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1、| 制制剂通通则检查| 杂质检查| 安全性安全性检查| 有效性有效性检查中中药制制剂的的检查：1第一第一节 制制剂通通则检查根据不同根据不同剂型的不同存在形式、不同型的不同存在形式、不同给药途径、不同使用方法、不同途径、不同使用方法、不同释药方式，方式，为保保证药物的安全、有效、物的安全、有效、稳定，按照定，按照现行版中国行版中国药典的典的规定与要定与要求，求，对中中药制制剂进行的理化行的理化检查和微和微生物学生物学检查2第二第二节 杂质检查杂质 药物中除了具有治物中除了具有治疗作用的活性成作用的活性成分和加入的各种分和加入的各种辅料外的其他物料外的其他物质。|一、一、药物的物的纯度度药物的物
2、的纯净程度，程度，由由质量量标准准“检查”项下下的的杂质检查来控制来控制。3|药用用规格和化学格和化学试剂规格格 只有符合只有符合药物物纯度要求的度要求的药物、物、辅料、料、试剂，才属，才属药用用规格。格。 化学化学试剂的的纯度度是从是从杂质可能引起可能引起的化学的化学变化化对使用的影响以及使用的影响以及试剂的使用的使用范范围和使用目的加以和使用目的加以规定定,它不考它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用生物体的生理作用及毒副作用. 化学化学试剂不能代替不能代替药品使用品使用4|中中药材原料中材原料中带入入|生生产制制备过程中引入程中引入|贮存存过程中受外界条件的影响使中程中受外界条件的影响
3、使中药制制剂的理化性的理化性质改改变而而产生生二、来源二、来源5三、分三、分类|一般一般杂质是指自然界中分布广泛，在多种是指自然界中分布广泛，在多种药材的采集、收材的采集、收购、加工以及制、加工以及制剂的生的生产或或贮存存过程中容易引入的程中容易引入的杂质。 如酸、碱、水分、如酸、碱、水分、氯化物、硫酸化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷、重金属、砷盐等。等。|特殊特殊杂质是指在特定制是指在特定制剂的生的生产和和贮存存过程中，根据其来源、生程中，根据其来源、生产工工艺及及药品的性品的性质有可能引入的有可能引入的杂质。 如附子理中丸中的如附子理中丸中的乌头碱。碱。6四、四、杂质的限量的限量检查|杂质的
4、限量的限量 药物中物中杂质的最大允的最大允许量；量；在不影响在不影响疗效、不效、不发生毒性的前提下，生毒性的前提下，允允许药物中存在有一定量的物中存在有一定量的杂质，这一一允允许量被称量被称为杂质的限量。的限量。|限量限量检查 不要求不要求测定含量，只要求指出定含量，只要求指出杂质的含量是否超的含量是否超过限量。限量。|限量表示限量表示 百分限量百分限量 %；百万分之几；百万分之几 ppm7三种三种检查方法方法比较法灵敏度法标准对照法杂质检查方法方法(限量限量检查法法)8|对照法（照法（纳氏比色法）氏比色法）供供试药物溶液物溶液标准溶液准溶液相同条件下相同条件下比比较反反应结果果标准溶液：一定
5、量与被准溶液：一定量与被检杂质相同的相同的纯物物质或其他或其他对照品配制成的溶液照品配制成的溶液现象：象：颜色、沉淀色、沉淀合格：色合格：色样 色色对9|比比较法法 将将杂质的的测得量或信号相得量或信号相应值与一与一标准数准数值比比较，从而判断含量是否，从而判断含量是否合格。合格。|灵敏度法灵敏度法 在供在供试品溶液中加入品溶液中加入试剂，在，在一定反一定反应条件下，条件下，观察有无正反察有无正反应出出现，即从即从该测定条件下的反定条件下的反应灵敏度来控制灵敏度来控制杂质限量。限量。10杂质限量限量计算方法算方法|L=杂质最大允最大允许量量样品量品量 100%|杂质限量=V CS 100%L
6、杂质限量限量V 标准溶液的体准溶液的体积C 标准溶液的准溶液的浓度度S 样品量品量11|阿胶砷阿胶砷盐的的检查 取本品取本品2.0g2.0g，加，加氢氧化氧化钙1g1g，混合，加少量水，混合，加少量水，搅匀，干燥后先用小火匀，干燥后先用小火烧灼使炭化，再在灼使炭化，再在500500600600炽灼使完全灰化，放冷，加灼使完全灰化，放冷，加盐酸酸3mL3mL与适量水与适量水使溶解成使溶解成30mL30mL，分取溶液，分取溶液10mL10mL，加，加盐酸酸4mL4mL与水与水14mL14mL，依法，依法检查其砷其砷盐（中国（中国药典典20052005版附版附录F)F)。如果如果标准砷溶液（每准砷溶
7、液（每1mL1mL相当于相当于1 1gg的的AsAs）取用量）取用量为2mL2mL，杂质限量的限量的计算方法如下，算方法如下，|L=V CS 100%=2mL1.010-6g/mL2.0g 100%1030=3 ppm12|黄黄连上清丸中重金属上清丸中重金属检查 取本品取本品5丸，切碎，丸，切碎，过2号号筛，取适量，称定重，取适量，称定重量，照量，照炽灼残渣灼残渣检查法（中国法（中国药典典2005版附版附录J）炽灼至完全灰化。取灼至完全灰化。取遗留的残渣，依法留的残渣，依法检查（中国（中国药典典2005版附版附录F第二法），含量金第二法），含量金属不得属不得过百万分之二十五。如果百万分之二十五
8、。如果标准准铅溶液（每溶液（每1mL相当于相当于10g的的Pb）取用量）取用量为2mL，供，供试品品取取样量量为|S=V CL=2mL1010-6g/mL0.000025=0.8 g13第三第三节 一般一般杂质检查方法方法一、一、氯化物化物检查法法1.1.原理：利用原理：利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成液作用，生成氯化化银浑浊液，与一定量液，与一定量标准准氯化化钠在相同条件下生成的在相同条件下生成的浑浊比比较，不得更，不得更大。大。供供试品溶液品溶液标准溶液（准溶液（NaCl）稀硝酸稀硝酸10mL水水定容至定容至40mL硝酸硝酸银试液液1mL水水定容至
9、定容至50mL5 min暗暗处比比较2. 方法方法 对照法照法143.注意事注意事项|标准准NaCl溶液溶液 10gCl-/mL5080gCl-/mL58 mL标准溶液准溶液浑浊梯度明梯度明显|硝酸硝酸 用量用量10mL目的：目的：1. 避免弱酸避免弱酸银盐的形成而干的形成而干扰检查 2. 加速加速AgCl 的生成并的生成并产生生较好的乳好的乳浊|观察察 暗暗处放置放置5min 黑色背景，从上向下黑色背景，从上向下观察察15二、重金属二、重金属检查法法1. 定定义：实验条件下，能与条件下，能与S2-作用作用显色的色的金属金属杂质。Ag+、Hg2+、Cu2+等等 以以Pb2+为代表，出代表，出现
10、机率大，体内机率大，体内积蓄蓄中毒。中毒。162. 检查法法|第一法第一法 （硫代乙（硫代乙酰胺法）胺法）1 1）原理：）原理：CH3CSNH2+H2OpH 3.5水解水解CH3CONH2+H2SH2S+Pb2+PbS+2H+黄色黄色棕黄色棕黄色2 2）适用：）适用：溶于水、稀酸及乙醇的溶于水、稀酸及乙醇的药物，供物，供试品不品不经有机破坏。有机破坏。173 3）方法）方法对照法照法供供试品溶液品溶液标准溶液准溶液Pb(NO3)2醋酸醋酸盐缓冲液冲液2mL水水定容至定容至25mLCH3CSNH2试液液2mL2min比比较颜色色pH3.54 4）注意事）注意事项：标准准Pb(NO3)2溶液：溶液
11、：10gPb2+ /mL1020 gPb2+/27mL，取，取12mLpH 3.5置白色背景上，自上向下透置白色背景上，自上向下透视观察察样品溶液有色，以稀焦糖或指示品溶液有色，以稀焦糖或指示剂调标准溶液准溶液颜色色18|第二法第二法1) 1) 原理原理 同第一法同第一法2) 2) 适用适用在水、乙醇中在水、乙醇中难溶，或能与重金属形成配位化溶，或能与重金属形成配位化合物的有机合物的有机药物。物。 3) 3) 方法方法前前处理理 + + 第一法第一法样品品瓷坩瓷坩埚dH2SO4炭化炭化500600灰化灰化3 h残渣残渣dHNO3蒸干蒸干HClM+Cl-水水NH3试液液中和中和醋酸醋酸盐缓冲液冲
12、液2mL按一法操作按一法操作19|第三法第三法1)1)原理原理 2) 适用适用 难溶于稀酸而溶于碱性水溶液的溶于稀酸而溶于碱性水溶液的药物。物。 3) 3) 方法方法对照法照法Pb2+ +Na2SPbS+2Na+OH-供供试品溶液品溶液标准溶液准溶液Pb(NO3)2NaOH试液液5mL水水定容至定容至25mLNa2S试液液5d摇匀匀比比较颜色色20|第四法第四法(微孔微孔滤膜法膜法)1)1)原理原理 2) 2) 适用适用 有色溶液或重金属限量低的有色溶液或重金属限量低的药物物 3) 3) 方法方法对照法照法同第一法同第一法供供试品溶液品溶液标准溶液准溶液Pb(NO3)2醋酸醋酸盐缓冲液冲液2m
13、L水水稀稀释至至10mLCH3CSNH2试液液1mL10min铅斑比斑比较pH3.521仪器装置器装置滤器由具有螺器由具有螺纹丝扣并能密封的上下二扣并能密封的上下二部，以及部，以及垫圈、圈、滤膜和尼膜和尼龙垫网所网所组成。如下成。如下页图。滤器示意器示意图A为滤器上盖部分。入口器上盖部分。入口处应能与能与50ml注射器注射器紧密密连接；接；B为连接接头；C为垫圈（外径圈（外径10mm，内径，内径6mm）；）；D为滤膜。直径膜。直径10mm，孔，孔径径3.0m，用前，用前经在水中浸泡在水中浸泡24小小时以上；以上；E为尼尼龙垫网（孔径不限），网（孔径不限），直径直径10mm；F为滤器下部，出口器
14、下部，出口处套上一合适橡皮管。套上一合适橡皮管。22(一一) 古蔡氏法（古蔡氏法（Gutzeit）三、砷三、砷盐检查法：法： 药品中微量砷（以品中微量砷（以As计算）的限量算）的限量检查(二二) 二乙基二硫代氨基甲酸二乙基二硫代氨基甲酸银法（法（Ag-DDC法）法）(三三) 白田道夫法白田道夫法(四四) 次磷酸法次磷酸法23(一一) 古蔡氏法（古蔡氏法（Gutzeit）1. 原原 理金属理金属锌与酸作用与酸作用产生新生生新生态的的氢与与药物中微量砷物中微量砷盐反反应生成具生成具挥发性的砷化性的砷化氢，遇溴化汞，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑生黄色至棕色的砷斑,与同条件下一定量与同条件下一定量
15、标准砷溶液所生成的砷斑准砷溶液所生成的砷斑比比较，判断砷，判断砷盐的含量的含量.黄色黄色棕色棕色24 古蔡氏法古蔡氏法检查砷装置砷装置A: 100mlA: 100ml标准磨口准磨口锥形瓶形瓶B: B: 中空的中空的标准磨口塞准磨口塞C: C: 导气管气管( (外径外径8.0mm8.0mm，内径，内径 6.0mm)6.0mm)，全，全长约180mm180mmD/E :D/E :具孔（孔径具孔（孔径6.0mm6.0mm）的）的有机玻璃旋塞有机玻璃旋塞HgBr2试纸醋酸醋酸铅棉棉60mg(装管高度装管高度6-8cm)252操作操作加加锌粒粒2g, 2g, 立即将装妥的立即将装妥的导气管气管 B B
16、密塞于密塞于 A A 瓶瓶, , 置置25-40 25-40 水浴中水浴中, , 反反应4545分分钟, , 取出溴化取出溴化汞汞试纸, , 比比较砷斑砷斑. . 导气管气管B B中装入醋酸中装入醋酸铅棉球棉球再于旋塞再于旋塞C C的平面上放一片溴化汞的平面上放一片溴化汞试纸样品、品、对照品分照品分别置于置于检砷瓶中砷瓶中, , 加加盐酸酸5ml5ml与水与水21ml, 21ml, 再加再加2.5%2.5%碘化碘化钾试液液5ml 5ml 与与0.3%0.3%酸性酸性氯化化亚锡试液液5 5滴滴, , 在室温放置在室温放置1010分分钟26四、干燥失重：四、干燥失重：|药品在品在规定的条件下，定的
17、条件下，经干燥后所减失干燥后所减失 的重量，包括水分及其他的重量，包括水分及其他挥发性成分。性成分。|检查方法方法常常压恒温干燥（烘干法）恒温干燥（烘干法）-受受热较稳定的定的中中药制制剂恒重：恒重：连续2 2次干燥后的重量差异不超次干燥后的重量差异不超过0.3mg0.3mg干燥干燥剂干燥干燥 受受热易分解或易分解或挥发的供的供试品品硅胶，五氧化二磷，硫酸等干燥硅胶，五氧化二磷，硫酸等干燥剂减减压干燥干燥熔点低、受熔点低、受热不不稳定及定及较难赶赶除水分的供除水分的供试品品27 五、水分五、水分测定法定法烘干法烘干法不含或含少量不含或含少量挥发性性成分的供成分的供试品品甲苯法甲苯法-含含挥发性
18、成分的供性成分的供试品品减减压干燥干燥-含含挥发性成分的性成分的贵重重药品品 干燥干燥剂：P P2 2O O5 5 气相色气相色谱法法-散散剂、颗粒粒剂、丸丸剂、28六、六、炽灼残渣灼残渣检查法法 (硫酸灰分硫酸灰分)| 700700800800| + +硫酸硫酸 取取样量由量由炽灼残渣限量决定灼残渣限量决定, ,一般一般1 12 g2 g 缓慢灼慢灼烧 将残渣留作重金属将残渣留作重金属检查时, 500, 500600600七、灰分七、灰分测定定总灰分灰分 500 500600 600 灰烬灰烬 + +盐酸溶解酸溶解 过滤 滤渣渣 灼灼烧酸不溶性灰分酸不溶性灰分29第四第四节 特殊特殊杂质检查
19、|大黄中土大黄苷的大黄中土大黄苷的检查|阿胶中阿胶中挥发性碱性物性碱性物质检查|乌头中中乌头酯型生物碱型生物碱检查|马兜兜铃中中马兜兜铃酸酸检查30 大黄流浸膏中土大黄苷的大黄流浸膏中土大黄苷的检查 |取本品适量，加甲醇取本品适量，加甲醇2 ml2 ml，温浸，温浸1010分分钟，放冷，取上清液放冷，取上清液10l10l，点于，点于滤纸上，以上，以45%45%乙醇展开，取出，晾干，放置乙醇展开，取出，晾干，放置1010分分钟，置紫外灯（置紫外灯（365nm365nm）下）下检视，不得，不得显持久持久的亮紫色的亮紫色荧光。光。 31|有机溶有机溶剂残留量残留量检查|大孔吸附大孔吸附树脂有机残留物
20、脂有机残留物检查检查方法中国方法中国药典一般采用气相色典一般采用气相色谱法法32第五第五节 农药残留量残留量检查|常用常用农药 有机有机氯类：艾氏：艾氏剂、六六六、六六六、氯丹、丹、DDTDDT、狄氏、狄氏剂等等有机磷有机磷类：三硫磷、：三硫磷、氯硫磷、硫磷、蝇毒磷、内吸磷、毒磷、内吸磷、敌敌畏、畏、乐果等果等苯氧苯氧羧酸酸类除草除草剂：2 2，4-D4-D；2 2，4 4，5-T5-T氨基甲酸氨基甲酸酯类：西：西维因（甲因（甲萘威）威）二硫代氨基甲酸二硫代氨基甲酸酯类：福美：福美铁、代森、代森锰、代森、代森钠、福、福美双等美双等无机无机农药：磷化：磷化铝、砷酸、砷酸钙、砷酸、砷酸铅植物性植物
21、性农药：烟叶和尼古丁；除虫菊花提取物和除虫：烟叶和尼古丁；除虫菊花提取物和除虫菊菊酯（合成除虫菊（合成除虫菊酯）；毒）；毒鱼藤根和藤根和鱼藤根藤根其他：溴其他：溴螨酯、氯化苦、二溴乙化苦、二溴乙烷、环氧乙氧乙烷、溴甲、溴甲烷。 33|农药残留量的残留量的测定定 供供试品的制品的制备残留残留农药的提取的提取 提取溶提取溶剂：乙：乙腈、丙、丙酮提取方法：索氏提取法和振提取方法：索氏提取法和振荡提取法提取法 样品品纯化化液液- -液分配液分配+ +柱柱层析分离析分离检测方法方法色色谱分离法分离法 气相色气相色谱法和高效液相色法和高效液相色谱法法34|农药残留量的残留量的测定定 有机磷有机磷农药残留量残留量检查1-敌敌畏 2-速灭磷3-久效磷 4-甲拌磷5-巴胺磷 6-二嗪农7-乙嘧硫磷8-甲基嘧啶硫磷9-甲基对硫磷10-稻瘟净 11-水胺硫磷12-氧化喹硫磷13-稻丰散 14-甲喹硫磷15-克线磷 16-乙硫磷十六种有机磷十六种有机磷农药的气相色的气相色谱图35
