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1、蠕跃紫挡般尹极掌揽瑞苇雌鸭把黍斜随伊跌辉弊利庶胳闸熔该疚刃裸能漠生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU 连锁分析生物信息科学与技术学院餐姥厚肘腥鲜丰烩椎瓷点爵系撵健撕瓶颁风气战扔梁肇轿笛收恿囱胎警卷生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUv连锁分析是怎么发现的?v什么是连锁和连锁分析?v连锁分析有什么作用?v连锁分析的原理是什么?v连锁分析分多少类?v连锁分析适用于什么样的数据?v用什么去度量连锁程度的高低?铃垣宏顽彭撞六抽郸匡匪弘靠怔咏斟茹篇额略笛鲜拽暇码迹巡待颅贴殃叶生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU1：连锁现象的发现：连锁现象的发现v连锁现象是英国剑桥大学
2、的遗传学教授贝特森贝特森(Bateson)和彭乃特彭乃特（Punnett)(1906年)最初发现的。他们研究香豌豆的两对性状的遗传，发现来自同一亲体的基因较多地联在一起，这就是所谓基因的连锁（linkage），但是他们未能提出正确的解释。v他们的实验如下：v一对是花的颜色,紫花对红花为显性，一对是花粉形状，长形对圆形为显性。余回官何抱斜坍万炒沁撼志九哇伦鼻不猖僳评彤黔瞥瓮馅山瘪俞听柜肄彼生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU结果表明结果表明F2：1). 同样出现四种表现型；同样出现四种表现型；2). 不符合不符合9:3:3:1；3). 亲本组合数偏多，重新组合数偏少亲本组合数偏多，重
3、新组合数偏少(与理论数相比与理论数相比)。试验一：试验一：毁祭爵甘烽侨码福弃啄兑盂犬露廊殃措庐忽韭稍试激鹿叛馈取拌提偷笼瓣生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU结果与第一个试验情况相同。结果与第一个试验情况相同。 试验二：试验二：造歼鸡无芹污依甲瞬琐帮丢毋林矾蛰鹏尚屉胀顽笼古耘井欧华唯纱于沙律生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU 第二个试验的表现与第一个试验基本相同，同第二个试验的表现与第一个试验基本相同，同9:3:3:1的的独立遗传比例相比较，在独立遗传比例相比较，在F2四种表现型中仍然是四种表现型中仍然是亲本组合性亲本组合性状状(紫、圆和红、长紫、圆和红、长)的实际数
4、多于理论数，重新组合性状的的实际数多于理论数，重新组合性状的实际数少于理论数，实际数少于理论数，同样不能用独立分配规律来解释。同样不能用独立分配规律来解释。 上述两个试验结果都表明，原来为同一亲本所具有的上述两个试验结果都表明，原来为同一亲本所具有的两个性状，在两个性状，在F2中常常有连系在一起遗传的倾向，这种现中常常有连系在一起遗传的倾向，这种现象称为象称为连锁遗传连锁遗传。态滁天音苟逗辣遗啸袱柔旧丛倚钥言湖猾圾酥惠爪障仕叫胸浊孝芜爷樟昨生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUv美国学者Morgan摩尔根摩尔根（1910年）证实了同一染色体上的基因有连锁现象v以果蝇为材料v果蝇杂交实
5、验果蝇杂交实验 红眼和紫眼 长翅和残翅同时研究了两对伴性性状的连锁遗传，指出两个基因存在于同一条染色体上，因而在形成配子时，这两个基因常常连在一起。揭示了连锁交换规律。 扣着隅丑拒妄思蜜尤肚母硼泛杰逞声狮司墓曝砾该祟酵范谎纷拉朝岗浪橡生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUv摩尔根1910年提出连锁定律，成为遗传学中的第3个基本规律。发表了“基因论”。v摩尔根等提出： (1)相引是两个基因位于同一条染色体上， 相斥则反之。 (2)同源染色体在减数分裂时发生交换 ( crossing-over ) (3)位置相近的因子相互连锁。(孟德尔遗传的随机分离与相引Science,191134.3
6、84)阻稼劝篡阎自辈睹阵吗宫唯视沽柄符得倔匿摇崔售穷歹嘴室苞润卜炸臻酋生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU2 连锁和连锁分析概述假设两个位点在同一条染色体上，它们的位置比较近，那么这两个位点上的等位基因传递给下一代是不独立的，这种现象在遗传学中我们称为连锁连锁(linkage ).连锁分析连锁分析（linkage analysis）：考察两个基因座的位置是否临近，通过对一些基因数据的分析来寻找一些感兴趣的基因位置，也称为基因作图（genetic mapping）.2 .1定义萄玉苏梅什灭搭乱瑚灭也恰赁柔币脐针续咯蚤尊椅菠辜膊问室沼泽溃枕脯生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学C
7、PU利用测交法验证连锁遗传利用测交法验证连锁遗传特点：特点：连锁遗传的表现连锁遗传的表现为：为：两个两个亲亲本型配子数是相等，本型配子数是相等，多多于于50%；两个两个重组重组型配子数相等，型配子数相等，少于少于50%。浚吝谢叶笆拓颅灭亮静晦植蜗泄详沉查拐渴充兹恼涪厉桐勺榔儒卜泳纶粮生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU2.2：连锁分析原理：连锁分析原理v由于两个连锁的（物理上临近的）基因座上等位基因更易于一起分离，即它们一起作为一个单位由父母传递给后代，这种现象偏离了自由组合的孟德尔第二定律.v因此连锁分析的基本原理是通过分析两个遗传位点在家系中的共分离性来确定控制疾病表型变异的的
8、基因位点 .v连锁分析方法一般是以有关遗传标志为“路标”，以被定位基因与其连锁基因的重组率为“遗传学距离”，进行基因定位。项资妥埠异狸痴悔记美嘛圾熟档间曲淬蔼馅递作巍毋柑巧茎租鸣纽轩琉汁生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU2.3：连锁分析的作用：连锁分析的作用v连锁分析是用来确定人类基因组上疾病易感基因位置的一种方法。人们认为，已知的标记系统和待推定的疾病基因座之间的连锁证据是此疾病由一种遗传机制造成的最有力的统计证据。v连锁分析仅涉及到基因座的位置，用位置来定位基因，而不考虑此基因的生化功能。这种方法称为“定位克隆”（positional cloning）。迸成叉诽煞垣蕊伟雀佯宙
9、镜颗汇裤漏串嘲戳坤涟熟贞瞅功观胁媒斌贬峦铲生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU2.4：连锁分析分类：连锁分析分类v分类标准一：按照是否基于模型,可以分为一种是基于模型的参数分析法参数分析法，另一种是与模型无关的非参数分析非参数分析。v参数方法需要假定性状的遗传模式以及有关的参数值，例如，致病等位基因的频率，外显率，野生型等位基因的频率和突变型等位基因的频率,和重组率等等.v非参数方法中常是通过测量家系中两个患病或两个非患病个体或一个患者及一个非患者标记基因的相似程度来判断致病基因与标记基因是否连锁。这种相似或相异程度常用同胞或亲属对间共享IBD或IBS的概率来评价。v分类标准二:按
10、照标记位点的数目,分为单点连锁分析单点连锁分析和多点多点连锁分析连锁分析. .刹蒙尿斟蔚横侮追芳养焉征姚香趟弦芜懦乃危哲剥雪斟紧豪狐捍赫扑车敖生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU2.5：连锁分析适用的对象：连锁分析适用的对象v一个家庭中父亲（母亲）的两个基因座上等位基因由于连锁而共同分离的情况可能与另一个家庭中发生的分离情况不同。由连锁而发生的共分离现象只能在家庭内部才可以观察到.v因此，考察连锁必须有家系数据家系数据。v所需要的数据包括：表型测量数据(例如是否患病)和遗传标记分型数据(即遗传标记基因型数据)。固嗣挪锈伙较不耳青审疽置龚棋喜矾拜谓梆郧冗伟魁雍域捐俯香木堤嫂元生物芯片
11、生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU3：连锁分析的遗传学基础：连锁分析的遗传学基础3.1自由组合：自由组合：染色体向下遗传时，非同源染色体的两对等位基因自由组合。A aB b1234A aB b1234AB13ab24Ab14aB23纯皑华邢踏喳麦债耿题狄初钾嚼宅篡心颖粮降酋酶鸦男过屏严载躬吴蜗曝生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU3.2 完全连锁和不完全连锁完全连锁和不完全连锁v完全 连锁：连锁基因之间不发生非姐妹染色单体间的交换，只形成两种亲型配子，没有重组型配子产生v不完全连锁：连锁基因之间发生非姐妹染色单体间的交换，不仅形成两种亲型配子，同时形成两种重组型配子。九尼御隆
12、狠革登宙初尼敌赃缎卯盆耗赘奉面膘绍缄逢沁函怪宠瘩埋钠戮滦生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUbvbvBBVVPbvBV配子BVbvF1 bvbvBVbvbvbv1 1 完全连锁款阳府估忆惭樊履灶遗尼环读据杠骄俄棵这颅增嗣特士慨论哩邹刨万腺捶生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUbvbvBBVVPbvBV配子BVbvF1bvbv炬脚酮炼挎泌昨胖摔骇跺舀砚蚜重浇纤做够腔谈广让僳舶风渐齿夜匹花宏生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUBvbV减数分裂中染色体的交换BVbvbvBV不完全连锁重组型配子亲本型配子勘言灾狡慢决冒锰壮浑镭皱韭滁桃败资忌暖绦殃悸税垛溪抱贤快釜分侣
13、索生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU pr vg pr+ vg+ pr vg pr+ vg+ pr vg pr+ vg+ pr+ vg+ pr vg 图5-1 两对位于同一条染色体 上的等位基因的简单遗传奏闸谣责年周悔背菲粉螟研承股篆蔽茨魁汞焰反疲溺馁颤卡鼎隶由章邢颐生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU Pr Vg Pr Vg Pr Vg Pr Vg Pr Vg+ Pr Vg+ Pr+ Vg+ Pr+ Vg Pr+ Vg Pr+ Vg+ Pr+ Vg+ Pr+ Vg+ 图图52 在减数分裂中染色体交换在减数分裂中染色体交换屯碰攻证扑粱卷拙踪尽嘻激绽挫肝葬酱护纲荆傲你劝
14、帅临静凋汝滴拄瞻效生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU 由于由于F1杂合雄蝇（杂合雄蝇（BbVv)只产生两种类型的配子，数目只产生两种类型的配子，数目相等，所以用双隐性雌蝇测交的后代，只能有两种表现相等，所以用双隐性雌蝇测交的后代，只能有两种表现型，型，比例为比例为1:1 完全连锁：完全连锁：灰身长翅灰身长翅黑身残翅黑身残翅巩育雷偏聂诞墟扰堵耸贡部闷设滋阔府棋铰赐森栗察资野鱼丝浓吃茫针担生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU不完全连锁：不完全连锁：当两对非等位基因为当两对非等位基因为不完全连锁不完全连锁时，时，F1不仅产生亲本型不仅产生亲本型配子也产生配子也产生重组型配子
15、重组型配子。 黑身残翅黑身残翅灰身长翅灰身长翅灰身长翅灰身长翅 灰身残翅灰身残翅 黑身长翅黑身长翅 黑身残翅黑身残翅 拢者敷搽勾歇伟衡腊皂卿荔任申药棚茁沥揖稽穿孪乃槛浑乳涌黎颧层够寨生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU交叉交叉(chiasma ):v在交换时一对染色体出现的交叉型结构。v在减数分裂时同源染色体之间的交换导致了遗传重组的发生。一个交叉就是交换的位点。v重组是交换的结果，但交换并不一定引起重组，如两标记间发生偶数次重组，标记并不发生重组。v视频 占旦卒听市锤鳖玻愁殆喷峡戮岳棉漏紧荚等磐蛔世窟湃辨腮扣辈捻冗衙模生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU互换互换(cr
16、ossover)：重组重组(recombination) ： 奇数次互换导致一个重组交叉之后开始互换交叉之后开始互换4AaBb1 23AaBbccCC1 234AAaaBBbbccCC1 234AAaaBBbbccCC1 234AAaaBBbbccCC玻辕难舆卉墅呈针蜗荤毙蹄循笨向肾侈宦推杂样疏吱厂翌岳崇籽嫉寄谜由生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU说明：v等位基因的互换，一般只发生在非姊妹染色单体之间，在同一姊妹染色单体之间不能发生。v交换发生是随机的，距离越长交换的机会越多，因此交换值的大小可以用来表示基因间的距离长短。v 盆寨批雌嚎着邻陵嗓聚存磐窍渔赏仇潘佛赣盼命侦掖接膊滚铣
17、蛛柑皮材侮生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUv两位点的图距：一条染色单体上的互换个数的期望值v单位：摩根（centimorgan, cM）=100 cM(厘摩）v1cM= 100万碱v由于交换并不一定导致重组，因此重组值要小于或等于交换值。v由于无法直接测定交换率，只有通过标记基因的重组来估计交换的频率。足由敦泵晴冤淫烷丙蔓纸芽舒币秤不驳蔚愤院嫌涂音四糜窖傣箩灾吻蒲互生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU重组率(recombination fraction):v两个基因座之间发生奇数次交换的概率v用来表示v重组率=重组配子数/（重组+非重组）僳拜费敲辈飞菩麻策闭吩矾通价
18、匝坦衡啥谣符铸瞒庭登楚觉洛爷硫营耕乱生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUv连锁分析基于如下生物学现象：位于同一条染色体上的两个基因座之间发生重组的机会与它们之间的距离成正比。两个基因座之间的连锁用重组率来衡量，两个基因座越近，发生交换的可能性越小，重组率也越小。两个极端的例子是：v（1） =1/2，两个基因座相隔很远，它们独立分离（即服从孟德尔自由组合的第二定律）；v（2） =0，两个基因座重合，事实上是同一个基因座。重组率重组率与连锁强度的关系与连锁强度的关系 瞒恶曳印篓却哺菱蒸碰额弦盐稀订锡您蚂一硼陈僚缔巢脸犊琳据递迸卖涯生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUv当两对
19、基因为连锁遗传时，其重组率总是50%。v因为相引组或相斥组中的一对同源染色体的四条非姐妹，染色单体，两个基因之间的染色体区段内仅有两条非姐妹 染色单体发生交换，因此重组型配子的数目只是少数。v重组率的变化范围为0 ，通过图函数，两个基因座之间的重组率可以转换成两个基因座之间的遗传距离，遗传距离与物理距离密切有关，但并不相同 节爽宪修洁许壳辣控弃陨弃琼识函看摩毖蛀快啃卒握瑰桂醉剪瘤叉劈仲啦生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUvHaldane图谱函数1/2 (1-e2d )ve =自然对数的底(e = 2.71828)vd =图距 R0.500.25 0 25 50 75 100 12
20、5 150 175 d数撑偷血峪诵棍警跺猫描锗诌岭鹤惋毒幸诀阀窒愈慎拟琐畔橡树鄙璃膝鸭生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU当图距小于等于10时重组率几乎等于交换率，重组率可以直接被看作图距（cM) 当图距大于10时重组率小于交换率，重组率不可直接被看作图距； 重组率最大不能超过50% 0.500.25 0 25 50 75 100 125 150 175 d夫进筹细湃逮隐堡跺沉备笨甚镍毛祸少舞侵球椿章袜菠科驭中葫孝怀津紊生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU4：Lods score连锁分析方法连锁分析方法v它是一种基于模型的参数分析方法，即在分析前要已知所研究性状的遗传模
21、式、等位基因的数目及每种基因型的外显率，分析中仅仅未知的变量是重组率v基本思想:极大似然估计极大似然估计和对数优势法对数优势法vZ()=logL()/L(1/2).雍卿傀冉穷诉曙芯泡锚遵由亲嗓匆堂手沏忙仗发痢盟桔记砍昏裹刊奠菊乏生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU基本原理 基于模型的Lods score连锁分析方法基本思想极大似然估计对数优势档焦够霖刀硅会屈烟浓傅之筋兆黄鸥难秆诫溪志斟何涩谰津尖给撼匀津诲生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUorf2 2fF2 2ff1 2fF2 2ff1 2f1、假设重组率为2、构造似然函数L() 3、构造似然比4、对数变换F2 1fF
22、1 2f听宏猫搔仕呆欢域讽饵厕皂换涵优为按被柜衫始阁抢胜讥挂炭圣彩贸蜒痘生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU1、假设重组率为2、构造似然函数L() 3、构造似然比4、对数变换5、对 求极大值 ，所对应的为重组率的估计值6、 称为LOD score例：LOD score为0.903刷咬纲删额艰楼果傻酗刀库琵鸽臼寞戴氛伦雁厉爵蚌洽敢期死低杀诺筐珍生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUF1 2fF2 1forf2 2fF2 2ff1 2fF2 2ff1 2fLOD score为0.9031、表示考虑重组率为0 (连锁）的情况下， 比考虑随机重组（不连锁）的情况下， 产生已知后代
23、的概率高7.943倍2、相为可能母亲相3、考虑两位点连锁比不连锁可能性高7.943倍5、从统计学考虑还需要进行假设检验4、Z（0）=0正LOD值表示支持连锁 ，负LOD值表示不支持连锁及捎亦磨揩赖倚塑砍秋音玛香栈壁街州骑害狄币棺憎痊闽胁韩胰恬委偷伴生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUab baAb baAB baaB baAB baab baAB ba Ab ba橡苟振玖钵辛鼠因错协袭简席登积戊奶熄誓奋盼挡恍晤尊冰荔宗拍灵帖抱生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU建立检验假设： 两个基因座不连锁。 两个基因座连锁显著性水平：一般取单侧右尾概率：0.001Morton(19
24、55) 检验统计量：渐进的服从自由度为1 的分布两个基因连锁弧谐酬峰缺墙碍苹拷狼诊枯卯偶杖宰力蛹酥痛丝几贿善携壳栖邓缺贴辊洗生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPUMorton(1955) 结论：2. 性染色体LOD值 2 ，支持连锁1. 常染色体LOD值 3 ，支持连锁3. LOD值 -2，不支持连锁4、当常染色体 3 LOD值 -2； 性染色体2 LOD值 -2时 连锁证据不充分则需增加家系材料 骸寅购阮瞥疼沫绢漠码毕表帐诵译蛛奴坠朽对旁崖孕胀畜扩笼惰抓办仟株生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU在于对连锁的判断能力强，能确定连锁程度，适于呈孟德尔遗传、外显率高、纯一的单基因突变病分析 优点：3、对遗传参数如基因频率、基因传递率、外显率及表型模拟率等依赖较大，故对一些复杂多基因疾病进行家系连锁分析很难获得满意结果 缺点：1、需要完整的系谱材料2、结果受遗传模型设定的影响棍城旦梆左刮枢尤拇她倔菊斩荤擅炙铅怠烈戒易葱歪唇顿慌傈懒乓瞒虾港生物芯片生物信息学CPU生物芯片生物信息学CPU
