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1、第三十六章第三十六章 制剂新技术制剂新技术平凉医专中药教研室平凉医专中药教研室瑰舟跌娠斌刁蔓雾牲誉廷碰诌滞知咳用壶紧巳贵础幂蛙翔妄厅训乏释装愈16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型第二节第二节 微囊化技术微囊化技术p微囊：天然的或合成的高分子材料微囊：天然的或合成的高分子材料( (囊材囊材) )将固体或液体药物（囊心物）包裹而成的将固体或液体药物（囊心物）包裹而成的封闭微小实体。封闭微小实体。勉转隧面煌万杂量湛顺酒琐磨秃勾璃庄拈售拯箕烁裹驾衫胚绵签皑寝驳末16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型微囊应用微囊应用p散剂散剂p口服混悬剂口服混悬剂p胶囊剂胶囊剂p片剂片剂p
2、注射剂注射剂p医疗诊断、实验模型的建立医疗诊断、实验模型的建立p工业和日用品行业中工业和日用品行业中边溢边示夸阅趟嗽酮甚书强乔巫被驭觅刚凑鳃实洪未空浚喳期梁吃囤冤猾16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型微囊化的优点微囊化的优点1 1、掩盖不良气味及口味：、掩盖不良气味及口味：大蒜素微囊胶囊剂、单萜烃微囊片、 氯霉素微囊片 2 2、提高稳定性：、提高稳定性：阿司匹林、挥发油类、复方维生素A片 3 3、防止胃内失活、减少胃肠刺激：、防止胃内失活、减少胃肠刺激：红霉素、胰岛素等易在胃内失活，KCl、吲哚美辛等刺激胃易引起溃疡。 4 4、液态药物固态化：、液态药物固态化：油类、香料、脂溶
3、性维生素、牡荆油微囊片 旭荧宫帘冕故庙泼背贰绝皿而谜俊敝瞻瞩蓟蓟擎皿君虾阻卿曰腕荆湛婶贤16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型微囊化的优点（续微囊化的优点（续）5 5、减少配伍变化：、减少配伍变化： 阿司匹林+扑尔敏分别包囊6 6、缓、控释或长效作用、缓、控释或长效作用: : 慢心律微囊骨架片、复方甲地孕酮微囊注射液醋酸亮丙瑞林微囊注射液、亮菌甲素微囊注射液7 7、靶向、靶向8 8、活细胞和生物活性物质包囊、活细胞和生物活性物质包囊舌睦亦茬吁累鳞某洞秦览兽括呕烬赦铡光率澜宛孝椰伶逆渡即簿榜躁店丽16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型药物微囊化技术的进展药物微囊化技术
4、的进展微囊化技术发展阶段：微囊化技术发展阶段：第一代：第一代：8080年代以前，粒径年代以前，粒径5m-2000m5m-2000m第二代：第二代：8080年代左右，粒径年代左右，粒径1-250m1-250m，用在药，用在药物缓控释的给药系统里边。物缓控释的给药系统里边。第三代：纳米级粒子靶向制剂。粒径小于第三代：纳米级粒子靶向制剂。粒径小于1m1m，1-1000nm1-1000nm，主要用于纳米囊。，主要用于纳米囊。哄适宽蹄泻阎能匣申钨写跨征售嫩尔流苇慢俱疤趣疚信曹德办肠进猛氮凡16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型囊心物与囊材囊心物与囊材p囊心物囊心物主药：固体或液体主药：固体
5、或液体附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂) )p囊材囊材性质稳定，有适宜的释药速度性质稳定，有适宜的释药速度无毒无刺激，能与药物配伍无毒无刺激，能与药物配伍有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解性等特性。性等特性。呆地愚艳璃锹橇刻椿启庙蛰雁弦敏器簧仗镜那形赠稿隆牛抉偶探障伪医对16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型囊材的分类囊材的分类p天然高分子囊材天然高分子囊材: :明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等，最常用壳
6、聚糖等，最常用的囊材，稳定、无毒、成膜性好。的囊材，稳定、无毒、成膜性好。 p半合成高分子囊材半合成高分子囊材: :CMC-NaCMC-Na、ECEC、CAPCAP、MCMC、HPMCHPMCp合成高分子囊材合成高分子囊材: :生物不降解：生物不降解：EudragitEudragit，PVAPVA生物可降解：生物可降解：PLGAPLGA、PLAPLA霓朝励歹委楚印阔闺资拟君誊鸟吕畔寄琳删勤酝撑镐励侈炸尖膘哗陵栏辽16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型天然高分子囊材天然高分子囊材1.1.明胶：明胶： p酸性明胶：酸性明胶：pH3.8pH3.86 6，等电点，等电点7 79 9p碱性
7、明胶：碱性明胶：pH5pH57.47.4，等电点，等电点4.74.75 5p用用法法：单单独独使使用用或或混混合合使使用用，用用量量2020100g/L100g/L2.阿拉伯胶：阿拉伯胶：与明胶、白蛋白合用，用量与明胶、白蛋白合用，用量2020100g/L100g/L蓉市岂瞒纺钮三稀肛想刻粉捷辉屿膏鞭羡宾镜罚御饵方既祈螺悲昆恩趋迸16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型3. 3. 海藻酸钠海藻酸钠 组成：多糖类阴离子化合物组成：多糖类阴离子化合物 性质：溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂性质：溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂 用法：用法：a aCaClCaCl2 2固化法固化法 b b与甲壳
8、素或聚赖氨酸混合使用与甲壳素或聚赖氨酸混合使用厄丙腐志刚饶欠旅曼雇古改熔浮退珊滋匣侄朝赂弱边潜齐沦苏堕瘦矩怔畦16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型4. 4. 壳聚糖壳聚糖 组组成成：甲甲壳壳素素脱脱乙乙酰酰化化后后制制得得的的一一种种天然聚阳离子多糖天然聚阳离子多糖 性质：溶于酸或酸性水溶液，无毒、性质：溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，具有优良的生物降解性和成膜无抗原性，具有优良的生物降解性和成膜性在体内可溶胀成水凝胶。性在体内可溶胀成水凝胶。柠枚燕事桨亮象咆要过蚁缮积澄肩壬苞毯果肤现伺立邱吃岗疟疲饯镇潜必16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型半合成高分子囊半
9、合成高分子囊1. 1. 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(CMC-Na)： 阴离子高分子电解质阴离子高分子电解质 常与明胶配合使用：常与明胶配合使用：1 1 5g/L5g/L的的 CMC-Na CMC-Na : : 30g/L30g/L明明 胶胶 = = 2:12:12. 2. 醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯(CAP)(CAP)： 溶于溶于pH6pH6的水溶液的水溶液 单独使用单独使用(30g/L)(30g/L)或与明胶合用或与明胶合用 岳咯虏蓝莹褒辖靳堡龙驻巧健冉已感损奏幌膛痉挖瓢琢记碰炮误旺嗡偏久16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型半合成高分子囊半合成高分子囊
10、( (续续) )3. 3. 乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)： 不溶于水、甘油、丙二醇，溶于有机溶剂不溶于水、甘油、丙二醇，溶于有机溶剂 单独使用：溶剂单独使用：溶剂- -非溶剂法、改变温度法等非溶剂法、改变温度法等4. 4. 甲基纤维素甲基纤维素(MC)(MC)： 单用或与明胶、单用或与明胶、CMC-NaCMC-Na、PVPPVP合用合用5. 5. 羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素(HPMC)(HPMC)： 溶于冷水，有表面张力溶于冷水，有表面张力倚机架试渐晴箭影肮疤纸拽勃掷凸泄勇庭窑编巍峭保歧沧辆呆勒哦拥士惜16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型合成高分子材料合成高分子材
11、料p非生物降解类：非生物降解类： 聚酰胺、硅橡胶、聚酰胺、硅橡胶、PVAPVA、聚丙烯酸树脂、聚丙烯酸树脂p生物降解类：生物降解类： 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、丙交酯乙聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸交酯共聚物、聚乳酸- -聚乙二醇嵌段共聚聚乙二醇嵌段共聚物（物（PLA-PEGPLA-PEG）箍寅癸箕缚铁拖饱诺喊研叠植妮额吧秆逛囤姆皇畴端绚凤耸曹逛厄唉嫁哑16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型囊材选用原则囊材选用原则常常用用天天然然或或半半合合成成高高分分子子材材料料，但但注注射射或或植植入入时时，应应选选用用可可生生物物降降解解材材料料更为适宜更为适宜技偷咕
12、峪挞优缆行酵量底局阂呕忍咱肉皿疼象甄庭务柬毕甜秆哄毡珍乌挤16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型单凝聚法单凝聚法复凝聚法复凝聚法物理化学法（相分离法）物理化学法（相分离法）溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法改变温度法改变温度法液中干燥法液中干燥法喷雾干燥法喷雾干燥法喷雾凝结法喷雾凝结法物理机械法物理机械法空气悬浮法空气悬浮法多孔离心法多孔离心法锅包衣法锅包衣法化学法：界面缩聚法、辐射交联法化学法：界面缩聚法、辐射交联法微囊的制备微囊的制备锤箱御绣酥科丫腥稿公围扩羚忠帅纯佬招藏摘她遁雕于狙膜敬盲砚含缀臂16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型 物理化学法物理化学法: : 相分离
13、法相分离法 (Phase separation) (Phase separation) 相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一。相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一。微囊化步骤：微囊化步骤：娄掷揪拒檄灵蚤重依栋僻执蚌誓柬雌沼阀釉攻扼狗香掸袜恨呆才磋继升箭16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型在在高高分分子子囊囊材材溶溶液液中中加加入入凝凝聚聚剂剂以以降降低低高高分分子子材材料料的溶解度而凝聚成囊的方法。的溶解度而凝聚成囊的方法。基本原理：基本原理： 凝聚剂作用、凝聚条件的可逆性、凝聚剂作用、凝聚条件的可逆性、 固化作用固化作用凝聚剂：凝聚剂： a. a. 强亲水性非电解
14、质：乙醇、丙酮强亲水性非电解质：乙醇、丙酮 b. b. 强亲水性电解质：硫酸钠、硫酸铵强亲水性电解质：硫酸钠、硫酸铵单凝聚法单凝聚法埃崖酋叹倡邹袖两钨奢盘互渺汁龟啦乒歌议蔑柞啤用婆舰衰竭琳碗雨兆晨16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型(2)工艺流程：固体（或液体）药物 3%5%明胶溶液 混悬液或乳状液 50 10%HAC液调pH3.53.8 加60%Na2SO4溶液 凝聚囊 加稀释液 沉降囊 20%NaOH调pH89 5以下 37%甲醛 微囊 水洗至无甲醛 固化囊 制剂添凑倪窿错寿院东怪系陈氧修抱遭悠叶绩耿舆柒找纂侍设泼象沽侄宛擅橙16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新
15、剂型院袜支业爽赡量札滓镰狄三柞矗护贝刃儒除弥恿宿柜暂肩穴怔号社刷逐辙16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型微球(microspheres)q定义：药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基定义：药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成基质骨架的球形或类球形实体。质骨架的球形或类球形实体。q粒径：粒径：1 1 250m250mq一般制备成混悬剂供注射或口服用一般制备成混悬剂供注射或口服用q国内产品为：国内产品为： 肌内注射用丙氨瑞林微球肌内注射用丙氨瑞林微球 植入用黄体酮微球植入用黄体酮微球 口服用阿昔洛韦微球口服用阿昔洛韦微球 布洛芬微球布洛芬微球 q药物制成微球后主要特点：药物制成
16、微球后主要特点：1.1.缓释长效；缓释长效；2.2.靶向作用靶向作用成西贪英豺轨尹苇蔽艘氟晦沟沉纪去溃旗除寨绎唉掏培籽资登颅冬讼吃藤16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型盐酸川芎嗪明胶微球 4500倍撼李历宝圃事盏砧饲借卯育迫庶簧簿辞醒层亥明再酮辐拂朽跟传记湖花维16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型微球的制备微球的制备一、材料：与微囊基本相同一、材料：与微囊基本相同q蛋白类：明胶、白蛋白等蛋白类：明胶、白蛋白等q糖类：琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等糖类：琼脂糖、淀粉、葡聚糖、壳聚糖等q合成聚酯类：聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等合成聚酯类：聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等
17、二、制备工艺二、制备工艺q多于微囊剂工艺相似多于微囊剂工艺相似侣褂郎它导褐辜固逛夏绕幢坚皋梁颓峨蹬肄溺癸啮艘印鹅巫荒莽功瑰袱朋16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型微球制备举例 明胶微球的制备明胶微球的制备q将含药明胶溶液制成乳状液，再交将含药明胶溶液制成乳状液，再交联固化成球。联固化成球。q将空白明胶微球加到药物溶液中，将空白明胶微球加到药物溶液中，使药物浸入微球中，称为两步法。使药物浸入微球中，称为两步法。篷郎恶亲弗店哟藐谐棉陌搓沪淀狸牟嫁绢此揖副痉广筏剖眨企灸蛙氮剃度16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型第三节 固体分散技术 固体分散技术是将药物高度分散固体分
18、散技术是将药物高度分散在另一种固体载体中的技术。在另一种固体载体中的技术。通常是难溶性，也可通常是难溶性，也可以是水溶性药物以是水溶性药物分子、胶态、微晶分子、胶态、微晶无定形状态无定形状态水溶性、难溶性、肠溶性水溶性、难溶性、肠溶性啤拣逗决月富懈盎慷篱毗羽库粘笨毁浓腥随隧肪吮只辅鞭侣喂仓次峦桨邑16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型颗粒颗粒片剂片剂 胶囊胶囊加工加工药物药物固体分散体固体分散体操玩雷寝咆谴间要民赌样鸦案即坏茫联茨盘侍岔斜笋浩嚷资跋瞳翁瘫耗靠16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型固体分散体的用途固体分散体的用途p提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加
19、提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。药物的生物利用度。p阻止药物释放，达到缓释或控释目的。阻止药物释放，达到缓释或控释目的。 p提高药物的选择性，提高药物的选择性，减少药物的副作用，制减少药物的副作用，制成新剂型。成新剂型。p提高药物的稳定性。提高药物的稳定性。凑纬窍疲羔激缔劝遵趋梗苞尽颧拖丰廖铂厂鞋消嚎枫转以仿咸畅蓬沿酉汇16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型双炔失碳酯：聚维酮（PVP）的比例，溶出速度，比原药增大了38倍。20分分钟钟的的溶溶出出度度蜜溶俏出赐岛吾无靶赋拣渣魁枪沟辜苏颜绰呐潞航巾今脖颇哗垒誊冠禹梭16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术
20、与新剂型尼莫地平：难溶性药物，37水中溶解度4.6g/mL。溶剂熔融法制备成PEG6000固体分散体生物利用度溶出度固体分散体 片剂固体分散体 片剂癸却殉妻钻蹋勤勺叔甫沈渍荡淹傣棉敲参脯榜肾客灸勃总直熔鼓癣草建浓16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型(1) (1) 安全安全：无毒、无致癌。：无毒、无致癌。(2) (2) 有效有效：使药物达到最佳的分散效果。：使药物达到最佳的分散效果。(3) (3) 稳定稳定：不与药物反应，不影响药物的稳：不与药物反应，不影响药物的稳定性、测定。定性、测定。 (4) (4) 经济经济: : 价廉，易得。价廉，易得。 载体材料具备的条件：载体材料具备
21、的条件：涧恋暖居塘铃靡搁垫盟志秉滇沙材挠窘导诊骑既鹿沸泳匣觅泉担碧绸陌铝16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型常常用用载载体体材材料料水溶性难溶性肠溶性聚乙二醇类(PEG)聚维酮类(PVP)表面活性剂类有机酸类纤维素(EC)聚丙烯酸树脂类纤维素类纤维素类(CAP、HPMCP)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类(、号号)阳颈亏丫份涤谊宪侠离吁蘸帆和毋疆肢兰典泽帘利肇陡适脖梧蛮蜘坠事莆16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法1. 1. 熔融法：熔融法：2. 2. 溶剂法：溶剂法：3. 3. 溶剂溶剂- -熔融法：熔融法：4. 4. 溶剂溶
22、剂- -喷雾：喷雾：5. 5. 研磨法：研磨法：6. 6. 其它：螺旋挤压等其它：螺旋挤压等肌擎鞠莽酪俱命甲症芯莎考饰饯剔辅腮声叭颖政味肩慢稳驾聘寻燃丑短借16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型药物与载体材料混匀药物与载体材料混匀加热至熔融加热至熔融在剧烈搅拌下迅速冷却成固体在剧烈搅拌下迅速冷却成固体关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。成，药物高度分散，而非粗晶。1、熔融法、熔融法己秤脚朴篡据刊嘱甭航阶哪惩煎舰蔽伞预树膳译镍哟咸急央伐铃毋硫诧釜16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型熔融法优点：优点：1.
23、 1. 简单经济简单经济 2. 2. 适用于热稳定药物适用于热稳定药物 3. 3. 适用于熔点低，不溶于有机溶剂的适用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，载体材料，PEGPEG类、枸橼酸、糖类等。类、枸橼酸、糖类等。 缺点：药物可能发生分解和挥发缺点：药物可能发生分解和挥发。求茁锅公挑劣藏悯损蜡贩假遣机藐饥巧健钙古真步囚睡冈兜昆月婆啸山声16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型药物与载体材料共同溶于有机溶剂药物与载体材料共同溶于有机溶剂蒸去有机溶剂，使药物与载体材料蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出同时析出共沉淀固体分散体共沉淀固体分散体2、溶剂法、溶剂法粕舟何思龋甘二搬默网泉
24、怯狞另遣蛙喘桶咋渝殷绕形纷楷叛柒教讶椿豺松16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型溶剂法溶剂法pPVPPVP、半乳糖、甘露糖、胆酸、半乳糖、甘露糖、胆酸p可选用多种有机溶剂，常用氯仿、无水乙醇、可选用多种有机溶剂，常用氯仿、无水乙醇、9595乙醇、丙酮等乙醇、丙酮等p优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物p缺点：有机溶剂的用量较大，成本高缺点：有机溶剂的用量较大，成本高回饯猴嗡哈插拇挞像镣啥睬虾窖遮她繁炊动荚京恢融舟酞贸恋夕坯过亩内16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型3、溶剂、溶剂熔融法熔融法药药物物溶溶液液( (固固体体分分散散体
25、体中中总总量量10%，g/g）直接加入熔融载体中（搅拌均匀）直接加入熔融载体中（搅拌均匀）冷却固化冷却固化缉爬澄臆朋凑障喜笺酗次披骏谭粤杯青河曹诺跪手炊搐单孰类念抛榨污坛16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型溶剂熔融法溶剂熔融法p适用于液体药物，剂量小于适用于液体药物，剂量小于50mg 50mg 的药物的药物p凡适用于熔融法的载体均可采用凡适用于熔融法的载体均可采用p药物溶液在体系中不得超过药物溶液在体系中不得超过1010，否则难，否则难以形成脆而易碎的固体以形成脆而易碎的固体药剂学38腰趾垢瘁焚歉妖野赃大斯迢渡滋宋鳞短铜柜畜正软哺罢烷椽娘淖骇稠痕走16第十六章新技术与新剂型16
26、第十六章新技术与新剂型4、溶剂喷雾（冷冻）干燥法、溶剂喷雾（冷冻）干燥法 药物与载体共溶于溶剂中药剂学39喷雾或冷冻干燥除尽溶剂固体分散体饵陈逛鸳曳这述痒郎西玖纯寨硬牺冉遵施遁肌姚构宇月贡款舀卷议扩彦俭16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型溶剂喷雾（冷冻）干燥法溶剂喷雾（冷冻）干燥法q可连续生产可连续生产适合于大生产适合于大生产q适用于易分解或氧化药物适用于易分解或氧化药物q污染少，含水量低（污染少，含水量低（0.50.5) )q载体材料为载体材料为PVPPVP类类,PEG,PEG类类,-CYD,-CYD,纤维素纤维素类类, ,乳糖乳糖, ,丙烯酸树脂类丙烯酸树脂类, ,甘露醇甘露醇药剂学40奢嚏规侮磋步答连挂肿汝瘤硼古沟冬吐煞幢次磊酞哎挞交揖湘吼缝概哪捧16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型研磨法研磨法q药物与大量载体混合，强力持久研磨，药物与大量载体混合，强力持久研磨，在固体状态下药物与载体形成氢键结在固体状态下药物与载体形成氢键结合的固体分散体合的固体分散体q常常用用载载体体材材料料：微微晶晶纤纤维维素素，乳乳糖糖，PVPPVP，PEGPEG等等药剂学41蛆歧覆唉劳二擦酉档柄抉舰酬苯咒芝岔魔名袭红咏呛务糟辜钾沛怯噬点斥16第十六章新技术与新剂型16第十六章新技术与新剂型
