天然药物化第九章生物碱17

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1、陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院第九章第九章 生物碱生物碱天然药物化学天然药物化学陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院莨莨 菪菪麻麻 黄黄金鸡纳金鸡纳陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院番木鳖番木鳖汉防己汉防己苦苦 参参陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院秋水仙秋水仙延胡索延胡索三尖杉三尖杉陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院乌乌 头头附附 子子草乌（北乌头）草乌（北乌头）陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学一、生物碱的含义及特点一、生物碱的含义及特点1.1.含义含义 生物碱指来源于生物界的一类含氮有机化生

2、物碱指来源于生物界的一类含氮有机化合物。合物。含有负氧化态氮原子的有机环状化合物。含有负氧化态氮原子的有机环状化合物。2.2.特点特点 大多有较复杂的环状结构，氮原子结合在大多有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内；多呈碱性，可与酸成盐；多具有显著的生环内；多呈碱性，可与酸成盐；多具有显著的生理活性。理活性。第一节 概述 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院下列除外：下列除外：下列除外：下列除外：低分子胺类：甲胺、乙胺；低分子胺类：甲胺、乙胺；低分子胺类：甲胺、乙胺；低分子胺类：甲胺、乙胺；氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白

3、质、核酸、核苷氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类、维生素；酸、卟啉类、维生素；酸、卟啉类、维生素；酸、卟啉类、维生素；陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学二、生物碱的分布及存在形式二、生物碱的分布及存在形式 1.1.分布分布 生物碱主要分布于植物界，绝大多数存在于高等植物生物碱主要分布于植物界，绝大多数存在于高等植物的双子叶植物中，已知存在于的双子叶植物中，已知存在于5050多个科的多个科的120120多个属中。与多个属中。与中药有关的一些典型的科如中药有关的一些典型的科如毛茛科毛茛科（黄连、乌头、附子）、（黄连、乌头、附子）、罂粟科罂粟科（罂粟、延胡索

4、）、（罂粟、延胡索）、茄科茄科（洋金花、颠茄、莨菪）（洋金花、颠茄、莨菪）防己科（汉防己、北豆根）、防己科（汉防己、北豆根）、豆科豆科（苦参、苦豆子）等。（苦参、苦豆子）等。单子叶植物也有少数科属含生物碱，如石蒜科，百合科、单子叶植物也有少数科属含生物碱，如石蒜科，百合科、兰科等，百合科中较重要的如贝母属。少数裸子植物如麻兰科等，百合科中较重要的如贝母属。少数裸子植物如麻黄科、红豆杉科、三尖杉科也存在生物碱。黄科、红豆杉科、三尖杉科也存在生物碱。陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学2.2.存在形式存在形式 游离碱游离碱：碱性极弱，以游

5、离的形式存在。：碱性极弱，以游离的形式存在。盐类：与其成盐的有机酸有：柠檬酸、酒石酸盐类：与其成盐的有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。硫酸、盐酸等。苷类苷类：以苷的形式存在于植物中。：以苷的形式存在于植物中。酰胺酰胺：如秋水仙碱、喜树碱等。：如秋水仙碱、喜树碱等。N-N-氧化物氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。：植物体中的氮氧化物约一百余种。 此外，还有氮杂缩醛类、烯胺、亚胺等。此外，还有氮杂缩醛类、烯胺、亚胺等。陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学三、生物碱的生物活性三、生物碱

6、的生物活性 生物碱多具有显著而特殊的生物活性。生物碱多具有显著而特殊的生物活性。例如：例如：吗啡、延胡索乙素吗啡、延胡索乙素具有镇痛作用；具有镇痛作用；阿托品阿托品具有解痉作用；具有解痉作用；小檗碱、苦参生物碱、蝙蝠葛碱小檗碱、苦参生物碱、蝙蝠葛碱有抗菌消炎作用；有抗菌消炎作用；利血平利血平有降血压作用；有降血压作用；麻黄碱麻黄碱有止咳平喘作用；有止咳平喘作用；奎宁奎宁有抗疟作用；有抗疟作用；苦参碱、氧化苦参碱苦参碱、氧化苦参碱等有抗心律失常作用；等有抗心律失常作用；喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱等有不同程度等有不同程度的抗癌作用等。的抗癌作用等。 陕

7、西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学四、生物碱的生物合成四、生物碱的生物合成 在生物碱的生物合成途径中，氨基酸是其初始物。主在生物碱的生物合成途径中，氨基酸是其初始物。主要有鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨要有鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、组氨酸等。基苯甲酸、组氨酸等。 （一）生物碱生物合成的主要化学反应（一）生物碱生物合成的主要化学反应1.1.环合反应环合反应（1 1）希夫碱（）希夫碱（SchiffSchiff）形成反应）形成反应 氨基和羰基加成氨基和羰基加成- -脱水脱水形成希夫碱：形成希夫碱：陕西理工学院生工院陕西理工学院生工

8、院涉及希夫碱的形成反应的生物碱有：吡咯、莨菪烷、蒎啶、涉及希夫碱的形成反应的生物碱有：吡咯、莨菪烷、蒎啶、喹诺里西啶类。喹诺里西啶类。 （2 2）MannichMannich氨甲基化反应氨甲基化反应 醛、胺和负碳离子（含活泼醛、胺和负碳离子（含活泼氢的化合物）发生缩合的反应为曼尼希氨甲基化反应。结果氢的化合物）发生缩合的反应为曼尼希氨甲基化反应。结果是活泼氢被氨甲基取代，得到曼尼希碱：是活泼氢被氨甲基取代，得到曼尼希碱： 曼尼希碱曼尼希碱 在生物碱中，尤其是苄基异喹啉和吲哚生物碱的生物合在生物碱中，尤其是苄基异喹啉和吲哚生物碱的生物合成中，许多一级环合都是通过曼尼希反应生成的。成中，许多一级环

9、合都是通过曼尼希反应生成的。陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学酚的氧化偶联反应酚的氧化偶联反应 为次级环化反应。为次级环化反应。 反应过程为含酚羟基化合物在植物体内经酶作用形反应过程为含酚羟基化合物在植物体内经酶作用形成自由基，两个自由基经偶联，形成新键。如在由苄基成自由基，两个自由基经偶联，形成新键。如在由苄基四氢异喹啉形成各类异喹啉生物碱中，则是由酚的氧化四氢异喹啉形成各类异喹啉生物碱中，则是由酚的氧化偶联反应生成的。偶联反应生成的。2.2.碳碳- -氮键的裂解氮键的裂解较重要的裂解为较重要的裂解为HofmannHofmann降解和降解和von von Braun

10、 Braun 降解。降解。举例：举例：蕃荔枝碱经过酚性氧化偶联反应生成阿朴菲型生物碱。蕃荔枝碱经过酚性氧化偶联反应生成阿朴菲型生物碱。陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学 生物合成研究表明生物碱来源于前体氨基酸、生物合成研究表明生物碱来源于前体氨基酸、生物合成研究表明生物碱来源于前体氨基酸、生物合成研究表明生物碱来源于前体氨基酸、甲戊二羟酸和醋酸酯等。甲戊二羟酸和醋酸酯等。甲戊二羟酸和醋酸酯等。甲戊二羟酸和醋酸酯等。 生物碱生物合成的原理涉及少数的环合反应、生物碱生物合成的原理涉及少数的环合反应、生物碱生物合成的原理涉及少数的环合反应

11、、生物碱生物合成的原理涉及少数的环合反应、C-NC-NC-NC-N键和键和键和键和C-CC-CC-CC-C键的裂解反应以及经常伴随的某些重排、键的裂解反应以及经常伴随的某些重排、键的裂解反应以及经常伴随的某些重排、键的裂解反应以及经常伴随的某些重排、取代基的形成、增减、消除、转化等。取代基的形成、增减、消除、转化等。取代基的形成、增减、消除、转化等。取代基的形成、增减、消除、转化等。陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学一、鸟氨酸系生物碱一、鸟氨酸系生物碱 来源于鸟氨酸的生物碱主要包括吡咯烷类、来源于鸟氨酸的生物碱主要包括吡咯烷类、莨菪烷类和吡咯里西啶类生物碱。莨菪烷类和

12、吡咯里西啶类生物碱。（一）吡咯烷类生物碱（一）吡咯烷类生物碱第二节 生物碱的结构与分类红古豆碱红古豆碱陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学（二）莨菪烷（托品烷）类生物碱（二）莨菪烷（托品烷）类生物碱 本类生物碱多由莨菪烷环系的本类生物碱多由莨菪烷环系的C3-C3-醇羟基和有机酸缩合成醇羟基和有机酸缩合成酯。主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属酯。主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属中，典型的化合物如莨菪碱（中，典型的化合物如莨菪碱（hyoscyaminehyoscyamine）。）。陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院莨菪碱（阿托品）山莨菪碱

13、anisodamine东莨菪碱scopolamine陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（三）吡咯里西丁类生物碱吡咯里西丁野百合碱monocrotaline陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学二、赖氨酸系生物碱二、赖氨酸系生物碱 （一）吡啶和蒎啶类（一）吡啶和蒎啶类结构较简单。生源上关键的前体结构较简单。生源上关键的前体物是物是蒎啶亚胺盐蒎啶亚胺盐类。代表性化合物如胡椒中的胡椒碱类。代表性化合物如胡椒中的胡椒碱（piperinepiperine）、槟榔中的槟榔碱、槟榔次碱等。）、槟榔中的槟榔碱、槟榔次碱等。吡啶吡啶 蒎啶蒎啶 胡椒碱胡椒碱 槟榔碱槟榔碱 槟榔次碱槟榔次碱

14、 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学（二）（二） 吲哚里西啶类吲哚里西啶类 为蒎啶和吡咯共用一个氮原子稠合的衍生物为蒎啶和吡咯共用一个氮原子稠合的衍生物。又分为简。又分为简单吲哚里西啶和一叶萩碱两类，主要分布于大戟科一叶萩属单吲哚里西啶和一叶萩碱两类，主要分布于大戟科一叶萩属植物中。如存在于一叶萩中的一叶萩碱中枢神经系统有兴奋植物中。如存在于一叶萩中的一叶萩碱中枢神经系统有兴奋作用。作用。 吲哚里西啶吲哚里西啶 一叶萩碱一叶萩碱陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院天然药物化学天然药物化学（三）喹诺里西啶类（三）喹诺里西啶类 生源上前体物为赖氨酸衍生的戊二胺。本类生物碱

15、是生源上前体物为赖氨酸衍生的戊二胺。本类生物碱是由由两个蒎啶共用一个氮原子稠合而成的衍生物两个蒎啶共用一个氮原子稠合而成的衍生物。主要分布。主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。代表性化合物如苦参中的苦于豆科、石松科和千屈菜科。代表性化合物如苦参中的苦参碱参碱(matrine)(matrine)氧化苦参碱氧化苦参碱(oxymatrine)(oxymatrine)等。等。苦参碱苦参碱 氧化苦参碱氧化苦参碱陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院三、苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱三、苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱 本类生物碱是由苯丙氨酸和酪氨酸为前体物生物合成本类生物碱是由苯丙氨酸和酪氨酸为前体物生物合成的一大类数量

16、多（约的一大类数量多（约1000多种）、类型复杂、分布广泛、多种）、类型复杂、分布广泛、具有较高药用价值的生物碱类型。具有较高药用价值的生物碱类型。 （一）苯丙胺类生物碱（一）苯丙胺类生物碱 较典型的化合物是麻黄中的麻黄碱较典型的化合物是麻黄中的麻黄碱(ephedrine)。苯丙胺 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（二）异喹啉类生物碱（二）异喹啉类生物碱 1.小檗碱类和原小檗碱类小檗碱类和原小檗碱类 此两类生物碱可以看成为两个异喹啉环稠合而成，依据此两类生物碱可以看成为两个异喹啉环稠合而成，依据两者结构母核中两者结构母核中C C环氧化程度不同，分为环氧化程度不同，分为小檗碱类和原小檗碱小檗

17、碱类和原小檗碱类类，前者多为季铵碱，如黄连、黄柏、三棵针中的小檗碱后，前者多为季铵碱，如黄连、黄柏、三棵针中的小檗碱后者多为叔胺碱，如延胡索中的延胡索乙素。者多为叔胺碱，如延胡索中的延胡索乙素。原小檗碱原小檗碱 小檗碱小檗碱 延胡索乙素延胡索乙素 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院2.2.苄基异喹啉类苄基异喹啉类 为异喹啉母核为异喹啉母核1 1位连有苄基的一类生物碱。位连有苄基的一类生物碱。罂粟碱罂粟碱 蝙蝠葛碱蝙蝠葛碱 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院3.3.双苄基异喹啉类双苄基异喹啉类 为两个苄基异喹啉通过为两个苄基异喹啉通过1 13 3个醚键相连接的一类生物碱。个醚键相连接的一类生

18、物碱。连接方式较多，故类型也较多。连接方式较多，故类型也较多。 4.4.吗啡烷类吗啡烷类 代表性的化合物有罂粟中的吗啡代表性的化合物有罂粟中的吗啡(morphine)(morphine)、可待因、可待因(codeine) (codeine) 等。等。 吗啡烷吗啡烷 吗啡吗啡 可待因可待因 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院四、色氨酸系生物碱四、色氨酸系生物碱 本类生物碱也称本类生物碱也称吲哚类生物碱吲哚类生物碱，是类型较多、结构较，是类型较多、结构较复杂、化合物数目最多的一类生物碱。主要分布于马钱科、复杂、化合物数目最多的一类生物碱。主要分布于马钱科、夹竹桃科、茜草科等几十个科中。夹竹桃科、

19、茜草科等几十个科中。（一）简单吲哚类结构特点为只有（一）简单吲哚类结构特点为只有吲哚母核吲哚母核，而无其，而无其它杂环。代表化合物如存在于蓼蓝中的它杂环。代表化合物如存在于蓼蓝中的靛青苷靛青苷。吲哚吲哚 靛青苷靛青苷陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（二）（二） 色胺吲哚类色胺吲哚类 此类化合物中含有色胺部分，结构较简单。如吴茱此类化合物中含有色胺部分，结构较简单。如吴茱萸中的吴茱萸碱。萸中的吴茱萸碱。色胺色胺 吴茱萸碱吴茱萸碱陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（三）单萜吲哚类（三）单萜吲哚类 分子中具有吲哚母核和一个分子中具有吲哚母核和一个C9C9或或C10C10的裂环番木鳖萜及的裂环番

20、木鳖萜及其衍生物的结构单元。如萝芙木中的利血平其衍生物的结构单元。如萝芙木中的利血平(reserpine)(reserpine)、番木鳖中的士的宁番木鳖中的士的宁(strychnine)(strychnine)等。等。士的宁士的宁 利血平利血平 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院五、邻氨基苯甲酸系生物碱五、邻氨基苯甲酸系生物碱 本类主要包括喹啉和吖啶酮类生物碱，主要分布本类主要包括喹啉和吖啶酮类生物碱，主要分布于芸香科植物，如白鲜皮中的白鲜碱。于芸香科植物，如白鲜皮中的白鲜碱。六、组氨酸系生物碱六、组氨酸系生物碱 主要为咪唑类生物碱，数目较少，如芸香科植物主要为咪唑类生物碱，数目较少，如芸香

21、科植物毛果芸香中的毛果芸香碱。毛果芸香中的毛果芸香碱。陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院七、来源于萜类的生物碱（一）单萜类生物碱秦艽碱甲陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（二）倍半萜类生物碱石斛碱陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（三）二萜生物碱陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（四）三萜生物碱：如 交让木碱八、来源于甾体的生物碱（一）孕甾烷生物碱（二）环孕甾烷生物碱（三）胆甾烷生物碱 1.胆甾烷碱类 2.异胆甾烷碱类浙贝甲素浙贝甲素verticine陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院 本类生物碱都具有甾体母核，但氮原子均不在甾体母核内。本类生物碱都具有甾体母核，但氮原子均不在甾体母

22、核内。 环常绿黄杨碱环常绿黄杨碱D 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院一、物理性质一、物理性质（一）性状（一）性状1.1.形态形态 生物碱多数为结晶形固体，少数为非晶形粉末；生物碱多数为结晶形固体，少数为非晶形粉末；个别为液体，如烟碱个别为液体，如烟碱(nicotine)(nicotine)、槟榔碱等。、槟榔碱等。2.2.味味 生物碱多具苦味。生物碱多具苦味。3.3.颜色颜色 生物碱一般无色或白色，少数有颜色，如小檗碱、生物碱一般无色或白色，少数有颜色，如小檗碱、蛇根碱呈黄色等。蛇根碱呈黄色等。 有机化合物产生颜色一般要具备长链共有机化合物产生颜色一般要具备长链共轭结构，并有助色团，或同时为

23、离子型。轭结构，并有助色团，或同时为离子型。 一叶萩碱为淡黄色，是因为氮原子上孤电子对与共轭系一叶萩碱为淡黄色，是因为氮原子上孤电子对与共轭系统形成跨环共轭。统形成跨环共轭。第三节 生物碱的理化性质陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院4.4.挥发性与升华性挥发性与升华性 少数液体状态及个别小分子固体生物碱如麻黄碱、烟碱少数液体状态及个别小分子固体生物碱如麻黄碱、烟碱等具挥发性，可用水蒸汽蒸馏提取。咖啡因等个别生物碱具等具挥发性，可用水蒸汽蒸馏提取。咖啡因等个别生物碱具有升华性。有升华性。（二）旋光性（二）旋光性 生物碱结构中如有手性碳原子或本身为手性分子即有旋生物碱结构中如有手性碳原子或本身为

24、手性分子即有旋光性。光性。 生物碱的生理活性与其旋光性密切相关，通常生物碱的生理活性与其旋光性密切相关，通常左旋体的左旋体的生理活性比右旋体强生理活性比右旋体强。如。如l-l-莨菪碱的散瞳作用比莨菪碱的散瞳作用比d-d-莨菪碱大莨菪碱大100100倍。去甲乌药碱（倍。去甲乌药碱（higenaeninehigenaenine）仅左旋体具强心作用。）仅左旋体具强心作用。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（三）溶解性（三）溶解性 1.1.游离生物碱游离生物碱（1 1）亲脂性生物碱）亲脂性生物碱 大多数叔胺碱和仲胺碱为亲脂性，大多数叔胺碱和仲胺碱为亲脂性，一一般能溶于有机溶剂，尤其易溶于亲脂性有机

25、溶剂，如苯、般能溶于有机溶剂，尤其易溶于亲脂性有机溶剂，如苯、乙醚、氯仿，特别易溶于氯仿。溶于酸水，不溶或难溶于乙醚、氯仿，特别易溶于氯仿。溶于酸水，不溶或难溶于水和碱水。水和碱水。 （2 2）亲水性生物碱）亲水性生物碱 主要指主要指季铵碱和某些含氮季铵碱和某些含氮- -氧化物的氧化物的生物碱。生物碱。这些生物碱可溶于水、甲醇、乙醇，难溶于亲脂这些生物碱可溶于水、甲醇、乙醇，难溶于亲脂性有机溶剂。性有机溶剂。（3 3）具特殊官能团的生物碱）具特殊官能团的生物碱 具酚羟基或羧基的生物碱称具酚羟基或羧基的生物碱称为两性生物碱（具酚羟基者常称为酚性生物碱），为两性生物碱（具酚羟基者常称为酚性生物碱）

26、，这些生这些生物碱既可溶于酸水，也可溶于碱水溶液，但在物碱既可溶于酸水，也可溶于碱水溶液，但在pH8pH89 9时溶时溶解性最差，易产生沉淀。解性最差，易产生沉淀。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院2.生物碱盐生物碱盐 一般易溶于水，可溶于醇类，难溶于亲脂性有机溶剂。一般易溶于水，可溶于醇类，难溶于亲脂性有机溶剂。通常生物碱的无机酸盐水溶性大于有机酸盐；无机酸盐中通常生物碱的无机酸盐水溶性大于有机酸盐；无机酸盐中含含氧酸盐的水溶性大于卤代酸盐氧酸盐的水溶性大于卤代酸盐；小分子有机酸盐大于大分子小分子有机酸盐大于大分子有机酸盐。有机酸盐。二、化学性质二、化学性质 （一）（一） 碱性碱性 1.

27、生物碱碱性来源及碱性大小的表示方法生物碱碱性来源及碱性大小的表示方法 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院1 1）碱性来源）碱性来源 根据根据LewisLewis酸碱电子理论，凡是能给出电子的酸碱电子理论，凡是能给出电子的电子供体为碱；能接受电子的电子受体为酸。生物碱分电子供体为碱；能接受电子的电子受体为酸。生物碱分子中氮原子上的孤电子对，能给出电子或接受质子而使子中氮原子上的孤电子对，能给出电子或接受质子而使生物碱显碱性。生物碱显碱性。 生生物物碱碱碱碱性性大大小小可可用用碱碱的的碱碱式式离离解解常常数数pKbpKb表表示示，也也可用其共轭酸的酸式离解常数可用其共轭酸的酸式离解常数pKapK

28、a表示。表示。 B B H H2 2O BH O BH + + OHOH 碱碱 酸酸 共轭酸共轭酸 共轭碱共轭碱 目前，生物碱碱性大小统一用目前，生物碱碱性大小统一用pKapKa表示，表示，pKapKa越大，碱越大，碱性越强性越强 。一般情况下，一般情况下，pKapKa2 2为极弱碱，为极弱碱，pKa2pKa27 7为弱为弱碱，碱，pKa7pKa71111为中强碱，为中强碱，pKapKa1111为强碱。为强碱。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院2.2.生物碱碱性大小与分子结构的关系生物碱碱性大小与分子结构的关系 （1 1）氮原子的杂化方式生物碱分子中）氮原子的杂化方式生物碱分子中N N的孤

29、电子对在的孤电子对在有机胺分子中为有机胺分子中为不等性杂化不等性杂化，其碱性强弱随杂化程度的升，其碱性强弱随杂化程度的升高而增强，即高而增强，即sp3sp3sp2sp2spsp。季铵碱分子中的氮原子最外。季铵碱分子中的氮原子最外层有九个电子，极易给出一个电子达到稳定结构，所以碱层有九个电子，极易给出一个电子达到稳定结构，所以碱性强（性强（pKapKa1111）。）。 生物碱分子中碱性基团的生物碱分子中碱性基团的pKapKa值大小顺序一般是：值大小顺序一般是： 季铵碱季铵碱N-N-烷杂环脂肪胺芳香胺烷杂环脂肪胺芳香胺N-N-芳杂环酰胺芳杂环酰胺吡咯。吡咯。陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（2

30、 2）诱导效应）诱导效应 生物碱分子中的氮原子上电子云密度受到生物碱分子中的氮原子上电子云密度受到氮原子附近氮原子附近供电基供电基（如烷基）和（如烷基）和吸电基吸电基（如各（如各类含氧基团、芳环、双键）诱导效应的影响。类含氧基团、芳环、双键）诱导效应的影响。供电诱导使氮原子上电子云密度增加，碱性增供电诱导使氮原子上电子云密度增加，碱性增强；吸电诱导使氮原子上电子云密度减小，碱强；吸电诱导使氮原子上电子云密度减小，碱性降低。碱性强弱次序：性降低。碱性强弱次序： 二甲胺二甲胺甲胺甲胺氨氨陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院 关于氮杂缩醛结构：关于氮杂缩醛结构： 具有氮杂缩醛结构的生物碱常易于质子化

31、而显具有氮杂缩醛结构的生物碱常易于质子化而显强碱性。如强碱性。如氮原子的邻位碳上具氮原子的邻位碳上具、双键或双键或-羟基者，可异构成季铵碱，使碱性增强羟基者，可异构成季铵碱，使碱性增强。如醇胺型。如醇胺型小檗碱亦为氮杂缩醛结构，其氮原子上的孤电子对小檗碱亦为氮杂缩醛结构，其氮原子上的孤电子对与与-羟基的羟基的C-OC-O单键的单键的电子发生转位，形成季铵电子发生转位，形成季铵型小檗碱：型小檗碱：陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院醇胺型小檗碱醇胺型小檗碱 季胺型小檗碱季胺型小檗碱 但是，在稠环中，氮杂缩醛体系中氮原子处于桥头但是，在稠环中，氮杂缩醛体系中氮原子处于桥头N N时，因其具有刚性结构

32、不能发生质子化异构，相反由于时，因其具有刚性结构不能发生质子化异构，相反由于OHOH的吸电效应使碱性减小。的吸电效应使碱性减小。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（3）诱导-场效应 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院共轭效应共轭效应 生物碱分子中氮原子的孤电子对与生物碱分子中氮原子的孤电子对与-电子基电子基团共轭时一般使生物碱的碱性减弱。吸电子共轭效应使氮团共轭时一般使生物碱的碱性减弱。吸电子共轭效应使氮原子上的电子云密度降低，造成碱性减弱。供电子共轭效原子上的电子云密度降低，造成碱性减弱。供电子共轭效应使碱性增强。如含应使碱性增强。如含胍基胍基生物碱呈强碱性。生物碱呈强碱性。 注意：注

33、意：氮原子的孤电子对氮原子的孤电子对p p电子的电子的轴与共轭体系的轴与共轭体系的电子轴共平面是产电子轴共平面是产生生p-p-共轭效应的必要条件。共轭效应的必要条件。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院空间效应空间效应 如果氮原子周围的取代基分子较大，如果氮原子周围的取代基分子较大，对氮原子构成屏蔽作用，使氮原子难于接受质子，对氮原子构成屏蔽作用，使氮原子难于接受质子，造成碱性降低。造成碱性降低。 莨菪碱莨菪碱 东莨菪碱东莨菪碱 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院 氢键效应氢键效应 生物碱的共轭酸盐若能生成稳定的分子内氢生物碱的共轭酸盐若能生成稳定的分子内氢键（与含氧基团），则共轭酸的酸性

34、较弱，其共轭碱的碱键（与含氧基团），则共轭酸的酸性较弱，其共轭碱的碱性较强。性较强。 麻黄碱共轭酸麻黄碱共轭酸 伪麻黄碱共轭酸伪麻黄碱共轭酸 二者平面结构二者平面结构 （不稳定）（不稳定） （稳定）（稳定）陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院 对对于于具具体体生生物物碱碱来来说说，若若影影响响碱碱性性的的因因素素不不止止一一个个，则则需需综综合合考考虑虑。一一般般来来说说，空空间间效效应应与与诱诱导导效效应应共共存存，空空间间效效应应居居主主导导地地位位；共共轭轭效效应应与与诱诱导导效效应应共共存存，共共轭轭效效应应居居主主导导地地位位。 综综上上所所述述，生生物物碱碱结结构构中中的的碱碱性性

35、基基团团与与碱碱性性强强弱弱之之间间的的关关系系为为：胍胍基基季季铵铵碱碱脂脂肪肪胺胺和和脂脂杂杂环环芳芳胺胺和和吡吡啶啶环环多氮同环芳杂环酰胺基和吡咯环。多氮同环芳杂环酰胺基和吡咯环。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（二）生物碱沉淀反应（二）生物碱沉淀反应1.1.含义含义 生物碱在生物碱在酸性水或稀醇中酸性水或稀醇中与某些试剂生成与某些试剂生成难溶于难溶于水的复盐或络合物水的复盐或络合物的反应称为生物碱沉淀反应。这些试的反应称为生物碱沉淀反应。这些试剂称为生物碱沉淀试剂。剂称为生物碱沉淀试剂。2.2.反应意义和作用反应意义和作用3.3.1 1）用于检查生物碱的有无，在生物碱的定性鉴别时

36、，这）用于检查生物碱的有无，在生物碱的定性鉴别时，这些试剂可用于试管定性反应和作为平面色谱的显色剂。些试剂可用于试管定性反应和作为平面色谱的显色剂。4.4.2 2）另外在生物碱的提取分离中还可指示提取、分离终点。）另外在生物碱的提取分离中还可指示提取、分离终点。5.5.3 3）个别沉淀试剂可用于分离纯化生物碱，如雷氏铵盐可）个别沉淀试剂可用于分离纯化生物碱，如雷氏铵盐可用于沉淀分离季铵碱。用于沉淀分离季铵碱。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院3.3.常用的试剂常用的试剂 碘化铋钾（碘化铋钾（DragendorffDragendorff）试剂）试剂：其组成为：其组成为KBiIKBiI4 4，

37、与生，与生物碱反应生成橘红色至黄色无定形沉淀（物碱反应生成橘红色至黄色无定形沉淀（B*HBiIB*HBiI4 4）。）。 碘化汞钾碘化汞钾(Mayer)(Mayer)试剂试剂：其组成为：其组成为K K2 2HgIHgI4 4；与生物碱反应；与生物碱反应生成类白色沉淀生成类白色沉淀B*HHgIB*HHgI2 2或（或（B*HB*H）2 2HgIHgI4 4 。 硅钨酸硅钨酸(Bertrad)(Bertrad)试剂试剂：其组成为：其组成为SiOSiO2 212WO12WO3 3nHnH2 2O O，与，与生物碱反应生成类白色或淡黄色沉淀。生物碱反应生成类白色或淡黄色沉淀。 雷氏铵盐试剂雷氏铵盐试剂

38、：雷氏铵盐即硫氰酸铬铵，其组成为：雷氏铵盐即硫氰酸铬铵，其组成为NHNH4 4CrCr（NH3NH3）2 2SCNSCN）4 4 ，其与季铵型生物碱反应生成红色，其与季铵型生物碱反应生成红色沉淀或结晶。沉淀或结晶。陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（三）注意事项（三）注意事项1.1.反应一定要在酸性条件下，生物碱成盐溶于水反应一定要在酸性条件下，生物碱成盐溶于水方可反应。方可反应。2.2.对生物碱的有无定性时，应用三种以上试剂分对生物碱的有无定性时，应用三种以上试剂分别进行反应，均阳性或阴性方有可信性。别进行反应，均阳性或阴性方有可信性。3.3.仲胺一般不与生物碱沉淀试剂反应。如麻黄碱。仲胺

39、一般不与生物碱沉淀试剂反应。如麻黄碱。4.4.水溶液中如有蛋白质、鞣质亦可与此类试剂产水溶液中如有蛋白质、鞣质亦可与此类试剂产生阳性反应，应在被检液中除掉这些成分。生阳性反应，应在被检液中除掉这些成分。陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院三、检识方法三、检识方法1.显色反应显色反应 某些试剂能与一些生物碱反应生成有颜色的溶液，该某些试剂能与一些生物碱反应生成有颜色的溶液，该类反应称为生物碱显色反应，所使用的化学试剂称为生物类反应称为生物碱显色反应，所使用的化学试剂称为生物碱显色试剂。碱显色试剂。2.色谱检识色谱检识生物碱的薄层色谱生物碱的薄层色谱 1 1吸附薄层色谱法吸附薄层色谱法 极性吸附剂

40、一般用来分离和检识弱极极性吸附剂一般用来分离和检识弱极性和中等极性的生物碱，常用的极性吸附剂有硅胶和氧化性和中等极性的生物碱，常用的极性吸附剂有硅胶和氧化铝。性炭等非极性吸附剂常用于分离极性较强的生物碱。铝。性炭等非极性吸附剂常用于分离极性较强的生物碱。生物碱薄层色谱所用流动相系统有中性和碱性两种。生物碱薄层色谱所用流动相系统有中性和碱性两种。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院 2.2.分配薄层色谱法分配薄层色谱法 常选用硅胶、纤维素为支持剂，以甲酰胺为固定相的常选用硅胶、纤维素为支持剂，以甲酰胺为固定相的薄层色谱，适于分离弱极性和中等极性的生物碱，移动相薄层色谱，适于分离弱极性和中等极性

41、的生物碱，移动相采用氯仿为主的溶剂系统（先用固定相饱和）；以水为固采用氯仿为主的溶剂系统（先用固定相饱和）；以水为固定相的薄层色谱，适于分离检识水溶性的生物碱（盐），定相的薄层色谱，适于分离检识水溶性的生物碱（盐），可用可用BAWBAW系统展开。系统展开。 （二）纸色谱（二）纸色谱 生物碱的纸色谱固定相常用水、甲酰胺或缓冲溶液。生物碱的纸色谱固定相常用水、甲酰胺或缓冲溶液。 （三）高效液相色谱法（三）高效液相色谱法 高效液相色谱法对结构相似的生物碱的分离检识可获得高效液相色谱法对结构相似的生物碱的分离检识可获得满意的效果。满意的效果。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院第四节第四节 提取与分

42、离方法提取与分离方法 一、提取方法 （一）水或酸水提取法 此法适用于水溶性生物碱及生物碱盐的提取。酸水提取液可以采用下列方法进一步处理。 1阳离子树脂交换法 ，2萃取法 （二）醇类溶剂提取法 醇类提取法适用于各种极性生物碱的提取。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（三）亲脂性有机溶剂提取 水溶性生物碱不适用此法。此法提取需先用氨水、石灰乳将药材粗粉湿润膨胀，同时使药材中生物碱盐转变为游离形式再用亲脂性有机溶剂提取。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院 二、分离方法二、分离方法 常用的分离方法有萃取法、沉淀法、盐析法、常用的分离方法有萃取法、沉淀法、盐析法、结晶法、色谱法等。结晶法、色谱法

43、等。 （一）（一） 总生物碱的初步分离总生物碱的初步分离 生物碱的初步分离应用最多的方法是根据生生物碱的初步分离应用最多的方法是根据生物碱的物碱的碱性强弱碱性强弱、酚羟基的有无酚羟基的有无及及溶解性能溶解性能，将，将生物碱初步分成弱碱性生物碱、中强碱性生物碱生物碱初步分成弱碱性生物碱、中强碱性生物碱和强碱性生物碱、水溶性生物碱和酚性、非酚性和强碱性生物碱、水溶性生物碱和酚性、非酚性生物碱生物碱五类五类。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（二）生物碱单体的分离（二）生物碱单体的分离 1.1.利用生物碱的碱性差异进行分离利用生物碱的碱性差异进行分离 常用常用pHpH梯梯度萃取法。度萃取法。 2

44、.2.利用总碱中各生物碱（盐）极性差异进行分利用总碱中各生物碱（盐）极性差异进行分离离 3 3利用生物碱的特殊官能团进行分离利用生物碱的特殊官能团进行分离 4 4利用色谱法进行分离利用色谱法进行分离 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院 5. 5.水溶性生物碱水溶性生物碱的分离水溶性生物碱可用的分离水溶性生物碱可用萃取法萃取法处处理，但很难将水溶性杂质去除。常采用下列方法理，但很难将水溶性杂质去除。常采用下列方法除去水溶性杂质。除去水溶性杂质。 沉淀法沉淀法（是在水溶液中加生物碱沉淀试剂，使水溶（是在水溶液中加生物碱沉淀试剂，使水溶性生物碱产生沉淀与水溶性杂质分离）性生物碱产生沉淀与水溶性杂质

45、分离） 溶剂法溶剂法（是在生物碱的碱水溶液中加入正丁醇等有（是在生物碱的碱水溶液中加入正丁醇等有机溶剂进行萃取分离机溶剂进行萃取分离 ） 离子交换树脂法离子交换树脂法 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院三、总生物碱的提取三、总生物碱的提取（一）溶剂法（一）溶剂法 1.1.酸水提取法酸水提取法 原理：生物碱的盐类易溶于水，游离的生物碱原理：生物碱的盐类易溶于水，游离的生物碱溶于有机溶剂。溶于有机溶剂。 方法：水或方法：水或1%1%酸水溶液（酸水溶液（7 71515倍量）倍量） 过程：水提过程：水提浓缩浓缩碱化（氨水或石灰乳）碱化（氨水或石灰乳） 萃取（氯仿、苯等）萃取（氯仿、苯等）浓缩萃取液浓

46、缩萃取液 得亲脂性总得亲脂性总生物碱。生物碱。陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院2.2.乙醇提取法乙醇提取法 原理：生物碱及其盐类易溶于乙醇原理：生物碱及其盐类易溶于乙醇 过程：酸性乙醇冷浸过程：酸性乙醇冷浸 过滤过滤 碱化（氨水或碱化（氨水或石灰乳）石灰乳） 萃取（氯仿、苯等）萃取（氯仿、苯等） 浓缩萃取液浓缩萃取液 得亲脂性总生物碱。得亲脂性总生物碱。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院3.3.碱化碱化有机溶剂提取法有机溶剂提取法 过程：碱水润湿（过程：碱水润湿（10%10%氨水或石灰乳）氨水或石灰乳） 有机溶剂（氯仿等）提取有机溶剂（氯仿等）提取 浓缩（回收溶剂）浓缩（回收溶剂） 得

47、得亲脂性总生物碱亲脂性总生物碱。弱碱性总生物碱的提取弱碱性总生物碱的提取 酸水润湿（酒石酸或乙酸）酸水润湿（酒石酸或乙酸） 有机溶剂提取有机溶剂提取（氯仿、四氯化碳或苯）（氯仿、四氯化碳或苯） 浓缩（回收溶剂）浓缩（回收溶剂） 得得弱碱性总生物碱弱碱性总生物碱。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（二）离子交换树脂法二）离子交换树脂法 1. 1.酸水液通过磺酸型阳离子交换树脂酸水液通过磺酸型阳离子交换树脂 2.2.碱水润湿树脂碱水润湿树脂 3. 3.有机溶剂洗脱有机溶剂洗脱 4. 4.回收溶剂回收溶剂 5. 5.得总生物碱得总生物碱陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（三）沉淀法三）沉淀法1

48、.1.将季铵生物碱水溶液调至弱酸性；将季铵生物碱水溶液调至弱酸性；2.2.加入新鲜配制的雷氏铵盐；加入新鲜配制的雷氏铵盐；3.3.沉淀溶于丙酮或乙醇；沉淀溶于丙酮或乙醇；4.4.滤液中加饱和滤液中加饱和AgAg2 2SOSO4 4 ；5.5.适量氯化钡；适量氯化钡； 6.6.滤液即为季铵生物碱的盐酸盐。滤液即为季铵生物碱的盐酸盐。 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院雷氏雷氏铵盐铵盐陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院四、四、生物碱的分离生物碱的分离（一）系统分离（一）系统分离（类别生物碱分离流程图类别生物碱分离流程图）总总生物碱生物碱酸水溶解酸水溶解酸水滤液酸水滤液有机溶剂萃取有机溶剂萃取

49、有机溶剂层有机溶剂层 （弱碱性生物碱）（弱碱性生物碱） 酸水层酸水层（中、强生物碱）（中、强生物碱）（）（）陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院 有机溶剂层有机溶剂层1-2%NaOH1-2%NaOH萃取萃取碱水层碱水层有机溶剂层有机溶剂层NHNH4 4Cl/Cl/有机溶剂有机溶剂有机溶剂层有机溶剂层 酚性酚性弱碱性生物碱弱碱性生物碱 非酚性非酚性弱碱性生物碱弱碱性生物碱（）陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（）酸水层酸水层氨水调氨水调pH=9-10pH=9-10；有机溶剂萃取有机溶剂萃取有机溶剂层有机溶剂层1-2%NaOH1-2%NaOH萃取萃取碱水层碱水层NHNH4 4Cl/CHClCl/

50、CHCl3 3氯仿层氯仿层酚性叔胺酚性叔胺生物碱生物碱有机溶剂层有机溶剂层 非酚性非酚性叔胺生物碱叔胺生物碱碱水层碱水层或或pH12pH12 正丁醇正丁醇正丁醇层正丁醇层水溶性水溶性生物碱生物碱酸化酸化沉淀剂沉淀剂沉淀沉淀分解分解水溶性水溶性生物碱生物碱陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院（二）特定生物碱的分离二）特定生物碱的分离（三）生物碱分离的常规方法（三）生物碱分离的常规方法1.1.利用生物碱碱性差异进行分离利用生物碱碱性差异进行分离 总总生物碱生物碱弱酸弱酸水层水层有机溶剂有机溶剂强碱性生物碱强碱性生物碱有机溶剂层有机溶剂层中强酸中强酸水层水层有机溶剂有机溶剂中强碱性生物碱中强碱性生物

51、碱有机溶剂层有机溶剂层强酸强酸弱碱性生物碱弱碱性生物碱陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院2.2.利用生物碱及其盐类溶解度的差异进行分离利用生物碱及其盐类溶解度的差异进行分离例：例： 唐古特山莨菪唐古特山莨菪 pH=9 CClCCl4 4萃取萃取 莨菪碱莨菪碱; ;红古豆碱红古豆碱 CHClCHCl3 3萃取萃取山莨菪碱山莨菪碱; ; 樟柳碱樟柳碱 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院例例2 2金鸡纳树皮金鸡纳树皮Ca(OH)2润湿，苯提取润湿，苯提取苯苯提取液提取液稀稀H2SO4酸水液酸水液NaOH调调pH=6.5, 温热放置温热放置硫酸奎宁沉淀硫酸奎宁沉淀氨水碱化氨水碱化奎宁奎宁母液母液碱

52、化碱化沉淀沉淀滤液滤液乙醚乙醚沉淀（金鸡宁）沉淀（金鸡宁）乙醚液乙醚液陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院乙醚液乙醚液稀稀HCl酸水液酸水液乙醚液乙醚液酒石酸钾钠酒石酸钾钠 酒石酸金鸡酒石酸金鸡 宁丁（沉淀）宁丁（沉淀）碱化碱化金鸡宁丁金鸡宁丁母液母液母液母液KI 氢碘酸奎尼丁（沉淀）氢碘酸奎尼丁（沉淀）碱化碱化 奎尼丁奎尼丁陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院五、生物碱提取分离示例五、生物碱提取分离示例 （一）浙贝母中生物碱的分离一）浙贝母中生物碱的分离( (p p384384) )（二）药用生物碱的分离（二）药用生物碱的分离 1 1、分离原理、分离原理 生物碱的盐类溶解度存在差异；生物碱的

53、盐类溶解度存在差异；举例：麻黄碱与伪麻黄碱的分离。举例：麻黄碱与伪麻黄碱的分离。 生物碱本身溶解度存在差异；生物碱本身溶解度存在差异；例：例： 唐古特山莨菪中四种生物碱的分离唐古特山莨菪中四种生物碱的分离 陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院 生物碱的极性存在差异；生物碱的极性存在差异；例如：汉防己甲素与汉防己乙素的分离例如：汉防己甲素与汉防己乙素的分离 生物碱具有某些特殊功能基等。生物碱具有某些特殊功能基等。 例如：酚溶于例如：酚溶于NaOHNaOH; ; 羧酸溶于羧酸溶于NaHCONaHCO3 3；内酯、内酰胺遇碱开环溶解，遇酸闭环沉淀。内酯、内酰胺遇碱开环溶解，遇酸闭环沉淀。2.2.药用生物碱的工业生产应注重综合利用药用生物碱的工业生产应注重综合利用（多一个隐性酚羟基）（多一个隐性酚羟基）陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院离离子子交交换换法法曼陀曼陀罗陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院陕西理工学院生工院