《药物代谢动力学(第七章)生物利用度》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物代谢动力学(第七章)生物利用度（63页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2021/6/41第一节药物制剂生物利用度和生物等效性评价的目的与意义一、药物制剂生物利用度研究和生物等效性评价的意义药物制剂的生物利用度是衡量药物制剂中主药成分进入血液循环速率和程度的一种量度。2021/6/42目的：（1）指导药物制剂的研制和生产；（2）指导临床合理用药；（3）寻找药物无效或中毒的原因；（4）提供评价药物处方设计合理性的依据。因此，制剂的生物利用度是评价药物制剂的质量标准项目之一。2021/6/43图：药物的三种制剂的血药浓度-时间曲线2021/6/44二、药物制剂生物等效性评价和临床评价之间的关系药物制剂生物等效性评价是为了替代临床评价，但是有一个前提，药物必须经过吸收后
2、进入血液循环到达作用部位，则如果两制剂血浓等效，疗效和不良反应亦等效。和临床试验相比，生物等效性评价试验所需经费较少，试验周期一般也会降低。有些药物，例如氢氧化铝片，在胃肠道直接发挥作用，就无法通过生物利用度研究和等效性评价来替代临床试验。2021/6/45三、生物利用度研究和生物等效性评价的主要参数1.血药浓度-时间曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）2.血药浓度达峰时间（peakTime,Tmax）3.血浆药物峰浓度（peakconcentration,Cmax）2021/6/46四、影响生物利用度的因素血管外途径给药，药物必须先从给药部位吸收进入血液循环，然后才能分布
3、到靶器官或组织中发挥药效。口服是最常用的途径，但影响因素较为复杂。药物只有溶解后，才能被吸收。多数口服制剂为固体制剂。2021/6/47口服后，经先崩解并分散到胃肠液中，溶解等过程后方才吸收。在这一系列的过程中，存在许多因素，但可归结为“生理因素”和“制剂因素”两大类型。制剂因素主要包括药物的理化性质（如粒径大小、表面积、溶解度、溶解速度、药物晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制剂工艺、药物剂型以及处方中其他相关物质的性质等。生理因素主要包括病人的生理特点，如胃肠道pH，胃肠活动性、肝功能和胃肠血液灌注速率等，年龄、性别、遗传因素、病人的饮食习惯、空腹程度、肠道菌群状况以及其他药物应用情况等
4、。2021/6/48五、生物利用度的分类生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度两大类2021/6/49绝对生物利用度是指吸收进入体内循环的药量占总给药剂量的分数。其测定方法和原理是在同一受试者中不同的时期进行静脉注射和血管外途径给药，测定血药浓度，计算AUC。假定两种给药途径，药物的分布和消除性质不变，以静脉注射给药为100%，比较两种给药途径的AUC即得绝对生物利用度F式中D为剂量，exe和iv分别表示静脉注射和血管外途径给药。2021/6/410相生物利用度是一种受试制剂与已知的参比制剂的吸收分数的比较，其测定方法和原理是在同一受试者中不同的时期分别两种制剂后，测定血药浓度，计算A
5、UC。受试制剂和参比制剂的AUC的比即为相对生物利用度F2021/6/411第二节生物利用度及生物等效性试验原则和方法一、受试者的选择1受试者的条件1)性别:男性;2)年龄：1850岁;3)体重:标准体重10%,身高控制160180cm;4)不吸烟者;5)不嗜酒者;2021/6/4126)身体健康,无心,肝,肾,消化道,代谢异常等病史,并进行健康体检(心电图,血压,胸透，肝,肾功能和血糖等);7)无药物过敏史和神经系统疾病史;8)无体位性低血压史,心率在6090次/分；9）无低血糖史；10)两周前至实验期间未服用过其它任何药物;11)无影响药物吸收、分布、排泄和代谢等因素；12)3个月内未用过
6、已知对某脏器有损害的药物；13)签订知情同意书。2021/6/413二、受试者的例数为了保证结果的统计性，必须有足够的例数，对于一般制剂，要求18-24例。对于个体差异大的制剂，受试者的例数应相应增加。在生物利用度和生物等效性评价时，通常采用双交叉试验设计，例数取决于受试制剂与参比制剂的参数均数值（=(T-R)/R100%），随机误差的变异CV(=(MSe)1/2/R100%,MSe为误差的均方)和等效限以及功效（1-）和显著性水平大小。2021/6/414三、参比制剂选择参比制剂选择的原则是：进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂为参比制剂。进行相对生物利用度研究时，首先考虑选择国内外已经上
7、市的相同剂型的制剂或被仿制的原制剂为参比制剂。只有没有相应的制剂时，才考虑用其他类型的制剂为参比制剂，并充分说明理由。2021/6/415四、试验设计1受试者试验分组受试者的血药浓度往往存在有较大的个体差异，为了克服这种差异对试验结果的影响，在同一受试者中进行受试制剂（T）和参比制剂(R)试验。通常采用双交叉试验设计（two-periodcrossover）,以消除试验周期可能对实验结果的影响。即将受试者等分成两组，一组先服参比制剂，后服受试制剂，另一组先服受试制剂，后服参试制剂。两个周期至少间隔（清洗期,wash-out）药物的7-9个消除半衰期，通常间隔1-2周。2021/6/4162取样
8、点的设计取样点设计对实验结果的可靠性起着十分重要的作用。一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、平衡相和消除相。在每个时相应有足够的取样点。一般在吸收相和平衡相各有2-3个取样点，消除相内有4-5个取样点。对于血药浓度-时间曲线变化规则不明显的制剂如缓、控释制剂，取样点应相应增加。整个采样时间至少应为3-5个半衰期，或采样持续到血药浓度为峰浓度的1/10-1/20。2021/6/4173.服药剂量确定进行生物利用度和生物等效性研究时，药物的剂量应与临床常用量一致。有时因血药浓度测定方法灵敏度有限，可适当增加剂量，但不得超过最大安全剂量，以防可能会给受试者带来不应有的不良反应，剂量过高尚需防止
9、出现饱和吸收或非线性药代动力学行为。受试制剂和参比制剂最好采用相同的剂量。2021/6/4184.研究方法受试者禁食过晚（禁食10小时以上），与次日早上空腹服用受试制剂和参比制剂。药物用200-250ml温开水送服。服药后1小时内，禁止饮水，2-4小时后，方可进统一标准的食物。受试者在服药后应避免激烈运动。2021/6/4195.临床观察药物制剂的人体生物利用度研究和生物等效性评价属于临床研究范畴，因此人体实验必须在符合GCP要求的临床医院进行。受试者于服药后至少在观察室中停留一段时间（长短取决于药物性质）,并在临床医生的监护之下，随时观察和记录受试者的耐受性和药物不良反应发生情况。一旦出现严
10、重的不良反应,应采取相应的急救措施和治疗。2021/6/4206.医学伦理委员会批准所有涉及到人的试验，在实验前,其研究计划和知情同意书，必须经过医学伦理委员会批准，试验过程接受医学伦理委员会的监督和检查，以保证最大程度地保护受试者的权益，降低试验风险。2021/6/421五、数据分析1药代动力学参数求算用矩量法求算相应的药代动力学参数。曲线下面积(AUC),口服清除率(oralclearanceCl/F)，平均驻留时间（MRT）分别按下列各式估算2021/6/422式中式中Ctn为服药后最后取血点为服药后最后取血点tn时的血药浓度时的血药浓度, 为末端相消为末端相消除速率常数，用末端相除速率
11、常数，用末端相ln(浓度浓度)-时间直线回归求得，时间直线回归求得，t1/2=0.693/。Cmax 和和Tmax 用实测值。用实测值。7-47-47-47-47-47-42021/6/4232生物利用度比较方法1）药物代谢动力学方法受试者在不同的时间周期服用受试制剂和参比制剂后，测定血药浓度-时间数据，用梯形面积法求算AUC后。假定药物的清除率不变。根据要求不同，有：a.绝对生物利用度F式中式中AUCiv和和AUCexe 静脉静脉给剂量给剂量Div和血管外途径给和血管外途径给剂量剂量Dexe后估算的后估算的AUC。2021/6/424b.相对生物利用度F式中式中AUCT和和AUCR 为分别给
12、受试制剂为分别给受试制剂DT和参比制剂和参比制剂DR后估后估算的算的AUC。2021/6/425c.利用尿药浓度数据假定尿中药物累积排泄量(Ae)与药物吸收总量的比值保持恒定，测定受试者口服受试制剂和参比制剂后尿中药物累积排泄量Ae,T和Ae,R，则有2021/6/426d.代谢产物数据对于一些前药，由于药物在体内代谢极快，无法测定原形药物，此时只能用相应的代谢产物进行生物利用度研究，假定药物在体内按一级过程转化为活性的代谢物，则口服一定剂量D的原形药物后，代谢产物的AUCim为AUCim=FfmClmD,式中F为相应制剂的绝对生物利用度，fm和Clm分别为代谢产物转化分数和代谢产物的清除率。
13、2021/6/427e.多剂量研究在下列情况下，可考虑在多剂量给药达到稳态，用稳态血药浓度估算生物利用度和进行生物等效性评价：(1)药物的吸收程度相差不大，但吸收速率有较大的差异；(2)生物利用度个体差异大；(3)单剂量给药后，原药或代谢产物浓度很低，不能用相应的分析方法准确测量；(4)具有非线性特征以及缓、控释制剂。2021/6/428多剂量给药的要求条件比单剂量多。假定按等间隔给药。在达到稳态后，测定某一给药间隔内的血药浓度，计算给药间隔内()的AUCSS。假定多剂量给受试制剂和参比制剂量后的分别为和2021/6/429第三节生物等效性评价的统计学方法一、方差分析根据实验设计，对药物代谢动
14、力学参数进行方差分析。通常用交叉设计的方差分析，这种分析方法可同时分析制剂间、周期间和个体间的变异。一些参数如AUC和Cmax为非正态性，在分析前需要进行对数转换。方差分析是检验均值之间有无差异，在统计分析时回答的问题仅仅是“是与否”。仅用方差分析进行制剂的生物等效性评价是不够的，但它是其他分析方法的基础。2021/6/430二、双单侧t检验法双单侧t检验假设为：其中和12由有关部门规定，通常取1=-0.2R,2=0.2R.在实际工作中，T和R无法得到，只得用xT和x近似代替。2021/6/431三、（1-2）%置信区间法2021/6/432四、Wilcoxon方法对于Tmax而言，由于分布特
15、性未知，通常采用非参数法（Wilcoxon方法）。假设在n个受试者中，第i个受试者服用两种制剂后的参数分别为x和xTiRi,其差值d=x-xiTiRi。计算过程如下：1将d按其绝对值大小排列，依次标注1，2，3,作为序值。i2在序值前按差值的正负标上正负好。3当差值相同时，取平均序值，差值为0时，正负各取0.5。4计算正负序值和（S+,S-）,取较小的序值和，记为S=min(S+.S-)。5根据和n具体值,查Wilcoxon表，得到S,如果SS,则认为两制剂为显著差异。2021/6/433第四节缓控释制剂的生物等效性评价一、缓控释制剂生物等效性评价的实验内容1单剂量、双交叉实验本实验的目的是在
16、空腹条件下比较两种制剂的吸收程度和吸收速度，实验设计方法与要求同常释制剂。2多剂量、双交叉稳态研究1）目的本实验的目的是研究两种制剂多剂量达到稳态的速率以及稳态血药浓度和波动情况。2021/6/4342）实验设计及过程受试者等分成两组，采用交叉实验设计方法多剂量口服参比制剂和受试制剂。剂量设计与要求：参比制剂按照常规的临床用药剂量和方法。受试制剂按照拟定的临床给药剂量和方法。3）取样点的设计在达到稳态前，至少连续测量三天的谷浓度，以确定是否达到稳态以及达稳态的速率和程度。2021/6/4354）药物代谢动力学数据应提供下列数据：a.稳态时的血药浓度-时间数据;b.主要药物代谢动力学参数如谷浓度
17、（）、峰浓度()、峰时间（Tmax），稳态时血药浓度时间曲线下面积（AUC）,坪浓度（）、波动系数（FDc.等效性评价结果。对于已确认属于非线性动力学特征的药物还应进行高剂量和低剂量的药物代谢动力学研究。2021/6/4363饮食对药物代谢动力学的影响1）目的研究饮食，尤其是高脂饮食对缓控释制剂吸收程度和速率的影响2）实验设计采用三周期、三种处理的交叉实验设计。即受试者随机等分成三组，分别按三周期接受三种处理，每种处理间隔应足够长。处理1：进食高脂饮食后服用受试制剂；处理2：进食高脂饮食后服用参比制剂；处理3：空腹服用受试制剂；2021/6/4373）服药方法处理1和2，受试者空腹10小时，在
18、食用高脂饮食后，即刻用240ml左右水送服药物；处理3，受试者空腹10小时，用240ml左右水送服药物。服药后4小时方可进食。3）评价一般来说，空腹给药与进食后给药的AUC和Cmax的差异，不超过20%，则食物的效应可以忽略不计。2021/6/438二、缓控释制剂的评价1吸收曲线可以用药物吸收曲线反映缓控释制剂的缓控释效果。缓控释制剂中的药物释放过程为零级、一级或混合级。通常用Wanger-Nelson方法研究药物在体内的吸收速率。2021/6/439药物的吸收时间曲线可为缓控释提供十分重要的信息1）单剂量给药得到的吸收曲线可以反应药物的吸收性质，显示药物的吸收是零级、一级还是混合级。一级吸收
19、，待吸收分数的与时间t单指数关系，用待吸收分数的对数与时间t作图，得到一直线，由斜率，求的吸收速率常数。零级吸收：用待吸收分数的与时间t呈线性关系2021/6/440图：不同吸收特性药物的待吸收分数与时间关系曲线2021/6/4412波动情况1）波动系数通常用波动系数（Fluctuationindex,FD）研究缓控释制剂得到稳态时的波动情况。波动系数，即：式中Cav为坪浓度，为给药时间间隔。与常释制剂比，在减少给药次数的情况下，缓控释制剂FD不应大于常释制剂FD。2021/6/4422）面积偏差（areadeviation）假定在稳态时，某一给药间隔内高于坪浓度的浓度与坪浓度间的面积A与低于
20、坪浓度的浓度与坪浓度间的面积B,其面积比RA=A/B.通过比较RA的大小，判断制剂的波动情况。2021/6/443图7-3.两种制剂的稳态浓度时间曲线的比较2021/6/4443血药浓度维持时间（Durationofdrugconcentrationinplasma）血药浓度维持在治疗窗内或某一特定的浓度范围内的时间长短也可用来评价缓控释制剂的缓控释效果。1）延迟商（retardquotients）单剂量给药后，定义血药浓度维持在半峰浓度以上的时间长短（halfvalueduration）为HVD。2021/6/445R与剂量无关，可以反映缓控制剂的缓释特征，如图对于A制剂的HVDA=6小时，
21、B制剂的HVDB=4小时，算得2021/6/446图7-4.两种制剂的HVD2021/6/447图75每12小时给药间隔的稳态血药浓度2021/6/448第五节个体生物等效性评价和群体生物等效性简介一、问题的提出前面介绍的生物等效性评价的方法是以受试制剂与参比制剂参数的均数为参考指标的生物等效性，又称之为“平均生物等效性方法（averagebioequivalence,ABE）”2021/6/449这种方法的缺陷在于：1）只考虑参数的平均数，未考虑参数的变异和分布；2）不能保证个体间的生物利用度相近；3）忽视了个体-制剂间的交互作用（subject-by-formulationinteract
22、ion,S*F）和同一制剂时可能存在的个体内变异（intraindividualvariance）；4）对于低变异和高变异的药物设置的生物等效标准一样2021/6/450基于这种考虑Anderson和Hauck于1990年提出了个体生物等效性（individualbioequivalence,IBE）的概念。即：如果受试制剂和参比制剂的生物利用度在“大多数”个体“充分接近”，则这两种制剂个体生物等效。2021/6/451该方法强调对受试者-制剂间的交互作用以及同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体内变异进行测定。受试者-制剂间的交互作用指受试制剂-参比制剂参数的差异随受试者不同而有可能不同
23、。与此相对应的是群体生物等效性（populationbioequivalence，PBE）。在1999年已将IBE和PBE的FAD指南的草案中。2021/6/452与ABE不同的是PBE和IBE包含了平均和变异的特性。PBE和IBE反映新药研制过程中的等效性检验的目的不同。差别在于处方特性(Prescribability)和可替代性(Switchability)。2021/6/453处方特性指医生给病人药时，对具有生物等效性的几种药物制剂在进行选择时所考虑的特性。相同的处方特性，指在药效和安全性方面二者可以互相替代。ABE分析只考虑了生物等效性，而没有考虑生物利用度的变化，与注册药物相比，如果
24、仿制的药物在个体内生物利用度变化较大时，提示应注意安全性问题。2021/6/454为了克服ABE的不足，建议对注册药物和几种仿制制剂生物利用度变异情况进行比较。这种生物等效性为PBE。药物的可代替性是指用某种药物（如仿制药物）代替使用另一种药物（注册药物）的特性，其表现是在同一个体中药物达到稳定、有效又安全的水平。对于已接受一段时间药物治疗的病人而言，药物的可代替性比处方特性更为重要。为了确保药物的可代替性，建议进行IBE实验。2021/6/455FDA在草案中特别说明新药申请中属于新配方、新剂量或新包装时，重在考察PBE。对于简略的新药申请（AbbreviatedNewDrugApplication,ANDA）或简略抗生素药物申请（AbbreviatedNewAntibioticDrugApplication,AADA）,则多考察IBE。2021/6/456二、试验设计2021/6/4572021/6/4582021/6/4592021/6/4602021/6/461三、统计模型2021/6/462部分资料从网络收集整理而来，供大家参考，感谢您的关注！
