藏。个当量的水，不稳定，不利于储藏。个当量的水，不稳定，不利于储藏。结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件 祝大家周末愉快祝大家周末愉快!结晶与重结晶杂谈结晶与重结晶杂谈11021102徐云根课件徐云根课件