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1、肾小球疾病免疫治疗新进展KDIGO指南全面解读现任主席（由上至下）：Kai-Uwe Eckardt, MDGarabed Eknoyan, MDNorbert Lameire, MDAs a Global Leader:已颁布KDIGO国际指南2011年肾小球性肾炎指南KDIGO指南推荐等级&循征依据等级推荐等级含义患者临床医生政府部门1级“推荐”recommend绝大多数患者将按照推荐的要求绝大多数患者给予推荐的治疗方案推荐意见可用作制定政策参考2级“建议”suggest”多数患者可按照建议来做，但还有很多人不需要有多种不同的方案可供不同患者选择。强调根据患者的要求和意愿制定治疗方案需要与相
2、关利益方在进行进一步的协商分级证据标准A级（高质量）试验结果和真实情况非常接近B级（中等质量）：试验结果与真实情况可能较接近，不排除存在偏差之可能C级（低质量）：试验结果与真实情况之间可能存在较大偏差D级（极低质量）：试验结果本身多属推测，与实际情况相差甚远内内 容容肾小球疾病与免疫抑制剂肾小球疾病与免疫抑制剂l狼疮性肾炎l膜性肾病KDIGOKDIGO指南循证讨论指南循证讨论lIgAIgA肾病肾病l膜性肾病膜性肾病l微小病变肾病微小病变肾病l局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化l狼疮性肾炎狼疮性肾炎他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展l基础研究l临床应用研究
3、肾小球疾病与免疫抑制剂肾小球疾病与免疫抑制剂狼疮性肾炎狼疮性肾炎(LN)与免疫抑制剂与免疫抑制剂膜性肾病膜性肾病(MN)与免疫抑制剂与免疫抑制剂- 吗替麦考酚酯(MMF)- 利妥昔单抗(RTX)- 吗替麦考酚酯- 利妥昔单抗- 他克莫司(TAC)序贯利妥昔单抗狼疮性肾炎能否狼疮性肾炎能否“缓解缓解”对患者存活率有重要影响对患者存活率有重要影响*完全缓解：肌酐1.4mg/dL；蛋白尿0.33g/天#部分缓解：相对于基线，肌酐增加25%，蛋白尿降低50%即1.5g/天&无缓解Chen, YE. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008 Jan;3:46-53.Presen
4、ted by Gabriel Contreras.University of Miami, USA狼疮性肾炎狼疮性肾炎 CR*PR#NR&存活率(%)时间(月)总p0.0001； CR vs. NR，p0.0001；CR vs. PR，p=0.01；PR vs. NR，p=0.03针对86例重型LN患者近17年的回顾性研究“肾病复发肾病复发”严重影响狼疮性肾炎患者长期预后严重影响狼疮性肾炎患者长期预后Moroni G et al. Kidney Int. 1996 Dec;50(6):2047-53.Presented by Gabriel Contreras.University of Mi
5、ami. USA针对70例LN患者为期30年的回顾性研究肌酐未翻倍的可能性(%)p=0.00001时间(年)无肾病及蛋白尿复发肾病复发49*4#27*5*10#21# *无肾病及蛋白尿复发患者数；# 肾病复发患者数狼疮性肾炎狼疮性肾炎 MMF用于狼疮性肾炎用于狼疮性肾炎诱导诱导治疗治疗疗效与环磷酰胺相当，感染发生率更低疗效与环磷酰胺相当，感染发生率更低Presented by Gabriel Contreras.University of Miami, USA作者来源类型给药方案疗效安全性Chan TM et alNew Engl J Med 2000IV型 42例例MMF(n=21): 2g
6、x6M +1gx6MCR: 81%；PR: 14%感染：19%； 死亡：0POCY(n=21): 2.5mg/kg/dx6M)，AZA: 1.5-2.0mg/kg/dx6MCR：76%；PR：14%感染：33%；死亡：10% Weixin Hu et alChin Med J 2002IV型 46例例MMF(n=23): 1-1.5g/d, 3-6M后0.5-1g/d)+强的松10-30mg/d尿蛋白50%： 69.6% 胃肠道反应： 26.1%；感染： 17.4% IVCY (n=23): MP 0.5-1.0mg/d, 继以IVCY 0.75g/m2+强的松0.8mg/kg/d尿蛋白50%
7、： 47.8%胃肠道反应：43.5%；感染： 30.4% Ong LM et alNephrol 2005III/IV型44例例MMF(n=19): 2gx6M+激素总缓解率：58%；CR：26%感染：31%IVCY(n=25): 0.75-1.0mg/m2x6M+激素总缓解率：52%；CR：12%感染：24%Ginzler EM et alNEJM 2005III/IV/V/型140例例MMF(n=71): 初始1.0g/天，增至3.0g/天+激素总缓解率：52.1% P=0.009严重感染：1.2%淋巴细胞减少：21.7%IVCY(n=69): 0.5g/m2，增至1.0g/m2+激素，6
8、M总缓解率：30.4% 严重感染：8%淋巴细胞减少：37.6%Sinclair A et alLupus 2007III-V型358例例MMF(n=179): 1.0g bidx1W, 2.0g bidx1W，之后3.0mg bid +激素总缓解率：85%CY(n=179): 0.75g/m2x1-4W, 之后0.5-1.0g/m2x24W总缓解率：70%狼疮性肾炎狼疮性肾炎MMFChan TM et al. N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62. Weixin H, et al. ChinMed J 2002; 115:705-9.Ong LM
9、et al, Nephrology (Carlton). 2005 Oct;10(5):504-10. Ginzler E, et al. N Engl J Med. 2005 Nov 24;353(21):2219-28. Sinclair A et al. Lupus. 2007;16(12):972-80.MMF用于用于LN维持维持治疗，疗效与硫唑嘌呤相当，治疗，疗效与硫唑嘌呤相当，优于环磷酰胺，感染发生率更低优于环磷酰胺，感染发生率更低Presented by Gabriel Contreras.University of Miami. USA作者来源类型给药方案疗效安全性Contre
10、ras G et alNEJM 2004增生性(III/IV/Vb型) LNMMF(n=20): 0.5-3.0g/dx72M无复发生存率MMF vs. IVCY p=0.021 AZA vs. IVCY p=0.124MMF vs. AZA p=0.222无死亡或CRF事件生存率MMF vs. IVCY p=0.049AZA vs. IVCY p=0.009MMF vs. AZA p=0.503闭经：6%感染：32(100人/年)AZA(n=19): 1-3mg/kg/d x72M闭经：8%感染：29(100人/年)IVCY(n=20): 0.5-1.0g/m2 x72M闭经：32%感染：7
11、7(100人/年)(p0.05 vs. AZA/MMF)Sinclair A et alLupus 2007III-V型LNMMF(n=139): 经MMF诱导治疗者MMF 2.0g/d+安慰剂+激素(最大量60mg/d) x24W；经IVC诱导治疗者MMF1.0g/d x1W, 继而2.0g/d x23W3年治疗失败率：40.7%AZA(n=139): 2mg/kg/d+安慰剂+激素 x24W3年治疗失败率：59.5%Contreras G et al. N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):971-80.Sinclair A et al. Lupus. 2007
12、;16(12):972-80.狼疮性肾炎狼疮性肾炎MMF利妥昔单抗利妥昔单抗-抗抗CD20单克隆抗体单克隆抗体FDA已批准RTX用于：nCD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤n类风湿关节炎RTX已应用于：n肾小球疾病的非对照研究nSLE和LN的(非)随机对照研究狼疮性肾炎狼疮性肾炎RTXPresented by Gerald BColumbia University. USA凋亡CD20MAC细胞裂解CD20补体依赖性细胞毒作用抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用补体激活(C1qC1rC1s)抗CD20抗体细胞裂解巨噬细胞，单核细胞或自然杀伤细胞FcRI, FcRII, FcRIIIFcRI, FcRII
13、, FcRIIIB B细胞细胞RTX单药治疗系统性红斑狼疮总有效率为单药治疗系统性红斑狼疮总有效率为71%Presented by Gerald BColumbia University. USAArthritis Rheum. 2010 Aug;62(8):2458-66. 136例SLE患者RTX治疗63个月时的疗效结果71727488020406080100有效率 %总体 关节 皮肤 肾脏 血液70狼疮性肾炎狼疮性肾炎RTX52周肾脏反应LUNAR研究：研究：MMF+RTX vs. MMF对对LN疗效无差异疗效无差异nLUNAR研究是评估研究是评估RTX对对LN疗效的最大的随机、安慰剂对
14、照临床研究疗效的最大的随机、安慰剂对照临床研究n52周研究终点无统计学差异，尽管RTX组获得反应的患者数更多(57% vs. 46%) n两组不良反应和严重不良反应事件发生率相似Presented by Gerald B.Appel.Columbia University. USA 平均MMF剂量：安慰剂组，2.40.62g；RTX组，2.70.41gMMF+安慰剂(n=72)MMF+RTX(n=72)8030.626.415.330.654.143.00204060患者比例(%)PRCRNR狼疮性肾炎狼疮性肾炎RTX小小 结结狼疮性肾炎能否缓解，以及是否复发严重影响患者长期存活率。MMF用于
15、狼疮性肾炎诱导治疗疗效与环磷酰胺相当，感染发生率更低； 用于维持治疗，疗效与硫唑嘌呤相当，但优于环磷酰胺，感染发生率更低；但仍需要大型RCT研究加以验证。RTX单药治疗复发或难治性狼疮性肾炎，总有效率为60%-70%。LUNAR研究显示，MMF联合RTX vs. MMF联合安慰剂对狼疮性肾炎疗效无差异狼疮性肾炎狼疮性肾炎肾小球疾病与免疫抑制剂肾小球疾病与免疫抑制剂狼疮性肾炎狼疮性肾炎(LN)与免疫抑制剂与免疫抑制剂膜性肾病膜性肾病(MN)与免疫抑制剂与免疫抑制剂- 吗替麦考酚酯(MMF)- 利妥昔单抗(RTX)- 吗替麦考酚酯- 利妥昔单抗- 他克莫司(TAC)序贯利妥昔单抗膜性肾病的治疗原则
16、膜性肾病的治疗原则膜性肾病膜性肾病 Presented by Daniel Cattran*降低风险措施*考虑药物风险ACTH：促肾上腺皮质激素重度蛋白尿8g/天，RFT中度蛋白尿48g/天，RFT(肾功能)正常BP125/75ACEI/ARB饮食监测3/12*持续4g/天*持续8g/天RFTBP125/75ACEI/ARB饮食监测6/12细胞毒药物+激素或*CNICNI*或细胞毒药物+激素MMF*ACTH*RTXEculizumab轻度蛋白尿4g/天，RFT正常BP125/75ACEI/ARB监测Eculizumab：人源型抗C5单克隆抗体 MMF单药对膜性肾病缓解率低，单药对膜性肾病缓解率
17、低，联合激素疗效与氮芥相当联合激素疗效与氮芥相当Presented by Daniel Cattran作者作者来源来源给药方案给药方案疗效疗效安全性安全性Dussol B et alAm J Kidney Dis 2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR： 6M：6.7% 12M：6.7%PR： 6M：26.7% 12M： 40% 贫血：贫血：13.3% 对照组对照组(n=17)：ACEICR： 6M： 0 12M：13.3% PR： 6M： 18.4% 12M： 30.5%贫血：贫血：6.7%Chan TM et alNephrology (Carlton) 2007MMF(n
18、=11)：2.0g/d+激素激素总缓解率：总缓解率：63.6% 复发：复发：28.6% 对照组对照组(n=9)：激素：激素1M后后+苯苯丁酸氮芥丁酸氮芥0.2mg/kg/d1M总缓解率：总缓解率：66.7%复发：复发：16.7%nMMF单药治疗似乎是无效的；单药治疗似乎是无效的；n小样本研究提示与MMF+激素联合用药其疗效与氮芥+激素相当；膜性肾病膜性肾病MMF Chan TM et al. Nephrology (Carlton). 2007 Dec;12(6):576-81. Dussol B et al. Am J Kidney Dis. 2008 Oct;52(4):699-705.
19、MMF联合糖皮质激素治疗膜性肾病联合糖皮质激素治疗膜性肾病缓解率与环磷酰胺相当，但复发率更高缓解率与环磷酰胺相当，但复发率更高膜性肾病膜性肾病MMF 1818个月内复发率接近个月内复发率接近个月内复发率接近个月内复发率接近100%100%；短期毒性小于环磷酰胺；短期毒性小于环磷酰胺；短期毒性小于环磷酰胺；短期毒性小于环磷酰胺；Presented by Daniel Cattran利妥昔单抗长期治疗可有效缓解膜性肾病利妥昔单抗长期治疗可有效缓解膜性肾病Fervenza FC et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2188-98.Presented
20、 by Daniel CattranRTX375mg/m24*P0.05*P1g/d时，推荐长期使用ACEi或ARB治疗 (1B)当蛋白尿为0.5-1g/d时，建议ACEi或ARB治疗(儿童：0.5-1g/d/1.73m2) (2D)若可耐受，建议ACEi或ARB逐渐加量，直至尿蛋白1g/d (2C)蛋白尿1g/d的IgAN患者，血压达标值应为1g/d者，血压达标值应为50mL/min患者接受6个月的激素治疗 (2B)IgA肾病肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2D)不建议GFR30mL/min的患者使用
21、免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2C)不建议IgAN患者使用MMF (2C)Presented by Philip K.T. Li免疫抑制剂免疫抑制剂IgA肾病肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见 IgA肾病（IgAN） 膜性肾病 （MN） 微小病变肾病 （MCD ） 局灶节段肾小球硬化 ( FSGS ) 狼疮性肾炎 ( LN )KDIGO指南-肾小球肾炎讨论版苯丁酸氮芥联合激素有效提高MN患者生存率，稳定肌酐水平Ponticelli C et al，Kidney Int. 1995 Nov;48(5):1600-4. 2010 ASNPresented by Vive
22、kanand Jha时间(月)肌酐(mg/dl)时间(月)治疗的患者42 42 41 40 40 39 37 37 36 35 34 34 34 33 32 30 30 30 30未治疗的患者39 38 36 35 32 29 29 28 28 27 26 25 23 22 20 20 20 20 17生存率(%)O p0.05 p0.0192%60%p=0.0038苯丁酸氮芥+激素对照组苯丁酸氮芥+激素对照组8181例患者为期例患者为期1010年的随机对照研究年的随机对照研究CTX联合激素显著提高膜性肾病患者缓解率及存活可能性Jha et al. J Am Soc Nephrol. 2007
23、 Jun;18(6):1899-904. p=0.016p=0.0006无透析存活可能性(%)未达终点的存活可能性(%)p=0.0007p20%)现象，建议对CNI血药浓度进行监测(未分级)Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute. INDIA膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病建议对烷化剂初始治疗抵抗者使用CNI类药物(2C)，建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物(2C)建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案(2D)；
24、如果初始治疗使用激素-烷化剂(6个月方案)，建议复发时该方案仅重复使用1次(2B)Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute. INDIA膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见KDIGO指南-肾小球肾炎讨论版 IgA肾病（IgAN） 膜性肾病 （MN） 微小病变肾病 （MCD ） 局灶节段肾小球硬化 ( FSGS ) 狼疮性肾炎 ( LN )微小病变肾病微小病变肾病推荐激素用于肾病综合征的初始治疗 (1C)，建议剂量为1mg/kg/d(最大剂量80mg)或隔日2mg/kg(最大剂量120mg) (2C)建议高剂
25、量激素维持治疗；如获得CR，则治疗不少于4周；如未获得CR，治疗不超过16周 (2C)建议获得CR后，逐步撤除激素并至少持续24周 (2D)建议对高剂量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI类药物 (2D)建议对非反复复发的复发患者重复使用初始疗程的激素类药物 (2D)建议有急性肾损伤的患者使用激素类药物治疗 (2D)Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute. INDIA微小病变肾病微小病变肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见反复复发反复复发/激素依赖或激素抵抗的微小病变肾病激素依赖或激素抵抗的微小病变肾病反复复发
26、/激素依赖MCD激素抵抗MCDPresented by Jai Radhakrishnann n 建议建议口服口服CTXCTX 2.0-2.5mg/kg/d2.0-2.5mg/kg/d，8-128-12周周 ( (2C2C) )n n 对于使用对于使用CTXCTX后复发患者和育龄期患者，后复发患者和育龄期患者，建议建议使用使用CNICNI类药物：类药物： CsA CsA剂量为剂量为3-5mg/kg/d3-5mg/kg/d，TACTAC剂量为剂量为0.05-0.1mg/kg/d (0.05-0.1mg/kg/d (2C2C) )n n 建议建议不能耐受激素、不能耐受激素、CTXCTX和和CNIC
27、NI类药物者使用类药物者使用MMF 0.75-1.0mg bid MMF 0.75-1.0mg bid ( (2D2D) )n n 对患者进行再评估，是否有其他引起肾病综合征的原因对患者进行再评估，是否有其他引起肾病综合征的原因 ( (未分级未分级) )n n 考虑进行重复肾活检（警惕考虑进行重复肾活检（警惕FSGSFSGS）微小病变肾病微小病变肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见 IgA肾病（IgAN） 膜性肾病 （MN） 微小病变肾病 （MCD ） 局灶节段肾小球硬化 ( FSGS ) 狼疮性肾炎 ( LN )KDIGO指南-肾小球肾炎讨论版推荐激素和免疫抑制剂仅用于以下FSGS患者：
28、特发性FSGS和肾病综合征 (1C)局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化Presented by Jai Radhakrishnan局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化KDIGO指南推荐意见指南推荐意见FSGS初始治疗建议建议泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为1mg/kg (最大剂量为最大剂量为80mg)或隔天或隔天2mg/kg(最大剂量为最大剂量为120mg) (2C)建议建议使用高剂量激素：至少使用高剂量激素：至少4 周；若耐受最长周；若耐受最长16周，或直周，或直至获得至获得CR(以较早以较早 时间为准时间为准) (2D)获得完全缓解后，获得完全缓解后，建议
29、建议在在3-6个月内激素逐渐减量个月内激素逐渐减量 (2D)对高激素有使用禁忌或不耐受者对高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、如不能控制的糖尿病、精神疾病、重症骨质疏松精神疾病、重症骨质疏松)，建议建议CNI作为一线药物作为一线药物 (2D)局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化激素抵抗性FSGS建议建议CsA 3-5mg/kg/d，分次服药，至少使用，分次服药，至少使用4-6个月个月 (2B)如果获得缓解，如果获得缓解，建议建议继续使用继续使用CsA治疗至少治疗至少12个月，之后个月，之后逐渐减量逐渐减量(2D)局灶节段性肾小球硬化局灶节
30、段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化 IgA肾病（IgAN） 膜性肾病 （MN） 微小病变肾病 （MCD ） 局灶节段肾小球硬化 ( FSGS ) 狼疮性肾炎 ( LN )KDIGO指南-肾小球肾炎讨论版狼疮性肾炎Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USAI, II型狼疮性肾炎 激素和免疫抑制剂治疗只用于有肾外损害的SLE （未分级） 如果患者尿蛋白3g/d, 我们建议使用激素或者钙调磷酸酶抑制剂治疗微小病变或局灶节段肾小球硬化 （2D）足细
31、胞病，特征为广泛的足突融合，不伴有肾小球毛细血管壁免疫复合物沉积和毛细血管内增生，在SLE患者中更普遍VI型狼疮性肾炎 激素和免疫抑制剂治疗只用于有肾外损害的SLE （2D） 作为CKD，病因治疗，降蛋白尿，降压以及肾脏保护治疗旨在保护残存肾功能尽可能延缓ESRD进程增殖性狼疮性肾炎的治疗策略初始治疗恶 化选择其他初始治疗稳定好转部分缓解完全缓解维持治疗完全缓解部分缓解继续考虑逐渐停止治疗3-6M6-24M12M随时Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USAI
32、II/IV型狼疮性肾炎的初始治疗方案Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USAIII/IV型狼疮性肾炎其他初始治疗方案 硫唑嘌呤 欧洲RCT： AZA +激素 vs. IV-CYC +激素 2年结果：治疗反应率无差异； AZA的副作用更少 长期随访： AZA 组复发率更高, 肌酐翻倍的风险更高，肾活检慢性病变更多环孢素A 小型开放性RCT(N=40) ： CSA (9 M) vs. 静脉& 口服CYC (非经典方案） 9个月，18个月的治疗反应率无差异他克莫司
33、+MMF 中国小型RCT比较他克莫司 (4 mg/d) + MMF (1 g/d) + 激素 vs. IV-CYC +激素 用于Class IV + V LN 6个月缓解率多靶点治疗90% vs CYC组45% (P=0.002) 尚未评估其他人种Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA维持治疗方案激素 （10 mg/d 强的松 及相当的激素）+ MMF（1-3g/d) (1B) 或+ AZA （1.5-2.5mg/kg/d) (1B) 或+ CNI （若不
34、耐受MMF或AZA） （2C）维持治疗时间 达到完全缓解后，建议维持治疗至少1年后再减量 (2D) 如果维持治疗减量期间出现肾功能恶化或蛋白尿恶化，建议将免疫抑制剂增加到之前控制LN的水平 (2D) 如果12个月的维持治疗不能达到完全缓解，应在改变免疫治疗方案之前进行肾活检 (未分级)Austin, et al, NEJM, 1986; Boumpas, et al, Lancet, 1992; Contreras, et al, NEJM, 2004; Houssiau, et al, Ann Rheum Dis; Grootscholten, et al, Kidney Int, 2006
35、; Chan, et al, JASN, 2005; Mok, et al, AJKD, 20017个RCT统计：平均治疗：3.5年中位治疗：2年范围：1.5-7年Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USATreatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USARCT显示：* 40%达到完全缓解的患者，肾脏复发的中位时间为缓解后41个月*
36、63% 达到部分缓解的患者，肾脏复发的中位时间为缓解后11.5个月* 预示复发的最有力的因素为是否达到完全缓解，风险指数（HR）为6.2狼疮性肾炎复发的治疗 LN在达到完全缓解或者部分缓解后复发，建议给予初始的诱导治疗方案（2B） 如果重复初始治疗导致环磷酰胺累计治疗量超过限制，建议采用非环磷酰胺的初始治疗（2B） 如果怀疑LN的病理类型有改变，或者LN活动性VS慢性病变有不确定性，可考虑在复发时做重复肾活检 (未分级)Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -US
37、A难治性狼疮性肾炎的治疗 对于经过一种初始治疗后出现肌酐和/或蛋白尿恶化的患者，可考虑重复肾活检以明确狼疮性肾炎是否活动或者结瘢 (未分级) 如果患者采用初始治疗仍有活动性狼疮性肾炎（未分级） 对于一种以上推荐的初始治疗无反应的患者可考虑：静脉免疫球蛋白 （2D）环孢素或者他克莫司 （2D）利妥昔单抗 （2D）Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA狼疮性肾炎和妊娠 在达到完全缓解之前应避免妊娠 (2D) 妊娠期间不应用CYC, MMF, ACEi, 和AR
38、B治疗 (1A) 妊娠期间应该继续使用羟氯喹 (2B) 患者在应用MMF治疗期间妊娠，应该转为硫唑嘌呤治疗 (1B) 妊娠期间如果狼疮性肾炎复发，应给予激素和硫唑嘌呤（根据严重性）治疗 如果妊娠的患者正在接受激素或硫唑嘌呤治疗，不要减量，继续治疗至产后至少3个月 (未分级) 妊娠期间给予低剂量的硫唑嘌呤可减少胎儿丢失的风险 (2C)Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA狼疮性肾炎和妊娠 缓解期的狼疮性肾炎患者，胎儿丢失率为 8-13% 活动性狼疮性肾炎患者
39、，胎儿丢失率为 35% 低补体血症致胎儿丢失的相关风险系数为19 低剂量的硫唑嘌呤致胎儿丢失的相关风险系数为 0.11 妊娠期间或妊娠后有 10-69%的患者会复发 部分缓解，受损肾功能或蛋白尿大于1g/d的患者，复发更多Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA内内 容容肾小球疾病与免疫抑制剂肾小球疾病与免疫抑制剂l狼疮性肾炎l膜性肾病KDIGOKDIGO指南循证讨论指南循证讨论lIgA肾病l膜性肾病l微小病变肾病l局灶节段性肾小球硬化l狼疮性肾炎他克莫司在
40、肾小球疾病应用中的新进展他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展l基础研究l临床应用研究他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展基础研究临床应用研究-膜性肾病患者足细胞表达的检测膜性肾病患者足细胞表达的检测-体内外钙调磷酸酶激活均能促进肾小球足细胞凋亡体内外钙调磷酸酶激活均能促进肾小球足细胞凋亡-他克莫司稳定足细胞骨架蛋白降低他克莫司稳定足细胞骨架蛋白降低IgAN患者肾病性蛋白尿患者肾病性蛋白尿-低剂量他克莫司有效用于狼疮性肾炎诱导治疗低剂量他克莫司有效用于狼疮性肾炎诱导治疗-他克莫司单药长期可有效缓解特发性膜性肾病他克莫司单药长期可有效缓解特发性膜性肾病-他克莫司与他克
41、莫司与IVCY用于成人激素抵抗微小病变肾病综合征比较用于成人激素抵抗微小病变肾病综合征比较-他克莫司对出现急性肾衰的激素抵抗微小病变肾病患者的补救治疗他克莫司对出现急性肾衰的激素抵抗微小病变肾病患者的补救治疗膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶表达的检测膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶表达的检测n研究对象：49例MN患者n研究结果：20例患者足细胞CnA表达增加，伴synaptopodin（突触足蛋白）表达下降及分布异常TAC显著降低CnA表达，增加足细胞synaptopodin表达n研究结论：nMN患者中TAC降低钙调磷酸酶（CN）表达，增加synaptopodin表达；n维持足细胞正常形态，缓解蛋白尿
42、。Detection of Calcineurin Expression in Podocytes of Patients with Membranous NephropathyAbstract F-PO1188 Zhao-Hong Chen, et al.Nanjing University, China基础研究基础研究体内外钙调磷酸酶激活均可促进肾小球足细胞凋亡体内外钙调磷酸酶激活均可促进肾小球足细胞凋亡Calcineurin (CN) Activation Promotes Apoptosis of Glomerular Podocytes Both In Vitro and In Vi
43、vo n研究方法：研究方法：体外：使用血管紧张素II(ANGII)或内皮素-1(ET-1)处理足细胞，观察TAC对足细胞凋亡的影响体内，使用TAC或溶剂处理1型糖尿病模型鼠1周，观察TAC对足细胞凋亡的影响n研究结果：研究结果：n研究结论：无论体内或体外，TAC均可抑制足细胞凋亡，从而发挥治疗肾小球疾病的作用Abstract SA-PO2167 Liming Wang, et al. Chung-ang University. Korea体外体外TACTAC能够阻止能够阻止ANGIIANGII或或ET-1ET-1诱导的足细胞凋亡诱导的足细胞凋亡体内体内TACTAC能够显著降低能够显著降低1 1
44、型糖尿病模型鼠的型糖尿病模型鼠的足细胞凋亡足细胞凋亡基础研究基础研究他克莫司稳定足细胞骨架蛋白降低他克莫司稳定足细胞骨架蛋白降低IgA肾病蛋白尿肾病蛋白尿n研究对象：12例持续性蛋白尿IgA肾病患者n研究结果：IgA肾病患者CN表达增加伴随足细胞synaptopodin表达下降；TAC治疗后重复肾活检证实蛋白尿获得CR的患者，CN表达下降而synaptopodin表达增加n研究结论：nIgAN患者中TAC降低钙调磷酸酶（CN）表达，增加synaptopodin表达；nTAC可以维护足细胞骨架蛋白完整性，从而降低IgA肾病蛋白尿 Tacrolimus Reduces Nephrotic-Rang
45、e Proteinuria of IgA Nephropathy Via Podocyte Actin Cytoskeleton Maintenance Abstract PUB619 Qingxian Zhang, et al.Peking University. China基础研究基础研究低剂量他克莫司有效用于狼疮性肾炎的诱导治疗低剂量他克莫司有效用于狼疮性肾炎的诱导治疗n研究方法：低剂量TAC用于活动性LN诱导治疗的回顾性分析研究对象：13例使用TAC进行诱导治疗的成人患者平均给药剂量：强的松 ：34.614.5mg/d ； TAC：2.70.6mg/dn研究结果：除2例停用他克莫司的患
46、者外，其余均获得均获得CR(100%)n研究结论：低剂量TAC对活动性LN的诱导治疗有效 Efficacy of Low-Dose Tacrolimus (TAC) in Induction Therapy of Lupus Nephritis (LN)Abstract SA-PO2244 Satoshi Takahashi, et al. Gunma University. Japan临床应用研究临床应用研究他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的长期结果他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的长期结果n研究结论：研究结论：TAC长期治疗对长期治疗对MN有效并减少复发有效并减少复发n研究对象：29例膜性肾病
47、并使用TAC单药初治，随访45个月结果n研究结果：Tacrolimus Monotherapy for Idiopathic Membranous Nephropathy: Long Term OutcomesAbstract SA-PO2310 Marie B. Condon, et al.Imperial College Kidney and Transplant Institute. UK临床应用研究临床应用研究他克莫司与静脉环磷酰胺治疗成人激素抵抗性微小病变肾病比较他克莫司与静脉环磷酰胺治疗成人激素抵抗性微小病变肾病比较n研究结论：研究结论：TAC更快诱导成人更快诱导成人SR-MCN缓
48、解，但停药后易复发缓解，但停药后易复发n研究方法：非随机、对照、多中心研究 ；33例成年SR-MCN患者(肌酐133mmol/L)n给药方案：TAC初始剂量为0.05mg/kg/d，谷浓度5-10ng/mL； CTX初始剂量为1.0g/1.73m2，1年总剂量10.0g/1.73m2；两组均联合激素n研究结果：Tacrolimus Versus Intravenous Pulse Cyclophosphamide Therapy in Adults with Steroid-Resistant Idiopathic Minimal Change Nephropathy57.973.778.91
49、4.342.950.00306090TAC CTX缓解率(%)4个月6个月2个月6个月4个月2 2个月个月2个月TAC vs.环磷酰胺，p0.05IVCY(n=14)TAC(n=19)Abstract F-PO1202 Heng Li, et al.Zhejiang University. China临床应用研究临床应用研究他克莫司对伴发可逆性急性肾衰的激素抵抗性微小病变肾病的补救治疗他克莫司对伴发可逆性急性肾衰的激素抵抗性微小病变肾病的补救治疗n 研究结论：研究结论：TAC可以用于伴发可逆性急性肾衰的可以用于伴发可逆性急性肾衰的SR-MCNS患者的补救治疗患者的补救治疗n研究对象：10例伴发
50、急性肾衰的SR-MCNS患者nTAC给药剂量：肌酐133mol/L时为3-6ng/ml，肌酐133mol/L时为5-10ng/mln研究结果： Tacrolimus as a Rescue Therapy in Steroid-Resistant Minimal Change Nephrotic Syndrome with Reversible Acute Renal Failure 70100306090 CR PR缓解率(%)Abstract F-PO1278 Xiayu Li, et al.Zhejiang University. Chinan 所有完成12周TAC治疗的患者肾功能均恢复(获得恢复的平均时间为14.74.5(7-21)天)；临床应用研究临床应用研究Thanks for your attention !Thanks for your attention !
