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1、ADD识别与治疗目录1. AAD1. AAD识别识别2. AAD2. AAD治疗治疗3. 3. 亿活在亿活在AADAAD的应用的应用4. 4. 总结总结AAD识别抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻（antibiotic associated diarrhea，AAD）：）： 抗生素应用后出现无法解释的不成形稀便或水样便(连续2天2次/天）定义Wistrom J, et al. J Antimicrob Chemother. 2001;47:43-50国外国外：成人 5%-39%1 儿童 11%-40%2国内国内：成人 5.7%-29.5%3 婴幼儿 4.72%-58.3%4流行病学 1 Wist
2、rom J, et al. J Antimicrob Chemother. 2001;47:43-50. 2 Turck D, et la. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:22-26. 3 郑松柏 上海医学 2005;28(12):1014-1017. 4 吴芝兰 儿科药学杂志 2008;14(4):17-19. 危险因素抗生素抗生素广谱抗生素广谱抗生素 阿莫西林 阿莫西林克拉维酸 第二、三代先锋霉素类抗生素 氯林可霉素使用抗生素的时间使用抗生素的时间 长期使用 多次使用抗生素种类抗生素种类抗生素从胆汁排泄抗生素从胆汁排泄患者患者相关因素相关因素年龄
3、范围年龄范围 6 岁 65 岁发病诱因发病诱因 有抗生素腹泻病史 伴发严重性疾病 慢性消化系统疾病 存在共病情况 免疫缺陷住院治疗住院治疗 长期住院 外科手术 肠道手术 管饲Corthier G, Flourie B, eds. Gut Microflora Digestive Physiology And Pathology. Paris: John Libbey Eurotext; 2006: 181-197.艰难梭菌(Clostridium Difficile)金黄色葡萄球菌克雷伯杆菌产气荚膜杆菌沙门氏菌白色念珠菌致病菌抗生素相抗生素相关性腹泻关性腹泻抗生素相抗生素相关性肠炎关性肠炎伪膜
4、性肠伪膜性肠炎炎90%以上以上5075%2030%发病机制正常肠道菌群菌群被抗生素破坏(白色部分)肠道渗透压增加紧密连接被破坏短链脂肪酸减少发生炎症菌群被破坏并发生感染 (e.g., C difficile)抗生素抗生素腹泻腹泻Bouhnik Y. Gut Microflora Digestive Physiology And Pathology. Paris; 2009:181-197. 度失调度失调度失调度失调度失调度失调 抗生素抑制或杀灭一部分细菌，促进了另一抗生素抑制或杀灭一部分细菌，促进了另一抗生素抑制或杀灭一部分细菌，促进了另一部分细菌生长，造成正常菌群在组成上和数量上的异常变部分
5、细菌生长，造成正常菌群在组成上和数量上的异常变部分细菌生长，造成正常菌群在组成上和数量上的异常变化或移位，在诱发原因去掉后可逆转为正常比例；化或移位，在诱发原因去掉后可逆转为正常比例；化或移位，在诱发原因去掉后可逆转为正常比例；度失调度失调度失调度失调 不可逆的比例失调，在不可逆的比例失调，在度失调基础上菌群度失调基础上菌群由生理波动转为病理波动；由生理波动转为病理波动；度失调度失调度失调度失调 原来的正常菌群大部份被抑制，少数机会菌原来的正常菌群大部份被抑制，少数机会菌成为优势状态，条件致病菌数量异常增多，肠道粘膜屏成为优势状态，条件致病菌数量异常增多，肠道粘膜屏障损伤，消化吸收代谢受到影响
6、，从而导致障损伤，消化吸收代谢受到影响，从而导致AADAAD。123（一）抗生素使肠道菌群紊乱是（一）抗生素使肠道菌群紊乱是AADAAD发生和发展的基础发生和发展的基础（1）肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻。抗生素的使用抗生素的使用（2）使具有去羟基作用的细菌数量减少，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分泌，常继发分泌性腹泻。（二）抗生素干扰糖和胆汁酸代谢（二）抗生素干扰糖和胆汁酸代谢（三）抗生素直接作用（三）抗生素直接作用病理生理机制改变正常肠道菌群抗生素治疗肠道菌群定植抗力下降正常肠道菌群的代谢功能改变病原菌异常增
7、生（艰难梭菌、白色念珠菌、沙门菌属）不吸收的碳水化合物代谢减少肠毒素性腹泻渗透性腹泻SCFA产生减少水、电解质吸收减少腹泻腹泻武庆斌 等. 儿童肠道菌群-基础与临床.2012-06-290临床表现分型：分型：单纯腹泻型、结肠炎型、出血性结肠炎型、伪膜性结肠炎型及暴发性结肠炎型 轻、中、重型和暴发型 主要症状：主要症状：腹泻腹泻不成形软便、水样便或粘液便，有特殊气味大便次数2-20次/日很少带血，1/4患者便潜血阳性伴随症状：伴随症状：腹胀、腹痛、发热、厌食、精神不振并发症：并发症：中毒性巨结肠、腹水、麻痹性肠梗阻AAD治疗临床治疗u1. 立即停用抗生素或调整抗生素立即停用抗生素或调整抗生素 大
8、约22%的病例在停用抗生素后3 d内临床症状缓解 。u2. 加强对症支持治疗加强对症支持治疗 维护水、电解质及酸碱平衡，必要时可输注白蛋白或血浆等。静脉丙种球蛋白可针对CD毒素A和B，可用于严重病例和复发病例。u3. 保护肠道粘膜保护肠道粘膜 补充肠粘膜保护剂，锌等微量元素，避免肠道进一步损伤 u4. 抗生素治疗抗生素治疗(中重度中重度) ： CDAD- CDAD-疗程1014天n口服甲硝唑250mg-500mg，tid-qid 或静脉用药n口服万古霉素125mg-500mg，qid 念珠菌感染：制霉菌素、氟康唑等治疗 u5. 粪便微生物移植（粪便微生物移植（FMT)u6. 补充益生菌，恢复肠
9、道正常菌群补充益生菌，恢复肠道正常菌群 微生态制剂指一切能促进正常微生物群生长繁殖并产生一定生态效应的制剂。微生态制剂的作用机制 ：n影响肠道局部吞噬细胞功能 n增强免疫应答 n影响致病菌在肠道定植 临床治疗亿活AAD临床应用亿活作用机制改变正常肠道菌群抗生素治疗肠道菌群定植抗力下降正常肠道菌群的代谢功能改变病原菌异常增生（艰难梭菌、白色念珠菌、沙门菌属）不吸收的碳水化合物代谢少肠毒素性腹泻渗透性腹泻SCFA产生减少水、电解质吸收减少腹泻武庆斌 等. 儿童肠道菌群-基础与临床.2012-06-290调节肠内菌群调节肠内菌群 抗毒素、抗菌抗毒素、抗菌提高双糖酶提高双糖酶 增加短链脂肪酸增加短链脂
10、肪酸xxxxx合成多胺类物质合成多胺类物质，促进肠上皮细胞成熟增加增加sIgA sIgA 水平水平，增强消化道免疫防疫能力作用于细胞信号作用于细胞信号，减少炎症因子的合成亿活作用机制Say to AADJAMA. 2012;307(18):1959-19692012年发表于JAMA益生菌预防及治疗抗生素相关性腹泻的系统评价及荟萃分析搜索了12个电子数据库纳入了82个随机对照研究荟萃结果显示：益生菌能降低AAD的发生风险，但需要更多的研究来明确哪种益生菌的疗效最好以及哪种患者适用哪种益生菌。荟萃结果显示能显著降低荟萃结果显示能显著降低AADAAD的是的是酵母菌属（布拉氏酵母菌酵母菌属（布拉氏酵母
11、菌）JAMA. 2012;307(18):1959-1969Szajewska H, Koodziej M.，Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea 。Aliment Pharmacol Ther. 2015 Oct;42(7):793-801.目的目的布拉氏酵母菌对成人和儿童布拉氏酵母菌对成人和儿童AADAAD作用的系统回顾作用的系统回顾MetaMeta分析分析研究类型研究类型21项随机对照试验参与者参与
12、者4780 名患者 (成人或儿童）使用药物使用药物布拉氏酵母菌对照组对照组安慰剂或无干预结果结果布拉氏酵母菌能够显著降低成人和儿童患AAD的风险布拉氏酵母菌能显著的降低AAD的发生风险Szajewska H, Koodziej M.，Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea 。Aliment Pharmacol Ther. 2015 Oct;42(7):793-801.目的目的系统评价系统评价益生菌对儿童益生
13、菌对儿童AADAAD的的预防预防作用作用研究类型研究类型21项随机对照试验参与者参与者3255名儿童患者 使用药物使用药物布拉氏酵母菌、LGG等6种益生菌对照组对照组传统疗法（无益生菌）Szajewska H, Canani RB, Guarino A,et al.Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Mar;62(3):495-506益益生生菌菌对对儿儿童童A AA AD D的的预预防防作作用用的的影影响响结果
14、表明：布拉氏酵母菌能降低AAD的发生风险达57%57%Szajewska H, Canani RB, Guarino A,et al.Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Mar;62(3):495-506益益生生菌菌对对儿儿童童A AA AD D的的预预防防作作用用的的影影响响结果表明：益生菌能够降低AAD的发生风险达52%52%Szajewska H, Canani RB, Guarino A,et al.P
15、robiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Mar;62(3):495-506荟萃分析荟萃分析:亿活亿活预防抗生素相关腹泻预防抗生素相关腹泻目的目的系统评估亿活预防儿童及成人抗生素相关性腹泻的疗效方法方法对筛选得到的5 项随机安慰剂对照试验进行荟萃分析受试者受试者1076 例受试者（成人及儿童）Szajewska, Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 365372.亿活亿活显著降低显著降低A
16、ADAAD风险率达风险率达61%61%Szajewska, Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 365372. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomized double-blind placebo-controlled trial研究对象：纳入269例6个月14岁的中耳炎/呼吸道感染患儿研究方案： 治疗组（n=132，抗生素+亿活250mg bid） 对照组（n=137，抗生素） 至抗生素停药M. Kot
17、owska. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 21: 583-590对照组治疗组238对照组治疗组腹腹泻泻发发生生率率/ /% %A AA AD D风风险险率率/ /% %-65.2%-80.3%亿活亿活可显著降低儿童腹泻发生率及可显著降低儿童腹泻发生率及AADAAD风险率风险率M. Kotowska. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 21: 583-590P0.05P15天抗生素3天，开放开放，15天治疗95% 感染难辨梭菌的患者症状缓解Surawicz, 198913成人CDD（平均3.6复发）万古霉素，抗生素使用后5天开始使用Sb，
18、开放，开放，30天治疗85% 痊愈患者没有复发McFarland, 1994124成人CDD（PMC）万古霉素和/或甲硝唑，双盲双盲，4周治疗 40% 复发率Surawicz, 2000168大于18岁的成人，之前患过CDD高剂量抗生素，低剂量万古霉素和甲硝唑 67% 高剂量万古霉素Sb的复发率亿活用于AAD临床科研概要表成人成人儿童儿童Probiotics and prebiotics2011益生菌与益生元全球指南获得获得WGO (成人：成人：1b，儿童：，儿童：1a)级最高级别推荐级最高级别推荐亿活用法用量儿童：儿童：每日每日1次次, 每次一包每次一包疗程同抗生素应用时间或至停用后一周疗程同抗生素应用时间或至停用后一周成人：成人：每日每日2次次, 每次一包每次一包疗程同抗生素应用时间或至停用后一周疗程同抗生素应用时间或至停用后一周总结亿活亿活百科达冻干法，百科达冻干法，5050亿亿cfu/cfu/包，疗效安全有保证包，疗效安全有保证亿活针对亿活针对AADAAD发生的发生的各个各个环节，有效预防和治疗环节，有效预防和治疗AADAAD亿活获得亿活获得WGO (成人成人:1b,儿童儿童:1a)级最高级别推荐级最高级别推荐临床研究证明，亿活可显著降低临床研究证明，亿活可显著降低AAD、 CDD风险率，风险率，有效预防成人、儿童有效预防成人、儿童AAD、CDD
