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1、出生缺陷和先天性代谢异常及其出生缺陷和先天性代谢异常及其新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查 出生缺陷出生缺陷细胞遗传学和分子细胞遗传学细胞遗传学和分子细胞遗传学诊断方法诊断方法新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查遗传代谢病遗传代谢病出生缺陷出生缺陷 概念概念：因先天性因素、遗传因素和不良环：因先天性因素、遗传因素和不良环 境因素等原因，引起患儿出生时有体境因素等原因，引起患儿出生时有体 格残缺或智能落后等疾病的总称。格残缺或智能落后等疾病的总称。 出生缺陷有些出生时即可发现，出生缺陷有些出生时即可发现， 有些不能立即发现。有些不能立即发现。 出生缺陷分类出生缺陷分类病因分类病因分类出生表型出生表型结构异常结
2、构异常先天畸形先天畸形染色体异常染色体异常基因异常基因异常智力障碍智力障碍功能异常功能异常结构结构数目数目突变突变家族遗传家族遗传 智力检查智力检查：智力鉴定分为重度、中度和轻度智力鉴定分为重度、中度和轻度 体格检查体格检查 头面头面部发育畸形：头颅、眼、耳、口部和鼻部发育畸形：头颅、眼、耳、口部和鼻 颈颈部畸形部畸形 胸胸部畸形部畸形 四肢四肢畸形畸形 心血管心血管系统畸形系统畸形 泌尿生殖泌尿生殖系统畸形系统畸形 神经神经系统畸形系统畸形 皮肤皮肤畸形畸形全球出生缺陷现状全球出生缺陷现状 全世界每年大约有全世界每年大约有790790万的出生缺陷儿出生万的出生缺陷儿出生最高为最高为820/8
3、20/万（苏丹），最低为万（苏丹），最低为397/397/万万( (法国）法国） 每年有数十万因为母亲暴露环境因素导致的每年有数十万因为母亲暴露环境因素导致的出生缺陷，如酒精、风疹病毒、梅毒、碘缺乏出生缺陷，如酒精、风疹病毒、梅毒、碘缺乏等等全球死于出生缺陷的全球死于出生缺陷的5 5岁以下儿童岁以下儿童 每年大约为每年大约为330330万万 每年大约有每年大约有320320万万 存活儿童有残疾存活儿童有残疾中国出生缺陷现状中国出生缺陷现状80-12080-120万万/ /年出生缺陷儿，发生率达年出生缺陷儿，发生率达4%-6%4%-6%每每3030至至4040秒出生一名出生缺陷儿秒出生一名出生缺
4、陷儿给社会和家庭带来沉重负担给社会和家庭带来沉重负担严重公共卫生和社会问题严重公共卫生和社会问题出生缺陷率增高的原因出生缺陷率增高的原因与我国的监测水平提高有关与我国的监测水平提高有关遗传因素遗传因素：最常见的疾病有：最常见的疾病有21-21-三体综合症、三体综合症、18-18-三体综合症三体综合症环境因素环境因素：生物因素、化学因素、物理因素、药物因素等：生物因素、化学因素、物理因素、药物因素等生物因素生物因素：细菌、病毒等病原体通过胎盘绒毛屏障或子宫颈：细菌、病毒等病原体通过胎盘绒毛屏障或子宫颈上行感染胎儿上行感染胎儿化学因素化学因素：农药、苯氧酸类除草剂，铅、镉、汞、铝等重金：农药、苯氧
5、酸类除草剂，铅、镉、汞、铝等重金属和氯乙烯、丙烯晴等高分子化合物等属和氯乙烯、丙烯晴等高分子化合物等物理因素物理因素：辐射引起染色体畸变而导致胎儿发生畸形：辐射引起染色体畸变而导致胎儿发生畸形药物因素药物因素：抗肿瘤药在较低剂量时就对胎儿产生较大的损害：抗肿瘤药在较低剂量时就对胎儿产生较大的损害抗菌素类以及大部分抗结核药、激素类和活疫苗等在孕早期抗菌素类以及大部分抗结核药、激素类和活疫苗等在孕早期及致畸敏感期使用均有致畸危险及致畸敏感期使用均有致畸危险其他因素其他因素：烟酒等，大量使用后胎儿发生畸形的危险很大：烟酒等，大量使用后胎儿发生畸形的危险很大出生缺陷的干预出生缺陷的干预出生缺陷干预分三
6、级出生缺陷干预分三级一级一级预防预防防止出生缺陷儿的发生防止出生缺陷儿的发生: : 婚检、健康教育婚检、健康教育 二级二级预防预防减少出生缺陷和残疾胎儿的出生；产前诊断减少出生缺陷和残疾胎儿的出生；产前诊断 时间时间 胚胎胚胎 孕期孕期 出生出生 三级三级预防预防新生儿筛查、外科矫正新生儿筛查、外科矫正 （早发现、早治疗）（早发现、早治疗） 国际疾病分类（国际疾病分类（ICD-10ICD-10）：国际疾病国际疾病 分类分类(International Classification of(International Classification of Diseases Diseases，ICD)
7、 ICD) 是根据疾病的某些特征，是根据疾病的某些特征， 按照规则将疾病分门别类，并用编码的按照规则将疾病分门别类，并用编码的 方法来表示的系统。方法来表示的系统。 疾病和有关健康问题的国际统计分类疾病和有关健康问题的国际统计分类 ICDICD分类分类原理原理：依据疾病的四个主要特征，：依据疾病的四个主要特征， 即病因、部位、病理、临床表现即病因、部位、病理、临床表现 ICDICD分类分类编码方法编码方法：类目、亚目、细目：类目、亚目、细目 ICD ICD 使得疾病名称标准化和格式化使得疾病名称标准化和格式化细胞遗传学检查诊断染色体病细胞遗传学检查诊断染色体病 染色体的形态和类型染色体的形态和
8、类型 染色体的超微结构染色体的超微结构 染色体的显带技术染色体的显带技术 染色体的异常染色体的异常 数目的改变和结构的畸变数目的改变和结构的畸变 染色体染色体的应用的应用 染色体的形态和类型染色体的形态和类型 染染色色体体的的超超微微结结构构 染色体显带技术染色体显带技术 Q带带: : Quinacrine Mustard G带带: : Giemsa C带带: : Centromere R带带: : Reverse T 带带: : Terminal 染色体的异常染色体的异常 染色体染色体数目的改变数目的改变 单倍体单倍体(n)(n)、多倍体多倍体(3n(3n或或4n)4n) 非整倍体非整倍体(
9、 (单体单体、三体三体) ) 染色体染色体结构的畸变结构的畸变 缺失、重复、易位、倒位缺失、重复、易位、倒位 环状染色体、等臂染色体环状染色体、等臂染色体 标记染色体、双着丝粒染色体标记染色体、双着丝粒染色体染色体结构的畸变染色体结构的畸变易位易位 (translocation, t)重复重复 (duplication, dup)缺失缺失 (deletion, del)倒位倒位 (inversion, inv) 染色体的应用染色体的应用 基础理论研究基础理论研究 临床病例的检查与诊断临床病例的检查与诊断 环境监测环境监测染色体病染色体病染色体异常达染色体异常达400400余种，全国约有余种，全
10、国约有360360万病儿万病儿 -21- -21-三体：三体：DownDowns s 综合征综合征 -13- -13-三体：三体：Patau Patau 综合征综合征 -18- -18-三体：三体：Edwards Edwards 综合征综合征 - -性染色体异常：性染色体异常：TurnerTurners s 综合征、综合征、 Klinefelter Klinefelter 综合征等综合征等 重度智力低下、多发畸形重度智力低下、多发畸形21-21-三体综合征三体综合征 “先天愚型先天愚型”或或“唐氏综合征唐氏综合征（DownDown s syndromes syndrome） ” ，在新，在新生
11、儿中的发病率约为生儿中的发病率约为1/6001/600，临床上，临床上有明显的智力和生长发育障碍、特有明显的智力和生长发育障碍、特殊面容和多发畸形，其共同的典型殊面容和多发畸形，其共同的典型特征：特征： 眼距宽、外眼角上斜、鼻根眼距宽、外眼角上斜、鼻根低平、伸舌等痴呆面容和特异的皮低平、伸舌等痴呆面容和特异的皮肤纹理肤纹理( (通贯手等通贯手等) )。DownDown氏综合征氏综合征全国约有全国约有6060万以上万以上每年新增每年新增2.662.66万例万例每个患者医疗支出每个患者医疗支出45.445.4万元万元每年用于抚养、治疗和护理每年用于抚养、治疗和护理 费用超过费用超过100100亿元
12、，亿元， 我省年耗资达我省年耗资达5 5亿亿 染色体核型：47，XX, +21 分子细胞遗传学诊断方法分子细胞遗传学诊断方法 荧光原位杂交技术荧光原位杂交技术 (Fluorescent In Situ Hybridization, FISH) 比较基因组杂交技术比较基因组杂交技术 (Comparative Genomic Hybridization, CGH) 光谱核型分析光谱核型分析 (spectral karyotyping, SKY) PRINS (primed in situ hybridization) 芯片芯片DNADNA技术技术 荧光原位杂交技术荧光原位杂交技术 (Fluores
13、cent In Situ Hybridization, FISH) 原理原理 实验步骤实验步骤 优点和局限性优点和局限性 应用应用FISH (Fluorescent In Situ Hybridization)mm 实验步骤实验步骤 染色体制备和变性染色体制备和变性 探针制备探针制备 原位杂交原位杂交 杂交后洗涤杂交后洗涤 染色染色 荧光检测和荧光显微镜检查荧光检测和荧光显微镜检查 Hybridize Denature Probe DNASample DNAWash & DetectFluorescent In Situ HybridizationIndirect LabelDirect La
14、belSingle Colour FISH=+Counterstain MaskProbe Signal Identification of a Balanced Translocationt (6;7)t (6;7)24 colour karyotypeComplex rearrangements in cancer cells FISH的优点的优点 快速快速、简便简便 敏感性和特异性高敏感性和特异性高 杂交和检测效率高杂交和检测效率高 能够分析分裂相和间期核能够分析分裂相和间期核 采用生物素采用生物素、荧光素标记荧光素标记, ,更安全更安全 可确定恶性细胞的克隆起源或鉴别可确定恶性细胞的克
15、隆起源或鉴别 良恶性细胞良恶性细胞 多色多色FISH FISH的局限性的局限性 染色体异常的检测取决于能否获得相应的探针染色体异常的检测取决于能否获得相应的探针 不能对整个基因组的染色体数目和结构异常不能对整个基因组的染色体数目和结构异常 同时进行检测同时进行检测 对三体检测的敏感性高于对单体或缺失的检测对三体检测的敏感性高于对单体或缺失的检测 对实体瘤或淋巴结的石蜡包埋或冰冻切片对实体瘤或淋巴结的石蜡包埋或冰冻切片 处理较难处理较难 要求较高要求较高, ,需要荧光显微镜和图像分析系统需要荧光显微镜和图像分析系统 FISH应用应用 检测染色体的数目和结构异常检测染色体的数目和结构异常 识别标记
16、染色体的来源和性质识别标记染色体的来源和性质 基因定位基因定位 监测肿瘤的治疗效果及肿瘤的监测肿瘤的治疗效果及肿瘤的 早期复发早期复发William 综合征综合征 发病率发病率: 1/20,000: 1/20,000 7q11.23 7q11.23微缺失微缺失 弹性蛋白基因弹性蛋白基因( (ELNELN) ) LIMK1LIMK1基因基因 临床表现临床表现: : 主动脉瓣上狭窄主动脉瓣上狭窄(SVAS)(SVAS) 智力智力: : 轻到中度智力迟缓轻到中度智力迟缓 特征性个性特征性个性: : 对人友善对人友善 健谈多语健谈多语 喜欢社交喜欢社交 生长发育障碍生长发育障碍 身高低于正常人身高低于
17、正常人 颅面部颅面部: : 小头小头 眉间潮红眉间潮红 眼裂小眼裂小 眼周围皮下组织丰满眼周围皮下组织丰满 低鼻梁低鼻梁 人中长人中长 唇厚张口唇厚张口 齿釉质发育不良齿釉质发育不良 正常儿童正常儿童 7q11.237q11.23区域未见缺失区域未见缺失 WSWS患儿患儿 7 7号染色体号染色体 7q11.237q11.23区域微缺失区域微缺失DiGeorge 综合征综合征 发病率发病率: 1/3,000-1/4,000: 1/3,000-1/4,000 22q11.21-q11.23 22q11.21-q11.23微缺失微缺失 临床表现临床表现: : 先天性心脏病先天性心脏病 免疫缺陷免疫缺
18、陷 低血钙低血钙 心血管心血管: : 动脉干狭窄动脉干狭窄 法乐氏四联症法乐氏四联症 室间隔缺损室间隔缺损 胸腺胸腺: : 发育不良或缺如导致细胞免疫缺陷发育不良或缺如导致细胞免疫缺陷 容易患严重感染性疾病容易患严重感染性疾病 甲状旁腺甲状旁腺: : 发育不良或缺如导致婴儿发育不良或缺如导致婴儿 患者早期严重低钙患者早期严重低钙 抽搐抽搐 智力智力: : 轻到中度智力低下轻到中度智力低下 其他其他: : 人中短人中短 小颌小颌 耳廓异常耳廓异常 正常儿童正常儿童 22q11.21-11.2322q11.21-11.23区域未见缺失区域未见缺失 DGSDGS患儿患儿 22q11.21-11.23
19、22q11.21-11.23区域微缺失区域微缺失 新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查 新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查 (neonatal screening)(neonatal screening)是指医疗保是指医疗保 健机构在健机构在新生儿群体新生儿群体中，用快速、简便、敏感的中，用快速、简便、敏感的 检验方法，对一些危及儿童生命，危害儿童生长检验方法，对一些危及儿童生命，危害儿童生长 发育，导致儿童残疾的一些发育，导致儿童残疾的一些先天性疾病、遗传性先天性疾病、遗传性 疾病疾病进行群体筛检，从而使患儿在临床上尚未出进行群体筛检，从而使患儿在临床上尚未出 现疾病表现，而其体内生化、代谢或者功能已有现
20、疾病表现，而其体内生化、代谢或者功能已有 变化时就作出早期诊断，并且结合有效治疗，避变化时就作出早期诊断，并且结合有效治疗，避 免患儿重要脏器出现不可逆性的损害，保障儿童免患儿重要脏器出现不可逆性的损害，保障儿童 正常的体格发育和智能发育，提高出生人口质量。正常的体格发育和智能发育，提高出生人口质量。 新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查新生儿遗传代新生儿遗传代谢病筛查谢病筛查避免生长避免生长发育障碍发育障碍早期确诊早期确诊早期治疗早期治疗进行群进行群体筛检体筛检先天性疾病先天性疾病遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病用快速、简便敏用快速、简便敏感的检测方法感的检测方法新生儿群体新生儿群体新生儿疾病筛查新生儿
21、疾病筛查意义意义：对危害严重的先天性、遗传性代谢病，在：对危害严重的先天性、遗传性代谢病，在新生儿早期，临床症状未表现之前进行普查，通新生儿早期，临床症状未表现之前进行普查，通过及时治疗，避免或降低智能落后及残疾发生过及时治疗，避免或降低智能落后及残疾发生新生儿疾病筛查是当今国际上早期发现遗传病患新生儿疾病筛查是当今国际上早期发现遗传病患儿的有效措施，在降低出生缺陷的儿的有效措施，在降低出生缺陷的 三级预防措施中，新生儿疾病筛查三级预防措施中，新生儿疾病筛查 是预防效果显著，成本效益最好的是预防效果显著，成本效益最好的 一项措施一项措施选择筛查的疾病一般符合以下几个标准选择筛查的疾病一般符合以
22、下几个标准 疾病危害严重疾病危害严重 有一定的发病率有一定的发病率 疾病早期无特殊症状，但有疾病早期无特殊症状，但有 实验室指标能显示阳性实验室指标能显示阳性 有可靠的、适合于大规模进行有可靠的、适合于大规模进行 的筛查方法的筛查方法 筛查疾病可以治疗筛查疾病可以治疗 筛查费用低廉筛查费用低廉我国新生儿疾病筛查疾病谱我国新生儿疾病筛查疾病谱先天性甲状腺功能减低症（先天性甲状腺功能减低症（CH)CH)苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PKU)PKU)先天性肾上腺皮质增生症（先天性肾上腺皮质增生症（CAH)CAH)半乳糖血症半乳糖血症G-6-PDG-6-PD缺乏症缺乏症听力筛查听力筛查其他遗传代谢性疾病其他
23、遗传代谢性疾病 采用定量实验室检测手段，在每一例活产新生儿中，采用定量实验室检测手段，在每一例活产新生儿中，发现那些危害严重的先天性代谢遗传疾病，以达到早期发现那些危害严重的先天性代谢遗传疾病，以达到早期诊断，早期治疗，从而避免新生儿重要脏器（脑、肝、诊断，早期治疗，从而避免新生儿重要脏器（脑、肝、肾等）的不可逆损害导致的死亡或小儿生长发育和智能肾等）的不可逆损害导致的死亡或小儿生长发育和智能发育的延迟。新生儿疾病筛查工作经许多国家的实践证发育的延迟。新生儿疾病筛查工作经许多国家的实践证明，明，是预防儿童智能延迟及提高人口质量的一项行之有是预防儿童智能延迟及提高人口质量的一项行之有效的措施。效
24、的措施。 目前我省常规筛查病种目前我省常规筛查病种目前我省常规筛查病种目前我省常规筛查病种 4 4 种种种种常规新生儿疾病筛查回顾常规新生儿疾病筛查回顾新生儿疾病筛查历史新生儿疾病筛查历史 六十年代六十年代 Guthrie Guthrie 教授教授 细菌抑制法细菌抑制法 PKUPKU 新生儿疾病筛查历史以苯丙酮尿症筛查为起点新生儿疾病筛查历史以苯丙酮尿症筛查为起点 七十年代七十年代 放射免疫分析法放射免疫分析法 CH CH 日本采用滤纸血片测定新生儿日本采用滤纸血片测定新生儿TSHTSH，筛查先天性甲低，筛查先天性甲低 八十年代八十年代 酶联免疫法酶联免疫法 荧光法荧光法 发达国家大都建立了较
25、完善的体系，把新生儿筛查发达国家大都建立了较完善的体系，把新生儿筛查 纳入国家卫生管理，覆盖率接近纳入国家卫生管理，覆盖率接近100%100% 九十年代九十年代 WallacWallac发明时间分辨荧光免疫技术发明时间分辨荧光免疫技术 2000 2000年后年后 串联质谱技术（串联质谱技术（MS/MSMS/MS）应用于新生儿疾病筛查应用于新生儿疾病筛查 法律、法规法律、法规19941994年年中华人民共和国母婴保健法中华人民共和国母婴保健法第第2424条：条：“对婴儿对婴儿开展预防接种，逐步开展新生儿疾病筛查开展预防接种，逐步开展新生儿疾病筛查”20012001年年中华人民共和国母婴保健法实施
26、办法中华人民共和国母婴保健法实施办法第三条，第三条，新生儿疾病筛查是母婴保健技术之一新生儿疾病筛查是母婴保健技术之一20042004年卫生部年卫生部新生儿疾病筛查技术规范新生儿疾病筛查技术规范20092009年卫生部年卫生部新生儿疾病筛查管理办法新生儿疾病筛查管理办法20102010年卫生部年卫生部新生儿疾病筛查技术规范（新生儿疾病筛查技术规范（20102010版）版）检测方法检测方法时间分辨荧光分析法时间分辨荧光分析法促甲状腺素促甲状腺素(TSH) 17- 羟孕酮羟孕酮(17-OHP)荧光分析法荧光分析法苯丙氨酸苯丙氨酸(Phe)葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G-6-PD)MS/
27、MS MS/MS 筛查筛查( (氨基酸、有机酸、脂肪酸氨基酸、有机酸、脂肪酸) )什么是质谱法？什么是质谱法？ 质谱仪：通过检测物质的质量与电荷比质谱仪：通过检测物质的质量与电荷比(m/z)(m/z)，对物质，对物质 进行定性和定量的分析仪器进行定性和定量的分析仪器 串联质谱仪：由两个质谱串联而成二级质谱串联质谱仪：由两个质谱串联而成二级质谱 检测物质：氨基酸、酰基肉碱（检测物质：氨基酸、酰基肉碱（同位素内标同位素内标） 定性分析定性分析： 质谱图质谱图 定量分析定量分析：同时可设置不同参数间比值，同时可设置不同参数间比值，根据内标自根据内标自动计算氨基酸和酰基肉碱的含量动计算氨基酸和酰基肉碱
28、的含量质谱技术使高通量检测成为可能质谱技术使高通量检测成为可能使用串联质谱技术之前使用串联质谱技术之前多种疾病多种疾病 一次检测一次检测从一份血样即可同时检测几十种代谢性疾病从一份血样即可同时检测几十种代谢性疾病新生儿疾病筛查方案的扩展仅需使用极少的耗费新生儿疾病筛查方案的扩展仅需使用极少的耗费一种疾病一种疾病 一种测试一种测试多种疾病多种疾病 多种测试多种测试新生儿疾病筛查方案的扩展非常昂贵新生儿疾病筛查方案的扩展非常昂贵使用串联质谱技术使用串联质谱技术串联质谱技术检测遗传代谢病串联质谱技术检测遗传代谢病特点特点灵敏灵敏度高度高特异特异性强性强高通量高通量检测量检测量人员人员要求要求串联质谱
29、测试平台，串联质谱测试平台，须经专门培训操作须经专门培训操作同时测量多种离子的能力同时测量多种离子的能力每天可检测每天可检测400-500400-500个标本个标本, ,8-108-10万万/ /年年同时测量多种离子的能力同时测量多种离子的能力一次实验可以检测数十种小分子物质一次实验可以检测数十种小分子物质串联质谱筛查串联质谱筛查- -关键部分关键部分标本采集标本采集样品制备及标准品与质控样品制备及标准品与质控串联质谱仪器检测分析串联质谱仪器检测分析结果解释结果解释报告报告NormalPKUPKU筛查结果筛查结果人人数数高值高值截断值截断值疑似阳性疑似阳性正常正常患儿患儿复采复采或或召回召回筛
30、查阳性筛查阳性诊断诊断筛查阳性筛查阳性诊断诊断筛查阴性筛查阴性新生儿遗传代谢疾病筛查判断示意图新生儿遗传代谢疾病筛查判断示意图串联质谱开展情况串联质谱开展情况美国、一些欧洲国家、加拿大、澳大利亚、日本、美国、一些欧洲国家、加拿大、澳大利亚、日本、韩国、台湾等已使用串联质谱技术扩大了新生儿韩国、台湾等已使用串联质谱技术扩大了新生儿疾病筛查的种类疾病筛查的种类国内上海、浙江、广东等地开展国内上海、浙江、广东等地开展扩展遗传代谢病筛查和临床诊断手段，包括氨基扩展遗传代谢病筛查和临床诊断手段，包括氨基酸代谢病、脂肪酸代谢病和有机酸代谢病酸代谢病、脂肪酸代谢病和有机酸代谢病美国健康与人类服务部公布新生儿
31、疾病美国健康与人类服务部公布新生儿疾病筛查病种研究报告（筛查病种研究报告（20062006年）年）20062006年，美国医学遗传学会在对新生儿疾病筛查年，美国医学遗传学会在对新生儿疾病筛查的效果进行分析的基础上，公布了的效果进行分析的基础上，公布了新生儿疾病新生儿疾病筛查：朝着统一病种和统一系统努力筛查：朝着统一病种和统一系统努力的研究报的研究报告告 Neonatal Screening Toward a Uniform Neonatal Screening Toward a Uniform Screening Panel and System Screening Panel and Sys
32、tem 利用专家意见和文献评阅方法对利用专家意见和文献评阅方法对8484种新生儿种新生儿 先天性疾病的重要程度进行了评分先天性疾病的重要程度进行了评分筛查筛查实验实验有无有无筛查出疾病是否有筛查出疾病是否有有效治疗有效治疗方法方法是否对是否对疾病自然史疾病自然史有比较透彻理解有比较透彻理解该疾病是否是另一种疾病该疾病是否是另一种疾病鉴别诊断鉴别诊断一部分一部分筛查实验筛查实验是否与某一严重疾病有关是否与某一严重疾病有关首要筛查疾病首要筛查疾病2929种，次要筛查种，次要筛查2525种，现阶段不宜筛种，现阶段不宜筛查的疾病查的疾病3030种种在在2929种首要筛查疾病中，种首要筛查疾病中，9 9
33、种属于种属于有机酸代谢有机酸代谢疾病，疾病，5 5种属于种属于脂肪酸代谢脂肪酸代谢疾病，疾病，6 6种属于种属于氨基酸代谢氨基酸代谢疾疾病，病，3 3种属于血红蛋白病，种属于血红蛋白病，6 6种其他不同类型的疾种其他不同类型的疾病病2929种疾病中的种疾病中的2222种需通过种需通过MS/MSMS/MS检测检测核心名单中的核心名单中的2929种疾病都有以下相似点：种疾病都有以下相似点： 有特异、敏感的筛查检测方法有特异、敏感的筛查检测方法 清楚了解疾病的自然进程清楚了解疾病的自然进程 有有效的治疗方法有有效的治疗方法新生儿筛查的重要贡献新生儿筛查的重要贡献- -显著的经济效益和社会效益显著的经
34、济效益和社会效益可筛查可筛查的遗传代谢病的遗传代谢病40-6040-60种种降低发病率和死亡率，提高人口素质，新生儿筛查使全世降低发病率和死亡率，提高人口素质，新生儿筛查使全世界数十万儿童避免了智力落后和残疾。有的患者成为医师界数十万儿童避免了智力落后和残疾。有的患者成为医师律师律师避免家庭的不幸，减轻社会负担避免家庭的不幸，减轻社会负担患者为社会创造财富患者为社会创造财富实现实现WHOWHO提倡的健康城市的要求提倡的健康城市的要求 健康健康的的人群人群 健康的环境健康的环境 健康的社会健康的社会遗传性代谢病遗传性代谢病 遗传性代谢病遗传性代谢病（Inborn Errors of Inborn
35、 Errors of Metabolism, IEMMetabolism, IEM） ：是遗传性生化代谢缺陷的总：是遗传性生化代谢缺陷的总称。由于称。由于基因突变基因突变导致蛋白质分子在结构上发生缺导致蛋白质分子在结构上发生缺陷，或者在蛋白质合成、分解速度上有异常，使得陷，或者在蛋白质合成、分解速度上有异常，使得蛋白质功能蛋白质功能发生改变，导致出现相应的病理生理改发生改变，导致出现相应的病理生理改变和临床表现。变和临床表现。 目目前前针针对对该该类类疾疾病病没没有有有有效效的的预预防防方方法法。但但通通过过早早期期筛筛查查、诊诊断断后后对对症症治治疗疗处处理理，可可以以逆逆转转或或减减慢慢疾
36、疾病病发发展展，或或者者改改善善其其预预后后。因因此此，早早期期诊诊断断至至关重要关重要。 病理生理改变特征病理生理改变特征某些代谢途径的某些代谢途径的终末产物缺乏终末产物缺乏，如过氧化酶体病、溶酶体，如过氧化酶体病、溶酶体病等病等受累代谢途径的受累代谢途径的中间产物或旁路代谢产物增加中间产物或旁路代谢产物增加，如，如PKU,MMAPKU,MMA某些代谢途径受阻，引起某些代谢途径受阻，引起组织功能不足组织功能不足，如糖代谢障碍，如糖代谢障碍，线粒体病等线粒体病等物质的物质的生物合成障碍生物合成障碍，如，如21-21-羟化酶缺乏致皮质醇合成障碍羟化酶缺乏致皮质醇合成障碍造成先天性肾上腺皮质增生症
37、（造成先天性肾上腺皮质增生症（CAH)CAH)物质物质转运功能障碍转运功能障碍，如肾小管性酸中毒，如肾小管性酸中毒Archibald E. Garrod 1908 1908年年 Garrod Garrod IEM IEM 概念概念 单基因缺陷所致代谢通路阻断单基因缺陷所致代谢通路阻断 目前已发现目前已发现500500余种疾病余种疾病 80% 80%属常染色体隐性遗传属常染色体隐性遗传 单病发生率低，群体患病率高单病发生率低，群体患病率高 基因突变与临床表型复杂多样基因突变与临床表型复杂多样 表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊 及时诊断处理，挽救生命，减
38、少伤残及时诊断处理，挽救生命，减少伤残 系谱分析，遗传咨询，优生优育系谱分析，遗传咨询，优生优育遗传代谢病的分类遗传代谢病的分类 生生 化化 物物 质质 疾疾 病病 举举 例例 糖糖代谢障碍代谢障碍 半乳糖血症、半乳糖血症、G6PDG6PD缺乏症、糖原累积病缺乏症、糖原累积病 氨基酸氨基酸代谢障碍代谢障碍 苯丙酮尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症等苯丙酮尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症等 尿素循环尿素循环代谢障碍代谢障碍 各型先天性高氨血症各型先天性高氨血症 有机酸有机酸代谢障碍代谢障碍 丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症 线粒体线粒体代谢障碍代谢障碍 高乳酸血症、线粒
39、体脑病、线粒体肌病高乳酸血症、线粒体脑病、线粒体肌病 核酸核酸代谢障碍代谢障碍 着色性干皮病着色性干皮病 金属元素金属元素代谢障碍代谢障碍 肝豆状核变性肝豆状核变性 内分泌内分泌代谢障碍代谢障碍 先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症 维生素维生素代谢障碍代谢障碍 遗传性维生素遗传性维生素D D依赖性佝偻病依赖性佝偻病 溶酶体溶酶体沉积病沉积病 粘多糖病粘多糖病 其他其他 胆红素等胆红素等 临床调查，发现高危儿临床调查，发现高危儿一般检查一般检查尿常规、血常规、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、尿常规、血常规、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、血气分析、脑电图、脑血气分析、脑电图、脑CT、磁共振成像
40、、磁共振成像一般代谢检查一般代谢检查血糖、血氨、血乳酸、丙酮酸、酮体血糖、血氨、血乳酸、丙酮酸、酮体特殊检查特殊检查 血苯丙氨酸负荷试验血苯丙氨酸负荷试验 ，尿喋呤谱分析，尿喋呤谱分析同型半胱氨酸测定同型半胱氨酸测定 ，生物素及生物素酶测定，生物素及生物素酶测定肉碱谱分析，氨基酸分析，肉碱谱分析，氨基酸分析，GC/MS ， MS/MS 组织活检、酶活性测定、组织活检、酶活性测定、DNA分析分析诊断流程诊断流程家族史家族史 父母近亲婚配父母近亲婚配 同胞不明原因病史（同胞不明原因病史（“脑病脑病”、“败血症败血症”） 同胞不明原因死亡同胞不明原因死亡 家族性疾病（进行性神经病变、营养障碍）家族性
41、疾病（进行性神经病变、营养障碍） 母亲多次自然流产史母亲多次自然流产史临床表现及病史总总 的的 临临 床床 特特 征征 发病时期发病时期：多在多在新生儿新生儿期、幼儿或儿童期发病，某些可至期、幼儿或儿童期发病，某些可至 成成人期开始发病人期开始发病 发病形式发病形式： 新新生生儿儿、婴婴儿儿早早期期急急性性起起病病，常常于于生生后后2 2、3 3日日起起出出现现哺哺乳困难、反应差、呼吸急促，惊厥、呕吐、意识障碍乳困难、反应差、呼吸急促，惊厥、呕吐、意识障碍等等 儿儿童童期期发发病病：可可表表现现为为全全身身多多器器官官受受累累，以以神神经经肌肌肉肉系系统统、呼呼吸吸系系统统、消消化化系系统统等
42、等症症状状为为主主。乏乏力力、智智力力发发育育落落后后、肌张力增高或降低、癫痫、黄疸、肝脾肿大、呼吸困难肌张力增高或降低、癫痫、黄疸、肝脾肿大、呼吸困难代谢性酸中毒、容貌异常、毛发皮肤色素改变、特殊体味代谢性酸中毒、容貌异常、毛发皮肤色素改变、特殊体味饮食、应激反应、体能消耗等为疾病急性发作诱因饮食、应激反应、体能消耗等为疾病急性发作诱因1. 1. 神经系统损害神经系统损害 几几乎乎所所有有遗遗传传代代谢谢病病都都有有不不同同程程度度神神经经系系统统症症状状 2 2代谢紊乱代谢紊乱 每类疾患均有其特异的代谢改变每类疾患均有其特异的代谢改变3 3消化系统消化系统长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐长
43、期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐4. 4. 肌肉及其他脏器受损肌肉及其他脏器受损5. 5. 特殊气味特殊气味6 6皮肤、毛发异常皮肤、毛发异常 7 7 7 7容貌及五官畸型容貌及五官畸型容貌及五官畸型容貌及五官畸型氨基酸代谢病氨基酸代谢病(amino acid disorder)(amino acid disorder) 疾疾 病病 分分 析析 物物1) PKU(1) PKU(苯丙酮尿症苯丙酮尿症) ) Phe, Tyr Phe, Tyr2) Tyrosinemia2) Tyrosinemia（酪氨酸血症）（酪氨酸血症） TyrTyr3) MSUD3) MSUD（枫糖尿病）（枫糖尿病） Leu/
44、Ile, ValLeu/Ile, Val4) Homocystinuria4) Homocystinuria（高胱氨酸尿症）（高胱氨酸尿症） MetMet5) Citrullinemia5) Citrullinemia（瓜氨酸血症）（瓜氨酸血症） CitCit6) Argininemia(6) Argininemia(精氨酸血症精氨酸血症) ) Arg Arg 7) Hyperammonemia7) Hyperammonemia ( (高氨血症高氨血症) Orn) Orn有机酸代谢障碍有机酸代谢障碍 （organic acid disorderorganic acid disorder） 有机
45、酸是氨基酸、脂肪、糖中间代谢过程中所产生有机酸是氨基酸、脂肪、糖中间代谢过程中所产生的的羧基酸羧基酸，有机酸代谢障碍是由于某种酶缺乏，有机酸代谢障碍是由于某种酶缺乏，导致相关羧基酸及其代谢产物的蓄积导致相关羧基酸及其代谢产物的蓄积 体内蓄积的有机酸转化为酰基肉碱从尿中排泄，肉体内蓄积的有机酸转化为酰基肉碱从尿中排泄，肉碱消耗异常增加碱消耗异常增加 疾疾 病病 分分 析析 物物1) GA-I1) GA-I（戊二酸血症（戊二酸血症I I） C5DCC5DC2) PA2) PA（丙酸血症（丙酸血症) ) C3 C3 ，C3/C2 C3/C2 3) MMA(3) MMA(甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症)
46、 C3) C3，C3/C2 ,C4DCC3/C2 ,C4DC4) IVA4) IVA（异戊酸血症）（异戊酸血症） C5C55) 3-MCC(3-5) 3-MCC(3-甲基巴豆醯輔酶甲基巴豆醯輔酶羧化酶缺乏症羧化酶缺乏症 ) ) C5OH C5OH 6) HMG(3-6) HMG(3-羥基羥基-3-3-甲基戊二酸甲基戊二酸症症) ) C5OH C5OH 7) EA(7) EA(乙基丙二酸血症乙基丙二酸血症) ) C4 C4，C5 C5 8) MA8) MA（丙二酸血症）（丙二酸血症） C3DC C3DC 9) Isobutyryl CoA dehydrogenase deficiency9) I
47、sobutyryl CoA dehydrogenase deficiency 异丁酰基异丁酰基CoA CoA 脱氫酶缺乏症脱氫酶缺乏症 C14:1C14:1 疾疾 病病 分分 析析 物物1 1） MCADMCAD（中链酰基（中链酰基- -辅酶辅酶A A脱氢酶缺乏）脱氢酶缺乏） C6, C8, C10, C10:1, C6, C8, C10, C10:1, 2) VLCAD2) VLCAD C14, C14:1, C16 C14, C14:1, C163) SCAD3) SCAD C4, C6 C4, C64) LCHAD(4) LCHAD(长链羟酰基长链羟酰基- -辅酶辅酶A A脱氢酶缺乏）脱
48、氢酶缺乏） C16OH, C18OH, C18:1OHC16OH, C18OH, C18:1OH5 5） TFD(TFD(三功能蛋白缺乏）三功能蛋白缺乏） C16OH, C18OH, C18:1OHC16OH, C18OH, C18:1OH6) CPT I6) CPT I H: C0 L: C16 H: C0 L: C16，C18C187) CPT II(7) CPT II(肉碱棕榈酰基转移酶缺乏）肉碱棕榈酰基转移酶缺乏） C16, C18, C14 C16, C18, C14 8 8） CTD(CTD(肉碱吸收障碍）肉碱吸收障碍） C0C0，C2 (lower) C2 (lower) 脂肪酸
49、氧化缺陷病脂肪酸氧化缺陷病（fatty acid oxidation disorderfatty acid oxidation disorder）IEMIEM治疗原则治疗原则 治疗的关键是治疗的关键是尽早发现尽早发现、尽快治疗尽快治疗 新生儿筛查早期发现、早期治疗，防止脑损伤新生儿筛查早期发现、早期治疗，防止脑损伤 总原则：总原则：禁其所忌，去其多余，补其所缺禁其所忌，去其多余，补其所缺 治疗方法：代谢水平、蛋白质水平和基因水平治疗方法：代谢水平、蛋白质水平和基因水平 对不能除外遗传代谢病的昏迷、抽搐、黄疸、呕对不能除外遗传代谢病的昏迷、抽搐、黄疸、呕 吐患儿慎用白蛋白、丙种球蛋白、氨基酸、脂
50、肪吐患儿慎用白蛋白、丙种球蛋白、氨基酸、脂肪 乳及脑蛋白水解液等制剂，以免加重病情，甚至乳及脑蛋白水解液等制剂，以免加重病情，甚至 导致死亡导致死亡高苯丙氨酸血症（高苯丙氨酸血症（HPAHPA） 血苯丙氨酸浓度血苯丙氨酸浓度120mol/L120mol/L（2mg/dl2mg/dl）HPAHPA的类型的类型1 1、苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH）缺乏）缺乏 经典型经典型PKUPKU：血：血PhePhe1200mol/L1200mol/L（20mg/dl20mg/dl） 轻度轻度PKUPKU：血：血PhePhe 360-1200mol/L360-1200mol/L（6-20mg/d
51、l6-20mg/dl） 轻度轻度HPAHPA：血：血Phe360mol/LPhe360mol/L（6mg/dl6mg/dl）2 2、PAHPAH辅酶辅酶- -四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BH4BH4）缺乏）缺乏苯丙酮尿症筛查苯丙酮尿症筛查苯丙苯丙酮尿酮尿症症（phenylketonuria, phenylketonuria, PKUPKU) ) 发病机理发病机理：PhePhe是人体必需氨基酸，食入体内的是人体必需氨基酸，食入体内的PhePhe一部分用于蛋白质的合成，一部分通过一部分用于蛋白质的合成，一部分通过PAHPAH羟化作羟化作用转变为酪氨酸，仅有少量的用转变为酪氨酸，仅有少量的PhePh
52、e经过次要的代谢经过次要的代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。 PKUPKU患者由于患者由于PAHPAH基因突变导致基因突变导致PAHPAH活性降低或丧失，活性降低或丧失，酪氨酸和正常代谢产物减少，血酪氨酸和正常代谢产物减少，血PhePhe含量增加，刺含量增加，刺激转氨酶发育，次要代谢途径增强，生成苯丙酮激转氨酶发育，次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸等。酸、苯乙酸、苯乳酸等。 智力低下、行为异常和癫痫是本病的主要症智力低下、行为异常和癫痫是本病的主要症状。状。 苯丙氨酸代谢异常途径苯丙氨酸代谢异常途径苯丙酮尿症筛查苯丙酮尿症筛查蛋白质蛋白质
53、苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸酪氨酸酪氨酸羟苯丙酮酸羟苯丙酮酸尿黑酸尿黑酸羟苯丙酮酸氧化酶尿黑酸酶乙酰乙酸乙酰乙酸苯乙酸苯乙酸苯乙酰谷酰胺苯乙酰谷酰胺苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶遗传特点遗传特点 常染色体隐性遗传性疾病常染色体隐性遗传性疾病PAHPAH基因上发生突基因上发生突变变 患儿父母都是致病基因携带者（杂合子）患儿父母都是致病基因携带者（杂合子） 患儿从父母各得到患儿从父母各得到1 1个致病基因，是纯合子个致病基因，是纯合子 患儿母亲每次生育有患儿母亲每次生育有1/41/4可能为可能为PKUPKU患儿患儿 近亲结婚的子女发病率较一般人群为高近亲结婚的子女发病率较一般人群为高
54、 致病基因在常染色体上，男女发病机会均等致病基因在常染色体上，男女发病机会均等临床表现临床表现 出生时出生时正常，新生儿期无明显特殊的临床症状，部分正常，新生儿期无明显特殊的临床症状，部分 患儿可能出现喂养困难、呕吐、易激惹等现象，未患儿可能出现喂养困难、呕吐、易激惹等现象，未经治疗的患儿经治疗的患儿3-43-4个月后逐渐表现出症状。个月后逐渐表现出症状。随着年龄增长随着年龄增长，患儿智力低下越来越明显，年长儿，患儿智力低下越来越明显，年长儿60%60%有严重的智能障碍。有严重的智能障碍。2/32/3患儿有轻微的神经系统患儿有轻微的神经系统体征，约体征，约1/41/4患儿伴有癫痫发作，常在患儿
55、伴有癫痫发作，常在1818个月龄前个月龄前出现。出现。症状除智力低下外，经饮食治疗及纠正苯症状除智力低下外，经饮食治疗及纠正苯丙氨酸浓度后，均可恢复正常或好转，只有丙氨酸浓度后，均可恢复正常或好转，只有早诊断早诊断、早治疗早治疗，才能预防智力低下的发生。，才能预防智力低下的发生。诊断诊断 症状前诊断，新生儿期的早期诊断。症状前诊断，新生儿期的早期诊断。 新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查是早期诊断的有效方法。是早期诊断的有效方法。全球已有数以千万计的新生儿接受了全球已有数以千万计的新生儿接受了PKUPKU的的筛查，数千名患儿得到了早期诊断和及时筛查，数千名患儿得到了早期诊断和及时治疗，避免或减轻了智
56、力发育障碍。治疗，避免或减轻了智力发育障碍。治疗和预后治疗和预后 饮食治疗：饮食治疗：19531953年德国年德国BickelBickel医生首先应用医生首先应用低苯丙氨酸饮食疗法低苯丙氨酸饮食疗法治疗本症获得成功。治疗本症获得成功。治疗原则是即控制患儿食物中治疗原则是即控制患儿食物中PhePhe摄入量，摄入量，将血将血PhePhe水平控制在理想范围内，又要提供水平控制在理想范围内，又要提供足够的蛋白质、热卡及其他各种营养素，足够的蛋白质、热卡及其他各种营养素，以保证患儿体格和智能的正常发育，只能以保证患儿体格和智能的正常发育，只能使用含低或无使用含低或无PhePhe的特殊奶粉。的特殊奶粉。
57、酶的治疗酶的治疗 基因治疗基因治疗 新生儿筛查是医学基因组学的典范新生儿筛查是医学基因组学的典范数量最大的遗传学检测项目数量最大的遗传学检测项目可在新生儿发病前，通过群体筛查检测出疾病，可在新生儿发病前，通过群体筛查检测出疾病，并且通过饮食治疗或者药物治疗，纠正代谢异常并且通过饮食治疗或者药物治疗，纠正代谢异常可以使疾病预测，发病前诊断可以使疾病预测，发病前诊断可以预防，通过干预预防发病可以预防，通过干预预防发病基因组医学已经成为生化遗传的一部分，推动了基因组医学已经成为生化遗传的一部分，推动了对以前认为是不治之症的遗传性代谢病治疗和预对以前认为是不治之症的遗传性代谢病治疗和预防防参考书参考书我们要健康，做更多的疾病筛查我们要健康，做更多的疾病筛查！浙浙江江大大学学附附属属儿儿童童医医院院
