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1、南华大学附二医院内分泌科王季猛南华大学附二医院内分泌科王季猛1糖尿病合并脂代谢异常及治疗血脂血脂是血浆中的中性脂肪与类脂的统称，主是血浆中的中性脂肪与类脂的统称，主要是指甘油三酯和胆固醇。要是指甘油三酯和胆固醇。甘油三酯是体内能量的主要来源，而胆甘油三酯是体内能量的主要来源，而胆固醇主要用于合成细胞膜、类固醇激素固醇主要用于合成细胞膜、类固醇激素和胆汁酸。和胆汁酸。甘油三酯和胆固醇不能直接在血液中被甘油三酯和胆固醇不能直接在血液中被转运也不能直接进入组织细胞中。它们转运也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中的蛋白质和其他类脂形成必须与血液中的蛋白质和其他类脂形成复合物才能被运输，这种复合物
2、称为脂复合物才能被运输，这种复合物称为脂蛋白。蛋白。2糖尿病合并脂代谢异常及治疗血浆脂蛋白血浆脂蛋白血浆脂蛋白分为五大类：乳糜微粒血浆脂蛋白分为五大类：乳糜微粒（CM)、极低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间、中间密度脂蛋白密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白和高密度脂蛋白(HDL)。五类脂蛋白之间。五类脂蛋白之间除密度不同之外，其结构和颗粒也明显除密度不同之外，其结构和颗粒也明显不同，其致动脉粥样硬化的潜能也不一不同，其致动脉粥样硬化的潜能也不一致。致。3糖尿病合并脂代谢异常及治疗载脂蛋白载脂蛋白位于脂蛋白表面的蛋白质称为载脂蛋白，位于脂蛋白表面
3、的蛋白质称为载脂蛋白，以各种形式和不同的比例存在于各类脂以各种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。各类脂蛋白也因其所含载脂蛋蛋白中。各类脂蛋白也因其所含载脂蛋白的种类不同，而有不同功能和不同的白的种类不同，而有不同功能和不同的代谢途径。代谢途径。载脂蛋白主要有载脂蛋白主要有3方面功能：方面功能：作为脂蛋作为脂蛋白外壳的结构成分；白外壳的结构成分；作为脂蛋白与特作为脂蛋白与特异受体间的连续物；异受体间的连续物；激活某些与血脂激活某些与血脂有关的酶类。有关的酶类。4糖尿病合并脂代谢异常及治疗外源性外源性 - - 途径途径 - - 内源性内源性饮食中胆固醇胆酸+胆固醇甘油三酯脂酶肝周围组织游离胆固醇
4、脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶游离脂肪酸游离脂肪酸肠LDLHDLIDLVLDL乳糜微粒乳糜微粒残余5糖尿病合并脂代谢异常及治疗脂蛋白代谢脂蛋白代谢脂蛋白代谢可分为外源性代谢途径和内脂蛋白代谢可分为外源性代谢途径和内源性代谢途径。外源性代谢途径是指饮源性代谢途径。外源性代谢途径是指饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成乳糜微粒及其代谢过程。内源性途径成乳糜微粒及其代谢过程。内源性途径是指由肝脏合成极低密度脂蛋白，后者是指由肝脏合成极低密度脂蛋白，后者转变为中间密度脂蛋白和低密度脂蛋白。转变为中间密度脂蛋白和低密度脂蛋白。6糖尿病合并脂代谢异常及治疗各类脂蛋白的临床意义各类
5、脂蛋白的临床意义乳糜微粒可能有致动脉粥样硬化作用；极低密乳糜微粒可能有致动脉粥样硬化作用；极低密度脂蛋白致动脉粥样硬化作用尚无定论；中间度脂蛋白致动脉粥样硬化作用尚无定论；中间密度脂蛋白有具致动脉粥样硬化作用。密度脂蛋白有具致动脉粥样硬化作用。低密度脂蛋白是所有脂蛋白中首要的致动脉粥低密度脂蛋白是所有脂蛋白中首要的致动脉粥样硬化性脂蛋白，已经证明动脉粥样硬化斑块样硬化性脂蛋白，已经证明动脉粥样硬化斑块中的胆固醇来自循环中的低密度脂蛋白。中的胆固醇来自循环中的低密度脂蛋白。LDL致动脉粥样硬化作用与其本身特性有关，致动脉粥样硬化作用与其本身特性有关，LDL分子相对小，能很快穿过动脉壁。分子相对小
6、，能很快穿过动脉壁。7糖尿病合并脂代谢异常及治疗各类脂蛋白的临床意义各类脂蛋白的临床意义高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL)被认为时一种抗动脉粥样被认为时一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白，硬化的脂蛋白， HDL抗动脉粥样硬化作用可抗动脉粥样硬化作用可能是由于它能将周围组织，包括动脉壁内的胆能是由于它能将周围组织，包括动脉壁内的胆固醇转运到肝脏代谢有关；最近认为它具有抗固醇转运到肝脏代谢有关；最近认为它具有抗LDL氧化作用。氧化作用。-LP在血浆中浓度个体差异很大，主要受遗传在血浆中浓度个体差异很大，主要受遗传因素影响，不受环境因素影响。因素影响，不受环境因素影响。 -LP被视为被视为冠心病一个新的独立
7、危险因素。冠心病一个新的独立危险因素。8糖尿病合并脂代谢异常及治疗为什么要治疗糖尿病的血脂异常为什么要治疗糖尿病的血脂异常无论是无论是1 1型或型或2 2型糖尿病患者血脂代谢异常都型糖尿病患者血脂代谢异常都很常见，是冠心病发生的重要危险因素。很常见，是冠心病发生的重要危险因素。尚无前瞻性临床研究证实对糖尿病患者进行尚无前瞻性临床研究证实对糖尿病患者进行降脂治疗能降低冠心病的危险性。降脂治疗能降低冠心病的危险性。在临床实验中，显示他汀类药物能显著减少在临床实验中，显示他汀类药物能显著减少糖尿病者糖尿病者MIMI后冠脉事件的发生率。后冠脉事件的发生率。9糖尿病合并脂代谢异常及治疗糖尿病心血管病变危
8、险因素糖尿病心血管病变危险因素LDLLDL水平增高水平增高高血压高血压年龄年龄吸烟吸烟蛋白蛋白糖基化糖基化氧化氧化应激应激PKCPKC活性增活性增强强高凝高凝状态状态遗传易感性强遗传易感性强一般人群一般人群ASAS高危因素高危因素脂质脂质三联征三联征高高INSINS血症血症糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病微量白微量白蛋白尿蛋白尿餐后代餐后代谢紊乱谢紊乱男性男性10糖尿病合并脂代谢异常及治疗IGT IGT 人群人群 研究中研究中 IGT IGT 人群人群合并高血压：合并高血压：43.8% (43.8% (未知者占未知者占50%50%左右）左右）合并脂代谢异常：合并脂代谢异常：71.3% (71.3% (
9、未知者占未知者占85%85%左右左右) ) 合并高胰岛素血症：合并高胰岛素血症：70%70%J.L Chiasson 1998 Diabetes CareJ.L Chiasson 1998 Diabetes Care11糖尿病合并脂代谢异常及治疗DM = diabetes mellitusKannel WB, McGee DL JAMA 1979;241:2035-2036.WomenMen17.48.53.617.0Annual CHD death per1000 personsDiabetesNo diabetes8.53.617.017.4181614121086420糖尿病合并冠心病糖
10、尿病合并冠心病死亡率死亡率20年随访年随访12糖尿病合并脂代谢异常及治疗MRFITMRFIT心心血管病血管病(CVD)(CVD)死亡率死亡率 Stamler J et al. Stamler J et al. Diabetes CareDiabetes Care 1993; 16:434-444 1993; 16:434-444血清总胆固醇血清总胆固醇非糖尿病非糖尿病糖尿病糖尿病死亡数死亡数/10,000/10,000人年人年13糖尿病合并脂代谢异常及治疗动脉粥样硬化与糖尿病动脉粥样硬化与糖尿病 8080死于糖尿病者有动脉粥样硬化死于糖尿病者有动脉粥样硬化 7575为冠状动脉粥样硬化为冠状动脉
11、粥样硬化 2525为脑动脉或周围血管病为脑动脉或周围血管病7575住院的糖尿病患者并发有动脉粥样住院的糖尿病患者并发有动脉粥样硬化硬化5050新诊断的新诊断的2 2型糖尿病者有冠心病型糖尿病者有冠心病14糖尿病合并脂代谢异常及治疗2 2型糖尿病患者心血管疾病死亡率型糖尿病患者心血管疾病死亡率 ( (伴有或不伴有心梗病史伴有或不伴有心梗病史) )Haffner SM et al. Haffner SM et al. NEJMNEJM 1998; 339:229-234 1998; 339:229-234无无糖尿病，无心糖尿病，无心梗梗(n=1304)(n=1304)2 2型型糖尿病糖尿病, ,无
12、心无心梗梗(n=890)(n=890)无糖尿病无糖尿病, , 有心有心梗梗(n=69)(n=69)2 2型糖尿病型糖尿病, ,有心有心梗梗(n=169)(n=169)年年存存活活率率(%)(%)16糖尿病合并脂代谢异常及治疗糖尿病患者死亡原因构成比糖尿病患者死亡原因构成比致死致死原因原因Geiss LS et al. In: Geiss LS et al. In: Diabetes in AmericaDiabetes in America 2nd ed. 1995; chap 11 2nd ed. 1995; chap 11缺血性缺血性心脏病心脏病 其其 他他心脏病心脏病糖尿病糖尿病癌症癌症
13、中风中风其他其他感染感染死死亡亡构构成成比比(%)(%)死亡原因死亡原因17糖尿病合并脂代谢异常及治疗英国糖尿病前瞻性调查英国糖尿病前瞻性调查(UKPDS)-(UKPDS)-CHD-CHD主要主要危险因子的作用危险因子的作用 预计预计 危险性降低危险性降低收缩压收缩压 下降下降10 mmHg 15%10 mmHg 15%糖基化血红蛋白糖基化血红蛋白 下降下降1% 11%1% 11%LDL LDL 胆胆固醇固醇 下降下降1 mmol/l 36%1 mmol/l 36%HDLHDL胆胆固醇固醇 增加增加0.1 mmol/l 15%0.1 mmol/l 15%Annals of Internal M
14、edicine 1996; 124, 136Annals of Internal Medicine 1996; 124, 13618糖尿病合并脂代谢异常及治疗糖尿病常见的血脂异常糖尿病常见的血脂异常脂蛋白结构和大小变化（小而密脂蛋白结构和大小变化（小而密LDLLDL）脂代谢相关酶活性改变（脂代谢相关酶活性改变（LPLLPL、HLHL）胆固醇逆转运障碍胆固醇逆转运障碍载脂蛋白糖化载脂蛋白糖化脂蛋白氧化脂蛋白氧化Lp(a) Lp(a) 升高和修饰。升高和修饰。 19糖尿病合并脂代谢异常及治疗脂蛋白的大小脂蛋白的大小0.951.0061.021.101.151.20204060801000密度密度
15、(g/ml)(g/ml)直径直径 (nm)(nm)VLDL510IDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜微粒LDL20糖尿病合并脂代谢异常及治疗外外 源源肝脏肝脏乳糜残粒乳糜残粒脂肪脂肪肌肉肌肉APOAPOHDLHDLB B4848C CIIIIIIE EE EE EB B4848E EC CIIIIC CIIIIC CIIIIC CIIIIIIFFAFFALPLLPL小肠道小肠道TC.TG PL BTC.TG PL B4848乳糜微粒乳糜残粒乳糜微粒乳糜残粒 脂蛋白转运脂蛋白转运 21糖尿病合并脂代谢异常及治疗内内 源源脂肪、肌肉组织脂肪、肌肉组织周围组织周围组织VLDLVLDL 残粒残粒LPLL
16、PLFFAFFAHTGLHTGLIDLIDLLDLLDLB B100100C CIIIIIIC CIIIIC CIIII肝肝脏脏B B100100T GT GP LP LT CT CE EE EB B100100B B100100C CIIIIIIE EE EE E脂蛋白转脂蛋白转运运VLDLVLDL22糖尿病合并脂代谢异常及治疗HDLHDL代谢与胆固醇逆转运代谢与胆固醇逆转运Cla-1/SR-BI受体受体外外 周周 细细 胞胞Pre b b-HDLABC-1受体受体乳糜微粒残体乳糜微粒残体乳糜微粒乳糜微粒肠肠 道道肝脏合成肝脏合成肝肝 脏脏肝脏分解肝脏分解LPL游离胆固醇游离胆固醇Apo A
17、-I肠道合成肠道合成Apo A-IIHDLVLDLLDLTGCETP23糖尿病合并脂代谢异常及治疗HDLHDL代谢代谢5 5种关键基因种关键基因Apo A-II 基因基因LPL 基因基因ABC-1 基因基因SR-BI 基因基因Apo A-I 基因基因24糖尿病合并脂代谢异常及治疗PPARaPPARa活化物诱导胆固醇外流及逆转运活化物诱导胆固醇外流及逆转运Pre b-HDLHDL活化活化PPARa aABC-1游离胆固醇游离胆固醇LCATPLTPLPL乳糜微粒乳糜微粒酯化胆固醇酯化胆固醇肝肝 细细 胞胞LPL富含Apo A-I及 Apo A-II的HDLABC-1胆固醇外流胆固醇分解代谢及排除S
18、RB-1活化活化PPARa aSRB-1外周细胞25糖尿病合并脂代谢异常及治疗胆固醇逆转运，由下列完成胆固醇逆转运，由下列完成 - HDL- HDL受体介导的吸收受体介导的吸收- - 乳糜微粒转变成其它蛋白乳糜微粒转变成其它蛋白- - 肝肝LDL-C LDL-C 受体介导的对受体介导的对ApoE HDLApoE HDL的吸收的吸收加速富含甘油三酯颗粒的清除加速富含甘油三酯颗粒的清除稳定前列腺环素稳定前列腺环素抑制抑制LDLLDL的氧化的氧化高密度脂蛋白的作用高密度脂蛋白的作用26糖尿病合并脂代谢异常及治疗糖尿病脂质异常血症糖尿病脂质异常血症甘油三脂水平增高；甘油三脂水平增高；*餐后高脂血症和过
19、多的残粒堆积；餐后高脂血症和过多的残粒堆积；*低密度脂蛋白胆固醇水平增高；低密度脂蛋白胆固醇水平增高；*高密度脂蛋白胆固醇水平降低；高密度脂蛋白胆固醇水平降低；以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素。用，并共同构成一组相关的危险因素。Taskinen M-R. Drugs 1999;58(Suppl 1):47-51Taskinen M-R. Drugs 1999;58(Suppl 1):47-5127糖尿病合并脂代谢异常及治疗 2 2型型糖尿病中的糖尿病中的LDLLDL致动脉粥样硬化致动脉粥样硬化性性*总体总体LDLLDL胆固醇浓
20、度与非糖尿病患者对照组相似胆固醇浓度与非糖尿病患者对照组相似*LDLLDL在性质上的在性质上的主要变化：主要变化：-LDLLDL载脂蛋白载脂蛋白B B糖基化，糖基化，使肝细胞不能识别使肝细胞不能识别LDLLDL，LDLLDL只能在巨噬细胞内降解，胆固醇沉积，只能在巨噬细胞内降解，胆固醇沉积，形成泡沫细胞；形成泡沫细胞；-LDLLDL趋向于体积更小，分布更密集趋向于体积更小，分布更密集(LDL III(LDL III，B B型型) )；-LDLLDL的易被氧化，导致氧化的易被氧化，导致氧化LDLLDL水平增高，这可水平增高，这可引起血管内皮和平滑肌细胞的损伤；引起血管内皮和平滑肌细胞的损伤；28
21、糖尿病合并脂代谢异常及治疗2 2型型糖尿病高甘油三酯血症和粥样糖尿病高甘油三酯血症和粥样硬化硬化*甘油三酯升高，特别是甘油三酯升高，特别是IDLIDL、小、小VLDLVLDL升高的直接作用；升高的直接作用；*影响影响LDLLDL亚组分布；亚组分布；*影响影响HDLHDL代谢；代谢；*影响餐后血脂；影响餐后血脂；*影响凝血因子；影响凝血因子；29糖尿病合并脂代谢异常及治疗LDLLDL亚组的异质性亚组的异质性*LDL LDL 颗粒颗粒具有高度异质性；具有高度异质性；*小而密小而密LDLLDL，即，即B B型型LDLLDL，是引起，是引起CHDCHD和动和动脉粥样硬化的重要危险因子；脉粥样硬化的重要
22、危险因子；*小而密小而密LDLLDL升高的人群通常还伴有高甘升高的人群通常还伴有高甘油三酯和低油三酯和低 HDLHDL； 30糖尿病合并脂代谢异常及治疗1 1型糖尿病血脂异常型糖尿病血脂异常 血脂血脂 血糖控制差血糖控制差 血糖控制好血糖控制好总胆固醇总胆固醇 增加增加 正常或降低正常或降低甘油三酯甘油三酯 显著增加显著增加 增加增加 VLDL-C VLDL-C 显著增加显著增加 增加增加 LDL-C LDL-C 增加增加 正常正常 HDL-C HDL-C 低下低下 低下低下31糖尿病合并脂代谢异常及治疗2 2 型糖尿病血脂异常型糖尿病血脂异常血脂血脂血糖控制差血糖控制差 血糖控制好血糖控制好
23、总胆固醇总胆固醇增加增加正常或降低正常或降低甘油三酯甘油三酯显著增加显著增加增加增加VLDL-C显著增加显著增加增加增加LDL-C增加增加正常正常HDL-C低下低下低下低下32糖尿病合并脂代谢异常及治疗糖尿病合并高脂血症：治疗方糖尿病合并高脂血症：治疗方案案高甘油三酯高甘油三酯, ,低高密度脂蛋白低高密度脂蛋白, ,及高小而密低密度脂蛋及高小而密低密度脂蛋白白LDL-C LDL-C 目标值应目标值应 100 mg/dL100 mg/dL在控制糖尿病的同时用降脂药物治疗在控制糖尿病的同时用降脂药物治疗选用他汀类选用他汀类, , 贝特类或烟酸贝特类或烟酸, , 或联合治疗或联合治疗33糖尿病合并脂
24、代谢异常及治疗控制血糖对血脂的影响控制血糖对血脂的影响所有的降糖药物均可降低所有的降糖药物均可降低TGTG；降糖药对降糖药对HDL-CHDL-C无作用或仅有轻微的作用；无作用或仅有轻微的作用；但可改善但可改善HDLHDL的结构；的结构；良好地控制血糖可使良好地控制血糖可使LDL-CLDL-C降低降低101015%, 15%, 同时改善同时改善LDLLDL的结构。的结构。34糖尿病合并脂代谢异常及治疗体育活动的益处体育活动的益处减轻体重减轻体重 增加增加 HDL-CHDL-C降低甘油三酯降低甘油三酯 控制血糖控制血糖控制高血压控制高血压35糖尿病合并脂代谢异常及治疗积极提倡戒烟积极提倡戒烟高达高
25、达25%25%可避免的心血管死亡与吸烟有关可避免的心血管死亡与吸烟有关吸烟可引起吸烟可引起LDL-CLDL-C氧化修饰氧化修饰吸烟可增加血管收缩吸烟可增加血管收缩吸烟可损伤动脉壁的内皮层吸烟可损伤动脉壁的内皮层36糖尿病合并脂代谢异常及治疗血浆净化治疗血浆净化治疗对药物难以控制的血脂代谢紊乱，血浆对药物难以控制的血脂代谢紊乱，血浆净化疗法直接去除血浆胆固醇是一种有净化疗法直接去除血浆胆固醇是一种有效治疗方法，但价格昂贵尚不能广泛应效治疗方法，但价格昂贵尚不能广泛应用。用。37糖尿病合并脂代谢异常及治疗外科手术外科手术一般有胆囊造瘘术、回肠旁路术、门脉一般有胆囊造瘘术、回肠旁路术、门脉分流术。尽
26、管有效，但患者难以接受。分流术。尽管有效，但患者难以接受。 38糖尿病合并脂代谢异常及治疗美国胆固醇教育计划美国胆固醇教育计划ATP-IIIATP-III开始开始治疗与治疗目标治疗与治疗目标LDL-CLDL-C水平水平 190 190 (160(160189:189:药物药物可考虑可考虑) ) 160 1601601600 01 1种危险因素种危险因素1601601010年危险性年危险性 101020%: 20%: 1301301010年危险性年危险性10%: 20%20%39糖尿病合并脂代谢异常及治疗美国美国糖尿病学会糖尿病学会-根据根据LDLLDL胆胆固醇水平的治疗方案固醇水平的治疗方案
27、饮食疗法饮食疗法 药物治疗药物治疗 起始起始水平水平 LDLLDL标标 起始水平起始水平 LDLLDL标标 伴随疾病伴随疾病 100(2.6) 100(2.6) 100 100 100 100 130(3.35)130(3.35) 130*130* * 伴有其它危险因素时伴有其它危险因素时 100 130 130 400 400 mg/dL (mmol/L)mg/dL (mmol/L)(3.4)(3.4)(0.9)(0.9)(4.5)(4.5) 临界临界100-129100-12935-4535-45200-399 200-399 mg/dL (mmol/L)mg/dL (mmol/L)(2.
28、6-3.3)(2.6-3.3)(0.9-1.2)(0.9-1.2)(2.3-4.6)(2.3-4.6) 低低* * 100 45 45 200 200mg/dL (mmol/L)mg/dL (mmol/L)(2.6)(2.6)(1.2)(1.2)(2.3)(2.3)* * Optimal levels for adults with Type 2 diabetesOptimal levels for adults with Type 2 diabetes（患（患2 2型糖尿病成人患者的最型糖尿病成人患者的最理想水平理想水平）The American Diabetes Association.
29、The American Diabetes Association. Diabetes CareDiabetes Care 1998; 21:179 1998; 21:179182182 41糖尿病合并脂代谢异常及治疗美国美国糖尿病学会糖尿病学会-按治疗糖尿病血脂异常重要性的顺序按治疗糖尿病血脂异常重要性的顺序I.I.降低降低LDL LDL 胆胆固醇固醇首首选选: HMG-CoA: HMG-CoA还原还原酶抑制剂酶抑制剂 ( (他他汀类汀类) )次次选选: : 胆胆酸结合树脂酸结合树脂II.II.升高升高HDL HDL 胆胆固醇固醇行为改变行为改变 - -减轻减轻体重体重 - -加强体育锻炼加
30、强体育锻炼 - -戒烟戒烟烟酸相对禁忌烟酸相对禁忌42糖尿病合并脂代谢异常及治疗III.III.降低降低甘油三酯甘油三酯 - - 控制控制血糖血糖, , 纤维酸衍纤维酸衍生物生物, , - - 他汀类中度有效他汀类中度有效IV.IV.混合高脂血症混合高脂血症首选首选: : 改善血糖控制改善血糖控制 - -加高剂量他汀类药物加高剂量他汀类药物次选次选: : 改善血糖控制改善血糖控制 - -加他汀类及纤维酸类或加他汀类及纤维酸类或 - -加他汀类和烟酸类加他汀类和烟酸类第三线药物第三线药物: : 改善血糖控制改善血糖控制 - -加树脂类和纤维酸类加树脂类和纤维酸类美国美国糖尿病学会糖尿病学会-按治疗糖尿病血脂异常重要性的顺序按治疗糖尿病血脂异常重要性的顺序43糖尿病合并脂代谢异常及治疗危险因素和并发症危险因素和并发症大血管病变大血管病变缺血性心脏缺血性心脏病病中风中风周围血管病周围血管病变变凝血功能障碍凝血功能障碍血脂异血脂异常常吸烟吸烟高血压高血压微血管病变微血管病变眼睛眼睛肾脏肾脏神经神经足足高血糖高血糖44糖尿病合并脂代谢异常及治疗
