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1、药品生产质量管理药品生产质量管理(GMP)2010第一章第一章概述概述第一节GMP的产生与发展一、一、GMP简介介 GMPGood Manufacturing Practice for Drugs药品生品生产质量管理量管理规范范是是药品生品生产质量管理的基本准量管理的基本准则，是在，是在药品生品生产的的全全过程程中，运用科学合理的条件中，运用科学合理的条件和方法来保和方法来保证生生产优良良药品的系品的系统科学的科学的管理管理规范。范。全过程：生产药物制剂、原料药、辅料、包装材料、有关物料包装储存发运召回GMPGMP主导思想主导思想灵魂灵魂 任何药品的质量形成是生产出来的，而任何药品的质量形成是
2、生产出来的，而不是单纯检验出来的。不是单纯检验出来的。要控制药品生产过程中所有影响药品质量的因素（人、物、要控制药品生产过程中所有影响药品质量的因素（人、物、行为、评估）行为、评估）用科学方法保证质量符合要求用科学方法保证质量符合要求生产条件应使药品生产条件应使药品不混淆不混淆无污染无污染均匀一致均匀一致取样分析合格取样分析合格第一节GMP的产生与发展什么是混淆？就是两种不同的产品或同种而不同批号的产品，或同种同批而用不同包材的产品混在一起。什么是污染？就是在某种产品中混入了它种原辅料、污秽、灰尘、昆虫、包材的残渣、微生物等异物。包括物理、化学、生物和微生物污染等。第一节GMP的产生与发展药品
3、质量是设计、生产出来的药品质量是设计、生产出来的 GDP (Good Designing Practice)GDP (Good Designing Practice) GRP (Good Researching Practice) GRP (Good Researching Practice) GLP (Good Laboratory Practice) GLP (Good Laboratory Practice) GCP (Good Clinic Practice) GCP (Good Clinic Practice) GMP (Good Manufacturing Practice) GM
4、P (Good Manufacturing Practice) GSP (Good Supply Practice) GSP (Good Supply Practice) GUP (Good Using Practice GUP (Good Using Practice）二、二、GMP产生和发展产生和发展: 1.1.产生产生: : GMPGMP是人类长期从事药品生产的实是人类长期从事药品生产的实践经验教训中形成影响其成为法定性规范。践经验教训中形成影响其成为法定性规范。 (1)(1)磺胺酏剂事件磺胺酏剂事件：19371937年年, ,美一家药厂上美一家药厂上市磺胺口服市磺胺口服液液上上市前未做
5、临床试市前未做临床试验验, , 107107人人死死亡亡, , 19381938年美国国会修改食品、药品、年美国国会修改食品、药品、化妆品法，要求上市药品必需证明其安全化妆品法，要求上市药品必需证明其安全性。性。 第一节GMP的产生与发展(2)(2)反反应停事件：停事件：196119616363年，西德、日本、英国年，西德、日本、英国孕孕妇服用安眠服用安眠药反反应停停产生畸形胎儿生畸形胎儿， 19621962年美国国会通年美国国会通过食品、食品、药品、化品、化妆品法修正案，其中包括要品法修正案，其中包括要求制求制药企企业实施施GMP。19631963年，美国年，美国FDA颁布了世界上第一部布了
6、世界上第一部GMP。第一节GMP的产生与发展第一节GMP的产生与发展三、我国的三、我国的（一）发展概况一）发展概况1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定药品生产管理规范（试行）和中成药生产质量管理办法我国制药工业组织制定的，我国最早的1984年，药品管理法的规定，药品生产企业应实行GMP从法律上确认了GMP1988年，卫生部颁布我国第一部法定药品生产质量管理规范1992年，卫生部修订颁布了药品生产质量管理规范1998年，国家药品监督管理局再次修订颁布GMP2010年。国家药品监督管理局再次修订颁布GMP，为现行版，2011年开始实施。为什么要实施新版GMP?我国可生产原料药24大类
7、、1300余种西药制剂4000多个品种2005年，医药工业现价总产值4508亿元，利润361亿元。我国是全球化学原料药的生产和出口大国之一2004年，化学原料药总产量65.3万吨，出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的22%。我国是全球最大的药物制剂生产国2004年我国片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂、粉针剂、输液和缓(控)释片七大类化学药物制剂年产量分别达到3061亿片、738亿粒、63亿包(袋)、11亿瓶、105亿瓶、49亿瓶(袋)和17亿片医药工业大而不强医药工业大而不强企业数量：6731家特大型制药企业特大型制药企业：0.13大型制药企业：5.4中型制药企业：16.83小型制药企业：
8、77.6450家西药领先企业产值只占行业总产值的39为什么要实施新版GMP?专利新药仿制药非专利药特色原料业大宗原料业药品产业的价值链药品产业的价值链医药企业缺乏自主知识产权的药品建国以来生产的建国以来生产的3000多种西药中，多种西药中，99是仿制药是仿制药837种新药中，种新药中，97.4是仿制的，而且其中是仿制的，而且其中60还处于专利保护期还处于专利保护期药品生产质量管理规范（2010年修订）(以下简称新版药品GMP)于2月12日正式对外发布，并于2011年3月1日起施行。新版药品GMP共14章、313条，与1998年修订的药品GMP相比，篇幅大量增加。国家局关于贯彻实施药品生产质量管
9、理规范（2010年修订）的通知（国食药监安2011101号文件）指出： 1、自2011年3月1日起，凡新建、改、扩建的车间必须符合新修订的GMP要求；2、现有血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业应在2013年12月31日前达到新修订的GMP要求；3、其他类别药品生产企业均应在2015年12月31日前达到新修订的GMP要求；4、未达到新修订的GMP要求的企业（车间）在上述规定期限后不得继续生产药品。一、一、GMP的的类型型按适用适用的范围分：国际组织制定和推荐的GMP的最低要求！欧盟的(1992版）各国政府颁布的GMP美国的(1963)出口至美国需通过!英国的：（1983橙色指南）日本的（等
10、效的)我国的制药组织颁发的GMP第二节GMP的类型与内容第二节GMP的类型与内容按法定性质分按法定性质分法规性的GMP：各国的GMP强制性指导性的：WHO的GMP制药行业以外的制药行业以外的化妆品食品医疗器械第二节GMP的类型与内容二、的基本内容二、的基本内容从专业性管理的角度质量管理（质量监督系统，QC）对原材料、中间品、产品的系统质量控制生产管理（质量保证系统，QA）对影响药品质量、生产过程中产生的人为差错和污染等问题进行系统严格管理第二节GMP的类型与内容从硬件和软件系统的角度硬件系统主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求；一般涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理一般可反映一国或一
11、个企业的经济能力软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件、教育等。可概括为以智力为主的投入产出通常反映出管理和技术水平问题。第二节GMP的类型与内容三、三、GMP的特点的特点1、原则性、原则性多种方法，结合实际多种方法，结合实际2、时效性、时效性只看新版只看新版3、基础性、基础性最低标准！最低标准！4、一致性、一致性框架规定一致框架规定一致5、多样性、多样性原则一致，细节多样原则一致，细节多样6、地域性、地域性SFDA 、PFDA第二节GMP的类型与内容四、实施GMP的三要素1.硬件:总体布局,生产环境及设施设备良好的厂房设备、完善的硬件设施是基础条件。
12、如何用有限的资金完成硬件改造和建设？应抓住重点粉针剂生产线，与药粉直接接触的设备应不脱落微粒、毛点，并易清洁、消毒；在产品暴露的操作区域（无菌室）其空气洁净级别要符合工艺规定，不产生交叉污染这些是资金投入的重点。而要做到这点，在新厂房筹建或老厂房改造之前，应在外向有关权威专家进行咨询；在内广泛征求专业人士如生产车间、技术、质管、设备等部门的意见，对照的要求，就设备的选型、建筑材料的挑选、工艺流程布局进行综合考虑，制定出合理的资金分配方案，使有限资金发挥最大的效能。而不应本末倒置，在外围生产区域装修上占去较多的资金，使关键的生产设备、设施因陋就简，这将给未来的生产埋下隐患。实施GMP的三要素软件
13、:一套经过验证的、具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证。工艺验证！经过验证的，具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证，是企业在激烈的市场竞争中立于不败之地的秘密武器。工艺验证：证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证的框架：（1）工艺设计建立并获得工艺知识和理解建立工艺控制的策略工艺验证：（2）工艺确认设施的设计、公用设施和设备的确认性能确认方法性能确认方案执行方案，撰写报告（3）持续的工艺复核产品研发阶段获得的数据应用于上述验证活动主要关注批内及批间的差异：（1）将质量建立到产品中，而不是通过检验来获得质量。（2）根据产品和工艺研发阶段的数
14、据，了解有关产品的鉴别、含量、纯度和效力的关键参数和属性。3）确保稳定的质量-理解变化的源头-检出变化的表现形式及程度-理解变化的影响-控制变化（4）从日常生产获得经验。（5）保持工艺的验证状态，即使有关于原料、设备、人员及程序等的变化实施GMP的三要素人员:是软硬件系统的制定者具有高素质的人员是关键。为了真正达到认证标准，企业就必须按要求对各类人员进行行之有效的教育和培训，要像抓硬软件建设工作那样，去搞好“人”素质提高的建设工作，切不可将教育培训工作流于形式。一是加强了药品生产质量管理体系管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生
15、产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。第三节新版GMP的特点二是全面强化了从业人员的素质从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件文件管理管理规定，增加了指导性和可操作性。第三节新版GMP的特点四是调整了无菌制剂生产环境生产环境的洁净度的要求ABCD分级，在线监测五是增加了对设备设施设备设施的要求生产区、仓储区、质量控制区、辅助区的设计布局要求第三节新版GMP的特点六是进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和
16、纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。提高了无菌制剂生产环境标准，增加了生产环境在线监测要求，提高无菌药品的质量保证水平。第三节新版GMP的特点七是强调了与药品注册药品注册和药品召回药品召回等其他监管环节的有效衔接。新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册
17、批准各项要求的药品才可放行销售等。第三节新版GMP的特点新版药品GMP还注重了与药品召回管理办法的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。第三节新版GMP的特点新引入的概念的解释质量量风险管理管理新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。1、偏差处理、偏差处理偏差：与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、
18、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。偏差管理：对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。新引入的概念的解释2、纠正措施与预防措施CAPA纠正措施(CorrectiveAction)：为了消除已发现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的再发生。预防措施（PreventiveAction）：为了消除潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的发生。矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题和不符合法规的有关问题。纠正和预防措施流程1. 问题识别问题识别2. 评估评估3. 问题调查问题调查4.分析、确认根本原因分析、
19、确认根本原因5. 制定制定CAPA计划计划6. 执行执行CAPA计划计划7. CAPA跟踪跟踪8. CAPA关闭关闭类似问题是否曾经发生？计划批准措施完成、有效联系以前调查的相关信息制定措施行动，确定责任人员、完成日期是否是是否3、超标结果调查（OOS）新版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了OOS调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。4、供应商审计和批准新版GMP基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业供应商考核体系。5、变更控制变更的
20、定义为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。新版GMP在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，制止企业的随意行为，与药品注册管理中的变更控制要求相协同。变更控制涉及的方面变更的分类三三类类较大较大需通过系列的研究工作证需通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产效性和质量可控性没有产生负面影响。生负面影响。企业必须按照法规要企业必须按照法规要求报药监部门批准。求报药监部门批准。二二类类中度中度需通过相应的研究工作证需通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有明变更对产品安全性、
21、有效性和质量可控性不产生效性和质量可控性不产生影响。影响。企业须根据企业须根据药品注药品注册办法册办法和其他相关和其他相关要求，报药监部门备要求，报药监部门备案。案。一一类类次要次要对产品安全性、有效性和对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或质量可控性不产生影响或影响不大。影响不大。企业自行控制，不需企业自行控制，不需经药监部门备案或批经药监部门备案或批准。准。45变更分类的举例三类三类较大较大如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更、制剂处方、如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更、制剂处方、质量标准、药品有效期变更、直接接触药品的包装材质量标准、药品有效期变更、直接接触药品的包装材料、许可
22、范围内的变更（如生产场地的变更）、新增料、许可范围内的变更（如生产场地的变更）、新增药品规格等变更。药品规格等变更。二类二类中度中度如关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更如关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等等一类一类次要次要如文件的变更、中间产品检验标准或方法的变更、关如文件的变更、中间产品检验标准或方法的变更、关键监控点的变更、实验室样品常规处理方法的互换、键监控点的变更、实验室样品常规处理方法的互换、色谱柱允许使用范围内的互换、试剂或培养基生产商色谱柱允许使用范围内的互换、试剂或培养基生产商的改变、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接的改变、生产设备非关键零部件的改变
23、（不包括直接接触药品的部件材质）、生产用容器规格的改变以及接触药品的部件材质）、生产用容器规格的改变以及不影响药品质量的包装材料，如打包带供应商的改变不影响药品质量的包装材料，如打包带供应商的改变等。等。46企业变更批准的流程提交变更申请给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准准备变更行动列表行动的落实变更执行情况的跟踪变更的完成变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更批准前的行动 6、产品品质量回量回顾分析分析新版GMP基本要求中引入了这一概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格
24、产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以有力地推动企业长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持续稳定地生产适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。第四节GMP认证一、认证特点强制性安全认证区域性出口至美国：CCMP内外部SFDA管理体系第四节GMP认证二、认证检查分类1、常规检查新，首次，复查2、定期检查两年一次，抽查3、追踪检查整改企业4、专题检查用户申诉5、跟踪检查飞行检查！三、三、GMP
25、认证管理管理GMP认证, ,是国家依法是国家依法对药品生品生产企企业( (车间) )的的GMP实施状况施状况进行行监督督检查并并对合格者合格者给予予认可可的的过程程( (一一) )意意义: :确保确保质量，有利于国民健康量，有利于国民健康 1.1.调动生生产企企业积极性，加速极性，加速GMP在我国在我国规范化范化实施，降低低水平重复施，降低低水平重复2.2.与国与国际惯例接例接轨，提高企，提高企业国国际竞争力争力3.3.调整整药品生品生产企企业总体体结构构 第四节GMP认证( (二二) )认证机构机构 1.1.SFDA：a.全国全国GMP认证工作工作b.对GMP检查员培培训、考核、聘、考核、聘
26、任任c.国国际贸易中易中GMP互互认工作工作d.局局认证中心承中心承办认证具体工作具体工作2.2.PFDA： a.本本辖区内区内认证资料的初料的初审b.日常日常监督管理督管理第四节GMP认证( (三三) )认证程序程序 1.1.认证申申请与与资料料审查申申请单位位( (申申请书、资料料) ) PFDA初初审( (资料及料及意意见) ) SDA安全安全监管司受理管司受理审查 局局认证中心技中心技术审查( (意意见书面通知面通知) ) 申申请企企业 2.2.制定制定现场检查方案方案( (初初审通通过的企的企业) ) 3.3.现场检查( (局局认证中心中心负责) )检查组SFDA检查员检查( (结果
27、果) ) 局局认证中心中心 检查员回避本回避本辖区内区内认证检查工作工作第四节GMP认证 4.4.检查报告告审核核局局认证中心技中心技术审查报告告( (意意见) ) 安全安全监管司管司5.5.认证批准批准安全安全监管司管司审核上核上报 SFDA局局领导审批批 合格合格颁发“药品品GMP证书”予以公告予以公告有效期有效期5 5年，新开年，新开办1 1年，期年，期满前前3 3个月个月认证不合格的企不合格的企业，再次，再次认证申申请与上次申与上次申请间隔一年以上隔一年以上药品生产许可证药品生产许可证有效期有效期5年，期满之前年，期满之前6个月按规定申请换个月按规定申请换发新证。发新证。首次申请，有效期首次申请，有效期1年，期满之前年，期满之前3个月按个月按规定申请换发新证。规定申请换发新证。申请变更许可事项的，在变更前申请变更许可事项的，在变更前30日，向日，向发证机关申请变更登记。发证机关申请变更登记。谢谢！
