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1、第第 二二 章章药药 物物 代代 谢谢 动动 力力 学学 Pharmacokinetics研究内容研究内容体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收 (Absorption)分布分布 (Distribution)代谢代谢 (Metabolism)排泄排泄 (Excretion)第第 一一 节节药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运第二章Drug Transport Drug Transport 一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散1. 滤过滤过（Filtrati
2、on）水溶性小分子药物通过细胞膜的亲水膜孔，借助水溶性小分子药物通过细胞膜的亲水膜孔，借助膜两侧的渗透压差，浓度差和电位差而扩散。膜两侧的渗透压差，浓度差和电位差而扩散。 体体内内大大多多数数细细胞胞，如如结结膜膜，肠肠道道，泌泌尿尿道道等等 上上 皮皮 细细 胞胞 膜膜 的的 膜膜 孔孔 小小 。 孔孔 道道 48（=10 10m ），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性物质能通过，分子量性物质能通过，分子量100者即不能通过者即不能通过药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 2简单扩散简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶
3、于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：特点： l转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比l转运速度与浓度差成正比l顺浓度差，不耗能。l转运速度与药物解离度 (pKa) 有关药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运酸性药酸性药 (Acidic drug): HA (分子型分子型) = H+ + A 碱性药碱性药 (Alkaline drug): BH+ = H+ + B (分子型分子型) 离子障离子障（ion trapping）： 分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不
4、溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少简单扩散简单扩散Ka = pKa = pH - log A HA A 离子型离子型HA非离子型非离子型10pH-pKa =酸性药pH和和pKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少根据Handerson-Hasselbalch公式HA = H+ + A H+ A HA当当A- = HA时，时，pKa = pH,即药物解离即药物解离50%时所在溶液时所在溶液 PH值即为该药的值即为该药的pKa.简单扩散简单扩散Ka = pKa = pH - log B BH+ BH+ 离子
5、型离子型B非离子型非离子型10 pKa-pH =碱性药pH和和pKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少根据Handerson-Hasselbalch公式BH+ = H+ + B H+ B BH+ 当当B = BH+ 时，时，pKa = pH,即药物解离即药物解离50%时所在溶液时所在溶液 PH值即为该药的值即为该药的pKa.简单扩散简单扩散药物的药物的pKa 值与药物本身属于弱酸性或弱碱性无关，值与药物本身属于弱酸性或弱碱性无关，弱酸性药物的弱酸性药物的 pKa可以可以7，弱碱性药物的，弱碱性药物的 pKa可以可以1000 不能)胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单
6、扩散胎盘对药物的转运无屏障作用，因为通透性和一般的毛细血管无明显差别。大多数药物均能进入胎儿体内。胎盘屏障 （Placental barrier）胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障, 对胎儿是一种保护性的屏障。药物分布药物分布3. 代谢（生物转化）代谢（生物转化） Metabolism, Biotransformation部位：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、主要在肝脏，其它如胃肠、肺、步骤：步骤：分两步反应分两步反应皮肤、肾皮肤、肾定义：定义：指药物在体内发生的化学变化。指药物在体内发生的化学变化。 I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解反应。引入或脱去功能基团(-OH、-CH3、-NH2
7、、-SH)，生成极性高的代谢产物，改变药理活性。II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性更高的代谢产物经尿排出。药物代谢药物代谢代代 谢谢I期期II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄药物氧化代谢药物氧化代谢 (Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系n人体内代谢药物的主要酶是细胞色素人体内代谢药物的主要酶是细胞色素P450P450超家族超家族( (Cytochrome Cytochrome P450 proteins, CYP)P450 proteins, C
8、YP)，它们是一类主要存在于肝脏中的单加氧，它们是一类主要存在于肝脏中的单加氧酶，多位于细胞内质网上，催化多种内、外源物质的代谢酶，多位于细胞内质网上，催化多种内、外源物质的代谢 ( (包包括大多数临床药物）。括大多数临床药物）。vP450P450酶是含铁的血红素蛋白，酶是含铁的血红素蛋白，能通过非共价键结合的血红能通过非共价键结合的血红素中的铁离子传递电子氧化素中的铁离子传递电子氧化异源物，增强异源物质的水异源物，增强异源物质的水溶性，使它们更易排出体外。溶性，使它们更易排出体外。药物氧化代谢药物氧化代谢 (Oxidation)vP450P450酶催化过程是在电子传递系统下完成的，需要细胞色
9、素酶催化过程是在电子传递系统下完成的，需要细胞色素P450P450氧化氧化还原酶或细胞色素还原酶或细胞色素b b5 5传递电子。传递电子。 RH + NADPH + HRH + NADPH + H+ + + O + O2 2 ROH + NADP ROH + NADP+ + + H+ H2 2O O CYP450 CYP450 细胞色素P450单氧化酶系细胞色素P450有1000多种，其中有50多种对人类功能有关;细胞色素P450有多个家族和亚家族，如CYP2C9;CYP1, 2, 3 代谢大部分药物药物被药物被I相酶代谢的比例相酶代谢的比例药物被药物被II相酶代谢的比例相酶代谢的比例UGT,
10、UDP-葡萄糖醛酸转移酶GST,谷胱甘肽S-转移酶ST,磺基转移酶NAT,N-乙酰转移酶药物代谢酶的诱导与抑制药物代谢酶的诱导与抑制药酶的诱导和抑制可引起合用底物药代谢速率的提高和降低药酶的诱导和抑制可引起合用底物药代谢速率的提高和降低代谢代谢 药浓药浓 药效药效代谢代谢 药浓药浓 药物在体内的蓄积易产生毒副作用药物在体内的蓄积易产生毒副作用4. 排泄排泄 (Excretion)：肾脏（主要）肾脏（主要）消化道（肠道和胆道）消化道（肠道和胆道）肺肺汗腺汗腺唾液腺唾液腺乳腺乳腺途径途径排泄排泄是指药物以原形或代谢产物通过排泄器官是指药物以原形或代谢产物通过排泄器官和分泌器官排出体外的转运过程。和
11、分泌器官排出体外的转运过程。肾脏排泄肾脏排泄肾小球每分钟接肾小球每分钟接受并滤过受并滤过120ml血血浆。滤过液进入浆。滤过液进入肾小管，大部分肾小管，大部分水分被重吸收，水分被重吸收，只有只有1-2ml 以尿液以尿液排出。排出。肾单位示意图肾单位示意图主动分泌(Active Secretion) 被动重吸收(Passive reabsorption) 滤过(Filtration) 肾脏排泄包括肾小球滤过，肾小管分泌和肾小管重吸收肾脏排泄包括肾小球滤过，肾小管分泌和肾小管重吸收Kidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率 (GFR)125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收尿值对药物排泄的影响尿值对药物排泄的影响pKa3-8 的酸性药和的酸性药和pKa 6-11的碱性药的排泄受尿的碱性药的排泄受尿PH值的影响。值的影响。LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile ductn肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过n脑内大部分毛细血管无孔隙，药物不能以滤过方式进入脑组织
