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1、第四章第四章药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学( (biology of the immune response)biology of the immune response)免疫免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。l l基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫监视功能；3）免疫耐受；4）免疫调节功能l l组成：如图所示免疫系统免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子中枢外周粘膜相关淋巴组织T淋巴细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞细胞因子抗体补体B B淋巴细胞骨髓胸腺脾淋巴结 （一）免疫器官中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类） 胸腺：T细胞发
2、育成熟外周免疫器官：淋巴结、脾 （二）免疫细胞分类：l l固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞l l适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞T细胞胸腺依赖性淋巴细胞l l表面标志 T细胞抗原受体（TCR）； 簇分化抗原（CD）； l lT细胞亚群 辅助性T细胞（TH）： CD4 /CD8 细胞毒性T细胞（TC）： CD4 /CD8 调节性T细胞 初始T细胞 效应T细胞 记忆性T细胞B细胞骨髓依赖性淋巴细胞l l功能：产生抗体、主导体液免疫（三）细胞因子（cytokines）l l概念： 是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。l l主要有：
3、白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等免疫应答l l概念抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。l l类型固有免疫（先天性免疫） 体液免疫 （humoral immunity）适应性免疫（特异性免疫） 细胞免疫 （cell-mediated immunity）l l适应性免疫应答的基本特征1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。l l体液
4、免疫 B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应l l细胞免疫 特异性T细胞活化发挥免疫效应二、药源性免疫介导疾病二、药源性免疫介导疾病（drug-induced immune-mediated drug-induced immune-mediated diseasedisease）1.实质药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）稳态免疫抑制免疫增强可以导致对疾病的易感性增强可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）无作用图4-1 免疫调节的可能结果（一）免疫抑制1.概念
5、药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下2.毒性表现感染性疾病发生增加；肿瘤发生3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂环磷酰胺（CYP）糖皮质激素硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治疗药物齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）环磷酰胺（CYP）l l临床应用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。与DNA烷化作用而阻断细胞复制l l免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答糖皮质激素l淋巴细胞减少l抑制T细胞功能硫唑嘌呤l应用于同种异体移植排斥反应l抑制嘌呤生物合成环孢素Al骨髓毒性少见，
6、但肝肾毒性大l选择性地抑制T细胞活化l临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病齐多夫定l lAIDS治疗药l l骨髓毒性大l l体液免疫和细胞介导免疫作用大麻素类l l临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐l l体液免疫和细胞介导免疫作用4.免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）免疫介导疾病：超敏反应自身免疫药物导致免疫介导疾病的过程：图4-1图4-1 化学物（药物）导致超敏反应或自身免疫的示意图 （二）超敏反应l l分型：、型（图4-2）l l共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应l l各型特点：见表41图4-2 超敏
7、反应分型示意图I型变态反应是型变态反应是IgE介导的变态反应。其发生是当某些过敏体介导的变态反应。其发生是当某些过敏体质的机体，初次接触过敏原后，可产生质的机体，初次接触过敏原后，可产生IgE抗体，抗体结合于抗体，抗体结合于肥大细胞或嗜碱性细胞表面，而使机体产生致敏状态。当致敏肥大细胞或嗜碱性细胞表面，而使机体产生致敏状态。当致敏的机体再次接触过敏原时，过敏原即与细胞表面的的机体再次接触过敏原时，过敏原即与细胞表面的IgE结合结合,使使细胞脱颗粒，并释放多种活性物质细胞脱颗粒，并释放多种活性物质(或称化学介质或称化学介质),引起毛细血引起毛细血管扩张、通透性增加、腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点
8、的病管扩张、通透性增加、腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点的病理变化。如果这种作用发生在支气管则产生支气管哮喘，作用理变化。如果这种作用发生在支气管则产生支气管哮喘，作用于皮肤可出现红肿、荨麻疹等作用于胃肠道则出现呕吐、腹于皮肤可出现红肿、荨麻疹等作用于胃肠道则出现呕吐、腹痛、腹泻等症状。痛、腹泻等症状。引起引起I型变态反应的过敏原很多、除常见的花粉、霉菌、动物型变态反应的过敏原很多、除常见的花粉、霉菌、动物皮片、灰尘和食物外，还有各种化学物质包括吸入间苯二酚、皮片、灰尘和食物外，还有各种化学物质包括吸入间苯二酚、甲醛、甲苯二氰酸酯和铂盐、镍盐等金属化合物。吸入烟草、甲醛、甲苯二氰酸酯和铂盐、镍盐
9、等金属化合物。吸入烟草、棉尘、谷尘、木尘等植物性有机粉尘也可引起支气管哮喘或哮棉尘、谷尘、木尘等植物性有机粉尘也可引起支气管哮喘或哮喘性支气管炎。青霉素过敏也属此型反应。喘性支气管炎。青霉素过敏也属此型反应。图4-3 型超敏反应示意图第第lI型细胞毒型或溶细胞型。型细胞毒型或溶细胞型。II型变态反应是抗体型变态反应是抗体(IgG或或IgM)引起带抗原的组织细引起带抗原的组织细胞的损伤或功能障碍。胞的损伤或功能障碍。IgG或或IgM抗体与机体细胞抗体与机体细胞(靶靶细胞细胞)表面的抗原结合，通过活化补体、巨噬细胞吞表面的抗原结合，通过活化补体、巨噬细胞吞噬或噬或K细胞的抗体依赖细胞毒作用引起细胞
10、的破坏死细胞的抗体依赖细胞毒作用引起细胞的破坏死亡。亡。常见的靶细胞有红细胞、粒细胞、血小板、肾小球血常见的靶细胞有红细胞、粒细胞、血小板、肾小球血管基底膜、肝细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞以及一些管基底膜、肝细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞以及一些内分泌细胞等。长期接触铅的工人及慢性苯中毒患者内分泌细胞等。长期接触铅的工人及慢性苯中毒患者和苯接触工人，可发生溶血性贫血、白细胞减少症或和苯接触工人，可发生溶血性贫血、白细胞减少症或血小板减少性紫癜。血小板减少性紫癜。 图4-4 型超敏反应示意图第第III型免疫复合物型。型免疫复合物型。III型变态反应是由于抗原抗体复合物型变态反应是由于抗原抗体复合物(免
11、疫复合物免疫复合物)在在组织中沉积而引起的炎症反应，炎症反应涉及补体组织中沉积而引起的炎症反应，炎症反应涉及补体的活化和中性拉细胞的浸润，释放出许多水解酶，的活化和中性拉细胞的浸润，释放出许多水解酶，并造成组织损伤。这类变态反应较常见于感染、药并造成组织损伤。这类变态反应较常见于感染、药物治疗等引起的免疫复合物病。如细菌感染引起的物治疗等引起的免疫复合物病。如细菌感染引起的亚急性细菌性心内膜炎，青霉素、磺胺引起的亚急性细菌性心内膜炎，青霉素、磺胺引起的“血血清病清病”，一些毒物如汞、铅、铀、金、砷等化学物，一些毒物如汞、铅、铀、金、砷等化学物质可改变肾细胞或蛋白质，引起免疫反应，造成过质可改变
12、肾细胞或蛋白质，引起免疫反应，造成过敏性肾病综合征。敏性肾病综合征。 图4-5 型超敏反应示意图第第IV型迟发型或细胞免疫型。型迟发型或细胞免疫型。IV型变态反应是由免疫的型变态反应是由免疫的TD或或TK细胞与特异抗原的反应而引细胞与特异抗原的反应而引起组织损伤。表面具有特异性受体的致敏淋巴细胞再次与抗原起组织损伤。表面具有特异性受体的致敏淋巴细胞再次与抗原相遇引起细胞增殖，其中相遇引起细胞增殖，其中TD细胞可释放淋巴因子，吸引和细胞可释放淋巴因子，吸引和激活非特异性的巨噬细胞。由于细胞的增殖和浸润，可诱发迟激活非特异性的巨噬细胞。由于细胞的增殖和浸润，可诱发迟发型变态反应。发型变态反应。许多
13、物质可引起迟发型变态反应，表现为接触性皮炎与湿疹，许多物质可引起迟发型变态反应，表现为接触性皮炎与湿疹，这类职业性皮肤病约占整个职业性皮炎的这类职业性皮肤病约占整个职业性皮炎的60。引起这类皮肤。引起这类皮肤病的化学物质有镍、铬、砷、汞、松节油、滑润油、硝基萘及病的化学物质有镍、铬、砷、汞、松节油、滑润油、硝基萘及苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重铬酸盐、环氧树脂、苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重铬酸盐、环氧树脂、酚醛树脂等。酚醛树脂等。 图4-6 型超敏反应示意图表表表表4 4 4 41 1 1 1 各型超敏反应的生物学特点各型超敏反应的生物学特点各型超敏反应的生物学特点各型超敏反应的
14、生物学特点类类型型作用作用类别类别反应性反应性T T细胞细胞相关相关IgIg常见实例常见实例作用部位和表现作用部位和表现速发速发型型T TH H2 2IgEIgE使用多种不同的药物使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状剂引起过敏反应症状和过敏症和过敏症胃肠变态反应；胃肠变态反应；寻麻疹；特应性寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过皮炎；哮喘；过敏性休克敏性休克细胞细胞毒型毒型T TH H2 2IgM IgM IgGIgG药物或化学物诱导贫药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和血、血小板减少症和粒细胞减少症粒细胞减少症溶血性贫血；输溶血性
15、贫血；输血反应；血小板血反应；血小板减少症和粒细胞减少症和粒细胞减少症减少症免疫免疫复合复合物型物型T TH H2 2IgM IgM IgGIgG血清疾病综合征血清疾病综合征红斑狼疮；肾小红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿球肾炎；类风湿性关节炎性关节炎迟发迟发型型T TH H1 T1 TD D使用某些药物或暴露使用某些药物或暴露于化学物后出现的接于化学物后出现的接触性皮炎触性皮炎接触性皮炎；抑接触性皮炎；抑制排斥反应制排斥反应（三）自身免疫l l自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达l l引起自身免疫反应的常见药物甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷l l典型疾病：药源性狼疮综
16、合征l l药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。系统性红斑狼疮三、检测免疫毒性的临床试验三、检测免疫毒性的临床试验（clinical tests detecting clinical tests detecting immunotoxicityimmunotoxicity）l l评价药物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白浓度（2）T细胞和B细胞浓度（3）皮肤无变态反应性（4）体外试验（5）免疫抗核抗体分析四、
17、实验动物检测免疫毒性的试验四、实验动物检测免疫毒性的试验l l目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。l l第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；l l第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。（表42）表表表表4-2 4-2 4-2 4-2 免疫毒性第一层和第二层评价内容免疫毒性第一层和第二层评价内容免疫毒性第一层和第二层评价内容免疫毒性第一层和第二层评价内容试验层次试验层次 检测指标检测指标第一层第一层血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数体重和器官重量，包括脾、胸腺、
18、肾和肝体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结体液免疫，测试体液免疫，测试IgMIgM斑块形成细胞反应斑块形成细胞反应细胞介导免疫，细胞介导免疫，T T、B B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 淋巴细胞的反应性淋巴细胞的反应性非特异性免疫，测定非特异性免疫，测定NKNK细胞活性细胞活性第二层第二层血和脾中血和脾中T T细胞和细胞和B B细胞群定量细胞群定量体液免疫，测试体液免疫，测试IgMIgM斑块形成细胞反应斑块形成细胞反应细胞介导免疫，测定细胞介导免疫，测定T T细胞活性，以及迟发过敏反应细胞活
19、性，以及迟发过敏反应宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力l l免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型l l用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞：表4-3表表表表4-3 4-3 4-3 4-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体病原体类型病原体类型名称名称典型的接触途径典型的接触途径病毒病毒巨细胞病毒巨细胞病毒型单纯疱疹病毒型单纯疱疹病毒感冒病毒感冒病毒腹腔或气管腹腔或气管腹腔、静脉或阴道腹腔、静脉或阴道鼻内鼻内细菌细菌小棒状杆菌小棒状杆菌单核细胞增多性李斯特杆菌单核细胞增多性李斯特杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌肺炎链球菌肺炎链球菌静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射寄生虫寄生虫疟原虫疟原虫旋毛形线虫旋毛形线虫静脉或腹腔内注射感染血静脉或腹腔内注射感染血胃内胃内肿瘤细胞肿瘤细胞B16-F10B16-F10黑色素瘤黑色素瘤PYB6PYB6纤维肉瘤纤维肉瘤静脉内注射细胞静脉内注射细胞皮下注射细胞皮下注射细胞一、免疫反应生物学l免疫系统l免疫应答二、药源性免疫介导疾病免疫抑制超敏反应（分型、机制、生物学特点）自身免疫三、评价免疫功能的方法本章小结本章小结
