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1、吸入性平喘吸入性平喘药物的药理机制药物的药理机制大连医科大学附属第一医院消化大连医科大学附属第一医院消化大连医科大学附属第一医院消化大连医科大学附属第一医院消化wgjwgj哮喘的两大机理哮喘的两大机理慢性气道炎症和慢性气道炎症和支气管痉挛导致支气管痉挛导致呼吸困难、喘息、呼吸困难、喘息、胸闷和咳嗽胸闷和咳嗽慢性气道炎症慢性气道炎症管壁肿胀管壁肿胀粘液分泌增加粘液分泌增加导致管腔狭窄导致管腔狭窄支气管痉挛支气管痉挛气道平滑肌收缩气道平滑肌收缩引起管腔狭窄引起管腔狭窄发展简史发展简史作用机制作用机制药理学特性药理学特性糖皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素的历史1855 : Thomas Addiso
2、n 确定了肾上腺以及某些相关确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果。功能障碍的后果。糖皮质激素发展简史糖皮质激素发展简史糖皮质激素糖皮质激素50年代用于支气管哮喘治疗年代用于支气管哮喘治疗全身糖皮质激素全身糖皮质激素:可的松可的松,氢化可的松氢化可的松,强的松强的松(泼尼泼尼松松),强的松龙强的松龙(泼尼松龙泼尼松龙),甲强龙甲强龙(甲泼尼龙甲泼尼龙),地塞地塞米松米松(氟米松氟米松)吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素:二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德布地奈德(BUD),丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松(FP)吸入与周身糖皮质激素的相关参数比较吸入与周身糖皮质激素的相关参数比较*以地塞米松的
3、强度为1药物药物水溶性水溶性(m mg/ml)脂溶性脂溶性log P受体亲和力受体亲和力相当剂相当剂量量(mg)抗炎抗炎活性活性皮肤变白皮肤变白试验试验周周身身用用氢化可的松氢化可的松强的松龙强的松龙地塞米松地塞米松甲基强的松甲基强的松龙龙290200100/2.82.42.6/111*1.72050.7541.01.030.05.00.13BDPBUDFPBDPBUD2.2.吸入剂量几乎不引起全身副作用吸入剂量几乎不引起全身副作用吸入剂量几乎不引起全身副作用吸入剂量几乎不引起全身副作用3.3.对下丘脑垂体肾上腺轴很少抑制对下丘脑垂体肾上腺轴很少抑制对下丘脑垂体肾上腺轴很少抑制对下丘脑垂体肾上
4、腺轴很少抑制4.4.对上皮损伤的修复和支气管纤毛的生长有促进作用对上皮损伤的修复和支气管纤毛的生长有促进作用对上皮损伤的修复和支气管纤毛的生长有促进作用对上皮损伤的修复和支气管纤毛的生长有促进作用5.5.吸入激素需连续、规律吸入吸入激素需连续、规律吸入吸入激素需连续、规律吸入吸入激素需连续、规律吸入1 1周后方能周后方能周后方能周后方能 奏效奏效奏效奏效6.6.局部副作用：口咽和食道的霉菌生长、咽喉疼痛局部副作用：口咽和食道的霉菌生长、咽喉疼痛局部副作用：口咽和食道的霉菌生长、咽喉疼痛局部副作用：口咽和食道的霉菌生长、咽喉疼痛糖皮质激素的二种作用机制糖皮质激素的二种作用机制经典机制经典机制基因
5、组机制基因组机制 (genomic mechanism)q胞内受体胞内受体需要数日或周起效，持续控制气道炎症需要数日或周起效，持续控制气道炎症非经典机制非经典机制非基因组机制非基因组机制 (non-genomic mechanism)q膜受体膜受体介导的特异性作用快速起效，介导的特异性作用快速起效，几分钟几分钟控制急性喘控制急性喘息、咳嗽和呼吸困难等症状息、咳嗽和呼吸困难等症状为什么布地奈德在气道滞留时间长？为什么布地奈德在气道滞留时间长？原因：原因：有一定水溶性，有一定水溶性，14m mg/ml，因此在粘液中浓度高，因此在粘液中浓度高，与粘膜上皮结合多与粘膜上皮结合多独有的酯化作用，可与脂肪
6、酸形成结合物，延长半独有的酯化作用，可与脂肪酸形成结合物，延长半衰期衰期小小 结结ICS优化，增强了脂溶性并保留了一定的水溶性优化，增强了脂溶性并保留了一定的水溶性ICS可以通过非基因途径对哮喘产生快速的有益作用，这种作用呈剂可以通过非基因途径对哮喘产生快速的有益作用，这种作用呈剂量依赖性量依赖性BUD具有亲水性，易在粘液的水样层溶解，快速与粘膜接触，起效具有亲水性，易在粘液的水样层溶解，快速与粘膜接触，起效更迅速更迅速BUD独特的酯化作用，气道粘膜滞留时间长独特的酯化作用，气道粘膜滞留时间长BUD分布容积小，半衰期短，长期用药的安全性较好分布容积小，半衰期短，长期用药的安全性较好发展简史发展
7、简史作用机制作用机制药理学特性药理学特性2受体激动剂受体激动剂2 2受体激动剂发展的里程碑受体激动剂发展的里程碑麻黄麻黄肾上腺素肾上腺素(注射注射)肾上腺素肾上腺素(雾化雾化)麻黄素麻黄素（口服）（口服）异丙肾上腺素异丙肾上腺素(人工合成人工合成)特布他林、特布他林、沙丁胺醇等沙丁胺醇等确定确定2 2受受体体选择性选择性2 2受体受体激动剂发展激动剂发展长作用长作用2 2受体激受体激动剂药动剂药（福莫特罗、沙美特罗）（福莫特罗、沙美特罗）公元前公元前30001900192019301960198020002 2受体激动剂的分类受体激动剂的分类(Politiek法法)起效时间起效时间4类类起效迅
8、速，维持时间短起效迅速，维持时间短吸入型特布他林吸入型特布他林吸入型沙丁胺醇吸入型沙丁胺醇1类类起效迅速，维持时间长起效迅速，维持时间长吸入型福莫特罗吸入型福莫特罗3类类起效慢，维持时间短起效慢，维持时间短口服型特布他林口服型特布他林口服型沙丁胺醇口服型沙丁胺醇口服型福莫特罗口服型福莫特罗2类类起效慢，维持时间长起效慢，维持时间长吸入型沙美特罗吸入型沙美特罗口服型班布特罗口服型班布特罗作用时间作用时间维维持持治治疗疗按需治疗按需治疗从临床应用按作用持续时间分：从临床应用按作用持续时间分：1.短时间短时间2受体激动药受体激动药(short acting 2 agonists, SABA)包括特布
9、他林，沙丁胺醇包括特布他林，沙丁胺醇2.长作用长作用2受体激动药受体激动药(Long acting 2 agonists, LABA)包包括口服：班布特罗括口服：班布特罗; 吸入：福莫特罗，沙美特罗吸入：福莫特罗，沙美特罗临床上常用的选择性临床上常用的选择性2 2受体激动剂受体激动剂受体激动剂受体激动剂药名药名给药给药途径途径对对受体的作用受体的作用起效起效时间时间(min)药效维持药效维持时间时间(h)抑制气道抑制气道炎症炎症12短较短较沙丁胺醇沙丁胺醇吸入吸入或或口服口服-+3 51545特布他林特布他林吸入或吸入或口服口服-+5153046丙卡特罗丙卡特罗口服口服-+30812+长长效效
10、沙美特罗沙美特罗吸入吸入-+15 3012+福莫特罗福莫特罗吸入吸入-+1312+2 2受体激动剂的受体选择性受体激动剂的受体选择性药物药物强度强度气道平滑肌气道平滑肌( 2)心房肌心房肌( 1)2 / 1比较比较沙美特罗沙美特罗5.00.000150,000沙丁胺醇沙丁胺醇0.250.0004650福莫特罗福莫特罗25.00.05500异丙肾上腺素异丙肾上腺素*1.01.01.0*以异丙肾上腺素作用强度为以异丙肾上腺素作用强度为1.0比较（比较（Ball,1991）福莫特罗是福莫特罗是福莫特罗是福莫特罗是2 2受体完全激动剂受体完全激动剂受体完全激动剂受体完全激动剂(full agonist
11、)(full agonist)沙美特罗是沙美特罗是沙美特罗是沙美特罗是2 2受体部分激动剂受体部分激动剂受体部分激动剂受体部分激动剂(partial agonist)(partial agonist)什么叫部分激动剂什么叫部分激动剂(partial agonists)? 部分激动剂是受体激动剂的一种，它对受体的亲部分激动剂是受体激动剂的一种，它对受体的亲和力和力(receptor affinity)较强，与受体结合较牢固。较强，与受体结合较牢固。但内在活性但内在活性(intrinsic activity)很小，在与受体结合很小，在与受体结合后只产生较弱的效应。与其他激动剂同时存在，可阻后只产生
12、较弱的效应。与其他激动剂同时存在，可阻碍其他激动剂与受体结合，起到拮抗激动剂的效应。碍其他激动剂与受体结合，起到拮抗激动剂的效应。完全激动剂与部分激动剂完全激动剂与部分激动剂占领受体与效应的不同占领受体与效应的不同100500松弛松弛(%)完全激动剂完全激动剂部分激动剂部分激动剂50 85 100占领受体占领受体%Kenakin 1987空闲受体空闲受体(spare receptor) 作用强的激动剂不需要完全占领全部受体，作用强的激动剂不需要完全占领全部受体，作用强的激动剂不需要完全占领全部受体，作用强的激动剂不需要完全占领全部受体，即可引起最大效应，未被占领的受体即称为空闲即可引起最大效应
13、，未被占领的受体即称为空闲即可引起最大效应，未被占领的受体即称为空闲即可引起最大效应，未被占领的受体即称为空闲受体。有空闲受体存在，受体的调度范围大，即受体。有空闲受体存在，受体的调度范围大，即受体。有空闲受体存在，受体的调度范围大，即受体。有空闲受体存在，受体的调度范围大，即使用阻断剂时仍能产生效应。使用阻断剂时仍能产生效应。使用阻断剂时仍能产生效应。使用阻断剂时仍能产生效应。部分激动剂与完全激动剂的不同部分激动剂与完全激动剂的不同受体受体亲和力亲和力内在内在活性活性定向定向效应效应完全完全激动剂激动剂部分部分激动剂激动剂强强强强强强弱弱明显明显较弱较弱辛醇辛醇/水分布系数（水分布系数（Oc
14、tanol / water，pH7.4） Doct 与沙美特罗比与沙美特罗比特布他特布他林林 212的疗效，信必可不仅有的疗效，信必可不仅有的疗效，信必可不仅有的疗效，信必可不仅有1 11212的的的的疗效，并且能在疗效，并且能在疗效，并且能在疗效，并且能在3 3分钟快速起效，满足哮喘患者既要维持治疗，又要按需治疗的需分钟快速起效，满足哮喘患者既要维持治疗，又要按需治疗的需分钟快速起效，满足哮喘患者既要维持治疗，又要按需治疗的需分钟快速起效，满足哮喘患者既要维持治疗，又要按需治疗的需求。求。求。求。4 4、雾化吸入糖皮质激素适应哮喘患者急诊入院治疗的需要，其非经典途径使他能、雾化吸入糖皮质激素适应哮喘患者急诊入院治疗的需要，其非经典途径使他能、雾化吸入糖皮质激素适应哮喘患者急诊入院治疗的需要，其非经典途径使他能、雾化吸入糖皮质激素适应哮喘患者急诊入院治疗的需要，其非经典途径使他能快速起效，因细胞膜受体快速起效，因细胞膜受体快速起效，因细胞膜受体快速起效，因细胞膜受体mGRmGR的有限性，足剂量能保证它快速起效。的有限性，足剂量能保证它快速起效。的有限性，足剂量能保证它快速起效。的有限性，足剂量能保证它快速起效。5 5、20062006版版版版GINAGINA强调强调强调强调LABALABA不应单独用于哮喘治疗。不应单独用于哮喘治疗。不应单独用于哮喘治疗。不应单独用于哮喘治疗。
