心力衰竭药物治疗的进展课件

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1、心力衰竭药物治疗进展心力衰竭药物治疗进展-及对临床工作的启及对临床工作的启示示北京军区总医院北京军区总医院 李俊峡李俊峡心衰流行情况心衰流行情况近年治疗进展近年治疗进展研究工作启示研究工作启示“流行语流行语”折射生活方式的巨变折射生活方式的巨变宅男，宅女，宅急送宅男，宅女，宅急送肯德基，麦当劳，必胜客肯德基，麦当劳，必胜客微博，偷菜，淘宝微博，偷菜，淘宝生活方式巨变必将对我们身体健康产生影响生活方式巨变必将对我们身体健康产生影响危危险因素同因素同时存在存在心血管事件心血管事件风险倍增倍增收缩压收缩压150-160TC240-262HDL33-35糖尿病糖尿病吸烟吸烟ECG-LVHKannel

2、WB. AJH 2000;13:3S10S10年发生心血管事件风险年发生心血管事件风险(%)061218243036424610142140+ FraminghamFramingham研究的一项结果：高血压等心血管危险因素时，心血管风险倍增。研究的一项结果：高血压等心血管危险因素时，心血管风险倍增。心血管事件链的概念成为慢性心衰防治的新理念危险因素危险因素高血压高血压糖尿病糖尿病动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心室扩张心室扩张终末期心脏终末期心脏病死亡病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 心力衰竭事件链是一系列以病理生理为主线，将心力衰竭危险因子和临床疾病

3、连接而成的链条；高血压、糖尿病等危险因素首先引起血管内皮损伤，动脉粥样硬化、左室肥厚，继而出现心肌梗死，左室重构，接着发生心室扩张，心力衰竭，最终导致终末期心脏病甚至死亡。 心衰发生发展是一复杂、连锁、动态的过程已成为已成为2121世纪最重要的疾病世纪最重要的疾病 虽然近年来心衰治疗领域有较大进步，虽然近年来心衰治疗领域有较大进步，心衰的治疗策略心衰的治疗策略-也发生了根本性的变也发生了根本性的变化化心衰的死亡率=恶性肿瘤的死亡率n心衰发病率仍然很高心衰发病率仍然很高n5 5年存活率与恶性肿瘤相仿年存活率与恶性肿瘤相仿n心衰的预后仅次于黑色素瘤和小细胞肺癌，心衰的预后仅次于黑色素瘤和小细胞肺癌

4、，比其他的癌症预后更差。比其他的癌症预后更差。 慢性心力衰竭规范化治疗推广项目慢性心力衰竭规范化治疗推广项目2008 2008心血管疾病对这些国家人群的生活质量心血管疾病对这些国家人群的生活质量和经济均产生了巨大的影响，和经济均产生了巨大的影响，Yacoub教授教授说，说，“心血管疾病影响了全世界心血管疾病影响了全世界。”心衰流行情况心衰流行情况近年治疗进展近年治疗进展研究工作启示研究工作启示慢性心衰阶段划分疾病谱排序（80%）高血压、冠心病、扩心病、糖尿病心血管事件链这一理论自2001年被美国AHA/ACC心衰指南所引用，根据心衰发生发展的过程，从对心衰的高危人群，直至难治性心衰，分成 A、

5、B、C、D四个阶段，提供了从“防”到“治”的全面概念；以及不同阶段的治疗对策。已被以神经内分泌抑制剂为主的新的已被以神经内分泌抑制剂为主的新的“常规治疗常规治疗”或或“标准治疗标准治疗”所取代：所取代：ACEI/ACEI/ARBARB、 受体阻滞剂、利尿剂，受体阻滞剂、利尿剂，有时加用地高辛有时加用地高辛心力衰竭治疗模式的转变传统的心力衰竭常规治疗：传统的心力衰竭常规治疗：强心、利尿、扩血管强心、利尿、扩血管治疗心衰的关键就是阻断神经内分泌的过度激活，抑制心肌重构中国慢性心力衰竭诊断治疗指南中国慢性心力衰竭诊断治疗指南-2007-2007 1、血管紧张素转换酶抑制剂（、血管紧张素转换酶抑制剂（

6、ACEI）VHeFT、SOLVD、CONSENSU等临床试验等临床试验奠定了奠定了ACEI在心力衰竭现代治疗中的重要地位。在心力衰竭现代治疗中的重要地位。目前研究最多，公认获益最大，是心衰治疗的基石目前研究最多，公认获益最大，是心衰治疗的基石CHF总死亡率下降总死亡率下降23%，恶化率及再住院率下降恶化率及再住院率下降小剂量开始，小剂量开始，逐渐加量，逐渐加量，以靶剂量长期维持以靶剂量长期维持ATLAS试验降低发病率和病死率的最大益处需要相试验降低发病率和病死率的最大益处需要相对高的药物剂量。因此，在可以耐受的心衰患者中达到对高的药物剂量。因此，在可以耐受的心衰患者中达到目标剂量目标剂量是必要

7、的。是必要的。剂量越大、获益越大剂量越大、获益越大 2、血管紧张素受体拮抗剂（、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）ARB被证明较被证明较ACEI的副作用更少，的副作用更少，但作用与但作用与ACEI相似。相似。 2、血管紧张素受体拮抗剂（、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）HEAAL试验：试验：目的：目的：观察观察ARB大剂量对心衰的疗效：大剂量对心衰的疗效：方法：方法：观察氯沙坦观察氯沙坦150及及50mg/天对心衰的疗效天对心衰的疗效结果：结果：示大剂量组全因死亡或心衰住院下降示大剂量组全因死亡或心衰住院下降10%（P0.05）副作用：副作用：大剂量组高血钾、低血压、肾功能受大剂量组高血钾、低血压、

8、肾功能受损增多，但发生率较低损增多，但发生率较低意义：意义：剂量越大、获益越大剂量越大、获益越大 2、血管紧张素受体拮抗剂（、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）I-PRESERVE研究研究目的：目的：观察厄贝沙坦对射血分数正常观察厄贝沙坦对射血分数正常的心衰的效果。的心衰的效果。方法：方法：4128名名60岁以上的岁以上的HFpEF症症状的患者随机分厄贝沙坦及对照组状的患者随机分厄贝沙坦及对照组结果：结果：终点死亡率及住院治疗方面没终点死亡率及住院治疗方面没有改善。有改善。意义：意义：HFpEF不同于收缩性心衰不同于收缩性心衰主要事件的累计发生率(%)I-PRESERVE研究：主要终点研究：主要终

9、点死亡或研究方案确定的心血管住院事件40 -HR(95% CI) = 0.95(0.861.05)对数秩检验 P=0.35安慰剂30 -厄贝沙坦20 -10 -0-06121824303642485460危险人数随机化后时间 (月月)厄贝沙坦组安慰剂组2067 1929 1812 1730 1640 1569 1513 1291 10882061 1921 1808 1715 1618 1539 1466 1246 1051816776497446 3、ARB与与ACEI联合使用的再认识联合使用的再认识ACEI和和ARB作为两大神经内分泌抑制剂作为两大神经内分泌抑制剂在心衰的治疗中的地位越来越

10、重要在心衰的治疗中的地位越来越重要临床观察发现两类药物的联合使用对降临床观察发现两类药物的联合使用对降低蛋白尿效果较好低蛋白尿效果较好（Val-Heft研究研究、CHARM-Added试验）试验）ONTARGET研究结果揭晓给出了一个崭研究结果揭晓给出了一个崭新新的观点：的观点：ARB与与ACEI合用，合用，1+1不大于不大于2. 3、ARB与与ACEI联合使用的再认识联合使用的再认识ONTARGET试验证实了二者对试验证实了二者对RAS系系统的双重拮抗作用可以产生更好的降压效果统的双重拮抗作用可以产生更好的降压效果但二者合用产生更多的不良反应。如高但二者合用产生更多的不良反应。如高血钾、低血

11、压、肾功能不全的发生危险。血钾、低血压、肾功能不全的发生危险。也有不同的声音也有不同的声音，一项研究证实心衰伴，一项研究证实心衰伴肾衰患者联合应用可以获益肾衰患者联合应用可以获益 4受体阻断剂：受体阻断剂： 曾经认为曾经认为B在心衰患者中慎用在心衰患者中慎用 三项里程碑研究三项里程碑研究MERIT-HF美托洛尔美托洛尔CIBIC比索洛尔比索洛尔USCarvedilol卡维地洛卡维地洛证明：证明：B可改善左室功能，减少心律失常发可改善左室功能，减少心律失常发生率，防止重塑及降低死亡率生率，防止重塑及降低死亡率靶目标心率为清晨静息心率靶目标心率为清晨静息心率55-60为宜为宜 4受体阻断剂：受体阻

12、断剂：一般认为一般认为BB在急性心衰中减量或停用在急性心衰中减量或停用但但B-CONVINCED研究示：研究示：BB无需减量或停药无需减量或停药目的：目的：评价慢性心衰急性加重时继续应用或评价慢性心衰急性加重时继续应用或停用对治疗的影响停用对治疗的影响方法：方法：EF40%、BB至少一个月至少一个月、因急性、因急性肺水肿入院，分减量组及不变组肺水肿入院，分减量组及不变组终点：终点：入院第三天心功能改善率、入院第三天心功能改善率、3月后再住月后再住院率及死亡率院率及死亡率结果结果：两组未见明显差异两组未见明显差异意义：意义：改变了传统的认识和做法改变了传统的认识和做法 4受体阻断剂：受体阻断剂：

13、小剂量卡维地洛也有效小剂量卡维地洛也有效J-CHF研究研究目的：目的：评价小剂量卡维地洛是否有效评价小剂量卡维地洛是否有效方法：方法：EF40%、及及心心衰衰患者，分患者，分2.5、5、20mg组组终点：终点：全因死亡、因心血管病或心衰住院全因死亡、因心血管病或心衰住院结果结果：三组未见明显差异三组未见明显差异意义：意义：小剂量也有益小剂量也有益5、醛固酮拮抗剂：、醛固酮拮抗剂：EMPHASIS-HF试验试验-依普利酮对心衰有效依普利酮对心衰有效对象：对象：对高危人群对高危人群即年龄即年龄75岁、岁、2型糖尿病、型糖尿病、LVEF30%、估计肾小球滤过率、估计肾小球滤过率60ml/（min1.

14、73m2和收缩压和收缩压123mmHg进行亚组分析。进行亚组分析。结果：结果：与安慰剂组相比，依普利酮组主要复合终与安慰剂组相比，依普利酮组主要复合终点事件发生率均显著降低，并持续至患者出院后点事件发生率均显著降低，并持续至患者出院后6个月个月副作用：副作用：各亚组高钾血症（各亚组高钾血症（5.5mmol/L）发生）发生率亦显著升高，但严重高钾血症率亦显著升高，但严重高钾血症(6.0mmol/L）、因）、因高血钾而停药或住院，高血钾而停药或住院，及肾功能恶化发生率未见显著及肾功能恶化发生率未见显著升高升高结论：结论：提示在上述高危人群中长期应用依普利酮提示在上述高危人群中长期应用依普利酮有益且

15、安全。有益且安全。 6、利水药物、利水药物 问题：推注抑或持续静点问题：推注抑或持续静点小剂量抑或大剂量小剂量抑或大剂量入院后入院后24小时内发生急性心力衰竭小时内发生急性心力衰竭(1种症状加种症状加1种体征种体征)2x2析因设计随机试验析因设计随机试验低剂量低剂量(1倍口服剂量倍口服剂量)Q12h静脉推注静脉推注48小时小时1)改为口服利尿剂改为口服利尿剂2)继续目前的策略继续目前的策略3)剂量增加剂量增加50%主要终点主要终点高剂量高剂量(2.5倍口服剂量倍口服剂量)Q12h静脉推注静脉推注低剂量低剂量(1倍口服剂量倍口服剂量)持续静脉输注持续静脉输注高剂量高剂量(2.5倍口服剂量倍口服剂

16、量)持续静脉输注持续静脉输注72小时小时研究设计研究设计临床终点临床终点60天天主要终点主要终点疗效：疗效：通过通过72小时后的小时后的视觉模拟评分视觉模拟评分曲线下面积对患者曲线下面积对患者进行整体评价进行整体评价安全性：安全性：肌酐从基线到肌酐从基线到72小时的变化小时的变化结结 论论无论是静脉推注还是持续静脉点滴，无论是低无论是静脉推注还是持续静脉点滴，无论是低剂量还是高剂量，患者总体症状的改善、肾功能变剂量还是高剂量，患者总体症状的改善、肾功能变化等方面均无显著不同。化等方面均无显著不同。持续静脉点滴并不能改善次要终点事件如尿量持续静脉点滴并不能改善次要终点事件如尿量增加、体重降低、治

17、疗失败等。增加、体重降低、治疗失败等。和低强化剂量相比，高强化剂量呋塞米治疗可和低强化剂量相比，高强化剂量呋塞米治疗可显著增加尿量、降低体重和改善症状。显著增加尿量、降低体重和改善症状。回答了临床在治疗急性失代偿性心力衰竭中使回答了临床在治疗急性失代偿性心力衰竭中使用利尿剂的两个重要问题。用利尿剂的两个重要问题。6、利水药物、利水药物 传统的利尿药物在缓解心衰的容量超负荷传统的利尿药物在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时往往伴有和充血症状的同时往往伴有RAS和交感系统的和交感系统的激活。激活。新利水药物新利水药物克服了上述传统利尿药物缺点，克服了上述传统利尿药物缺点，促水排泄，保留电解质，可

18、能是治疗低钠血症促水排泄，保留电解质，可能是治疗低钠血症的有效药物。如精氨酸加压素（的有效药物。如精氨酸加压素（AVP）受体阻）受体阻断剂，断剂，托伐普坦、考尼普坦托伐普坦、考尼普坦可以改善心衰患者可以改善心衰患者血流动力学效应和低钠血症血流动力学效应和低钠血症（EVEREST研究）研究）7、新型血管扩张药、新型血管扩张药-脑钠肽脑钠肽 奈西立肽奈西立肽NesiritideNesiritide 是一种重组的是一种重组的BNPBNP。 ASCEND-HFASCEND-HF试验试验示静脉应用于急性心力衰竭示静脉应用于急性心力衰竭患者后，患者后， 可以有效改善呼吸困难，与应用血管可以有效改善呼吸困难

19、，与应用血管扩张药一样有效。扩张药一样有效。 但未能降低但未能降低3030天死亡率和再天死亡率和再住院率。住院率。 FUSION-I FUSION-I 试验试验(Follow-Up Serial (Follow-Up Serial Infusion of Infusion of NesiritideNesiritide) )严重心力衰竭患者严重心力衰竭患者长期静脉治疗的安全性和耐受性评价。长期静脉治疗的安全性和耐受性评价。 与标准与标准治疗相比，治疗相比， 脑钠肽治疗组患者医院外生存时间脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长，可能通过延缓心脏重塑发挥作用更长，可能通过延缓心脏重塑发挥作用 迅速纠正

20、血流动力学紊乱随机双盲对照试验研究* 与基线比较 P 0.01 与基线比较 P 0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组 (n = 4)脑利钠肽 (n = 12)6040200204060与基线比较的变化 (%)*16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP = 右房压力； PCWP: 肺毛细血管楔压； SVR：体循环阻力； SVI：心博指数； CI：心脏指数资料来源：资料来源：AbrahamWTetal.J Cardiac Fail. 1998;4:3744.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率 (mL/min)02550751001250255075

21、10001234对照脑利钠肽P0.05P0.05P0.058、他汀类：、他汀类： 心衰心脏猝死研究 SCD-HeFT亚组分析、UNIVERSE 研究示，他汀类可以减少缺血性和非缺血性CHF的发生率，改善心功能，降低死亡率不同声音不同声音-他汀在心衰患者中的尝试他汀在心衰患者中的尝试n研究目的：GISSI-HF他汀是否能使心衰患者获益他汀是否能使心衰患者获益 GISSI-HF研究设计研究设计瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(10mg)(10mg)n=2285n=2285终点终点终点终点 ( (中位随访中位随访中位随访中位随访3.93.9年年年年) )gg主要终点主要终点主要终点主要终点

22、死亡时间，死亡或因心脏事件入院时间死亡时间，死亡或因心脏事件入院时间死亡时间，死亡或因心脏事件入院时间死亡时间，死亡或因心脏事件入院时间gg次要终点次要终点次要终点次要终点 心血管死亡或任何原因入院、心源性猝死、任何原因心血管死亡或任何原因入院、心源性猝死、任何原因心血管死亡或任何原因入院、心源性猝死、任何原因心血管死亡或任何原因入院、心源性猝死、任何原因入院、心血管事件入院、心衰入院、心梗，卒中入院、心血管事件入院、心衰入院、心梗，卒中入院、心血管事件入院、心衰入院、心梗，卒中入院、心血管事件入院、心衰入院、心梗，卒中46314631名年龄大于名年龄大于名年龄大于名年龄大于1818岁并且纽约

23、心脏病学会分级大于岁并且纽约心脏病学会分级大于岁并且纽约心脏病学会分级大于岁并且纽约心脏病学会分级大于II II级的患者级的患者级的患者级的患者不论心衰原因和射血分数的多少均被纳入不论心衰原因和射血分数的多少均被纳入不论心衰原因和射血分数的多少均被纳入不论心衰原因和射血分数的多少均被纳入LDL-CLDL-C基线基线基线基线3.15mmol/l3.15mmol/l随机双盲多中心研究随机双盲多中心研究随机双盲多中心研究随机双盲多中心研究 安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 n=2289n=2289GISSI-HF investigators. Lancet 2008; 372: 123139GISSI-HF

24、研究结果研究结果1年时瑞舒伐他汀组年时瑞舒伐他汀组LDL-C较基线下降较基线下降32%，然而，然而HDL-C无变化。无变化。626名患者名患者检测了检测了hs-CRP。3个月时瑞舒伐他汀组个月时瑞舒伐他汀组hs-CRP较基线下降较基线下降16.6%，与安慰剂，与安慰剂组有显著差异（组有显著差异（P0.0195)2.23-32-30-25-20-15-10-505安慰剂瑞舒伐他汀LDL-CLDL-C较基线变化率较基线变化率-35 与安慰剂比较P0.0001-4.6-16.6-20-15-10-50安慰剂瑞舒伐他汀hshs-CRP-CRP较基线变化率较基线变化率基线（mg/l） 2.172.71与

25、安慰剂比较P0.0195GISSI-HF investigators. Lancet 2008; 372: 123139GISSI-HF研究结果研究结果危险比 （95% CI）支持瑞舒伐他汀支持安慰剂0.801.000.901.201.101.30心血管原因死亡心血管原因入院心衰入院心源性猝死致死性或非致死性心梗任何原因入院1.400.700.60危险比 （95% CI） RR=1.13(0.931.37)RR=0.96(0.881.05)RR=0.97(0.871.09)RR=0.99(0.921.07)RR=0.89(0.631.26)RR=0.96(0.851.09)P 值* 0.257

26、0.3710.6100.7760.5160.550GISSI-HF investigators. Lancet 2008; 372: 123139 虽然试验组虽然试验组LDL-C及及hs-CRP较安慰剂减低，但事件的发较安慰剂减低，但事件的发生没有减低生没有减低另一项心衰研究另一项心衰研究CORONA研究结果研究结果P 值* 危险比 （95% CI） RR=O.92(0.831.02)O.12危险比 （95% CI）支持瑞舒伐他汀支持安慰剂0.801.000.901.201.101.30主要终点心衰恶化任何冠脉事件任何原因死亡心血管原因死亡RR=1.00(0.821.22)RR=0.92(0.

27、821.04)RR=0.95(0.861.05)RR=0.97(0.871.09)1.000.180.310.60Kjekshus J et al. N Engl J Med2007;357:2248-61虽然瑞舒伐他汀组虽然瑞舒伐他汀组LDL-CLDL-C较安慰剂组下降较安慰剂组下降45%45%，但事件发生率无变化，但事件发生率无变化阴性3768侧重于心衰 40GISSI-HF6373侧重于心肌缺血侧重于心肌缺血 100CORONA心功分级III-IV级所占比例平均年龄 终点事件缺血性心衰缺血性心衰所占比例所占比例44.5%LDL-C较较基线下降基线下降33.2% 所以，所以，LDL-CLD

28、L-C的降低并不等同于临床获益。虽然的降低并不等同于临床获益。虽然他汀组的他汀组的LDL-CLDL-C明显降低明显降低, ,但并不能使心衰患者包但并不能使心衰患者包括心肌缺血在内的心脏事件发生减少。括心肌缺血在内的心脏事件发生减少。GISSI-HF、CORONA研究结论研究结论 两个试验结论：他汀不是治疗心衰的药物两个试验结论：他汀不是治疗心衰的药物但对但对HFpEF考虑与内皮功能障碍有关，荟考虑与内皮功能障碍有关，荟萃分析萃分析1997-2010数据，应用他汀类药物可在数据，应用他汀类药物可在远期死亡率上有显著的获益远期死亡率上有显著的获益争论还在进行争论还在进行左西孟旦（左西孟旦（a类，类

29、，B级）级） 钙增敏剂，通过结合于心肌细胞上的肌钙蛋钙增敏剂，通过结合于心肌细胞上的肌钙蛋白白C促进心肌收缩，还通过介导促进心肌收缩，还通过介导ATP敏感的钾通敏感的钾通道而发道而发挥血管舒张作用和轻度抑制磷酸二酯酶的挥血管舒张作用和轻度抑制磷酸二酯酶的效应。效应。其正性肌力作用独立于其正性肌力作用独立于肾上腺素能刺激肾上腺素能刺激临床研究表明，急性心衰患者静脉滴注可明临床研究表明，急性心衰患者静脉滴注可明显增加心输出量，降低全身血管阻力显增加心输出量，降低全身血管阻力不增加冠心病患者病死率不增加冠心病患者病死率9.新型正性肌力药新型正性肌力药-钙离子增敏剂钙离子增敏剂左西孟旦左西孟旦9、新型

30、正性肌力药新型正性肌力药-istaroxime 是新型 Na/K- ATPase抑制剂，该药可增加细胞内游离钙离子浓度，从而增加心肌收缩力。同时也可加速游离钙离子的清除而发挥正性舒张的作用（HORIZON-HF研究）。 10.新型降心率药新型降心率药伊伐布雷定治疗心衰有效伊伐布雷定治疗心衰有效SHIFT研究：研究：目的：目的：伊伐布雷定对心衰伊伐布雷定对心衰的疗效的疗效方法：方法：有心衰的症状和体征、有心衰的症状和体征、EF35%、窦率窦率70次次/分、过去分、过去1年中曾因心衰而住院，患年中曾因心衰而住院，患者基础治疗包括者基础治疗包括BB终点：终点：心因死亡或心衰住院心因死亡或心衰住院结果

31、：结果：主要终点事件下降主要终点事件下降18%，但全因死，但全因死亡、心血管死亡并未降低。亡、心血管死亡并未降低。意义：意义：心率可成为心衰治疗的新靶点，心率可成为心衰治疗的新靶点，依伐布雷定对心衰依伐布雷定对心衰有效有效其它：其它：BEAUTIFUL研究伊伐布雷定与对研究伊伐布雷定与对照组主要终点并无差异照组主要终点并无差异SHIFT试验虽表明，伊伐布雷定使主要复试验虽表明，伊伐布雷定使主要复合终点事件显著减少合终点事件显著减少18%，但全因死亡率和，但全因死亡率和猝死率均未降低，猝死率均未降低，在在受体阻滞剂应用较大剂量的亚组人群受体阻滞剂应用较大剂量的亚组人群中，甚至并未减少主要复合终点

32、事件。中，甚至并未减少主要复合终点事件。伊伐布雷定伊伐布雷定PKBB而各项临床试验均证实，而各项临床试验均证实，受体阻滞剂可显著降受体阻滞剂可显著降低全因死亡率和猝死率，表明伊伐布雷定的疗效尚不低全因死亡率和猝死率，表明伊伐布雷定的疗效尚不能与能与受体阻滞剂相提并论。受体阻滞剂相提并论。因此，目前伊伐布雷定在心衰标准和优化治疗方因此，目前伊伐布雷定在心衰标准和优化治疗方案中可成为新增药物，也可在强化治疗中发挥作用，案中可成为新增药物，也可在强化治疗中发挥作用，适用于适用于受体阻滞剂不能应用，或不能达目标剂量或受体阻滞剂不能应用，或不能达目标剂量或最大耐受剂量，且心率偏快的患者。最大耐受剂量，且

33、心率偏快的患者。伊伐布雷定伊伐布雷定PKBB1.同样降低心率，结果为何不同同样降低心率，结果为何不同BB抑制交感神经系统，伊伐布雷定通过抑制窦抑制交感神经系统，伊伐布雷定通过抑制窦房结起搏电流而单纯降低心率，对交感神经无影响房结起搏电流而单纯降低心率，对交感神经无影响2.降低心率本身可以改善预后吗降低心率本身可以改善预后吗目前并未解决这一问题，目前并未解决这一问题，心率降低后冠心病及心心率降低后冠心病及心衰均获益，但全因死亡和心性猝死硬指标无改善，因衰均获益，但全因死亡和心性猝死硬指标无改善，因此单纯降低心率可能并不能使患者预后真正改善。此单纯降低心率可能并不能使患者预后真正改善。3.抑制交感

34、神经过度兴奋更为重要抑制交感神经过度兴奋更为重要在心血管事件中交感在心血管事件中交感RAAS系统起重要的作用，系统起重要的作用，应首先应用应首先应用BB，以，以BB为主，伊伐布雷定为辅。为主，伊伐布雷定为辅。伊伐布雷定伊伐布雷定PKBB12.其他新药其他新药重组人纽兰格林重组人纽兰格林-中国人原研中国人原研内皮素受体拮抗剂（内皮素受体拮抗剂（ERB）醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂腺苷受体拮抗剂腺苷受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂（内皮素受体拮抗剂（ERB）精氨酸加压素（精氨酸加压素（AVP）受体拮抗剂）受体拮抗剂选择性肾素抑制剂（选择性肾素抑制剂（Aliskiren）松驰素松驰素-扩血管作用扩血管

35、作用中医中药中医中药芪苈强心胶囊体现慢性心衰治疗的重要学术进展理论创新组方独特改善心衰症状抑制心室重构国家发改委高技术产业化项目国家发改委高技术产业化项目国家科技部国家科技部863863计划计划国家十一五科技支撑计划合作项目国家十一五科技支撑计划合作项目国家十二五重大专项支持国家十二五重大专项支持13.中药中药细胞死亡细胞死亡心肌损伤或心室负荷过重心肌损伤或心室负荷过重心肌功能障碍心肌功能障碍负荷增加负荷增加组织灌注降低组织灌注降低神经激素，细胞因子神经激素，细胞因子机械张力信号机械张力信号心肌细胞心肌细胞生长、重构生长、重构凋亡凋亡基因表达改变基因表达改变毒性作用、缺毒性作用、缺血、能量耗竭

36、血、能量耗竭坏死坏死心室重塑、神经激素、细胞因子激活及基因表达相互作用致心衰的机制假说芪苈强心多环节、多途径、多靶点干预机制研究50与洋地黄类药（地高辛）对照，强心作用明显改善犬心衰模型血流动力学 （P0.05）显著增加左室心肌收缩力显著增加左室心肌收缩力(LVMCF)(LVMCF)与速尿对照利尿作用明显增加尿量，减少尿渗量 降低肾脏水通道蛋白2（P 0.01）尿量尿量尿渗量尿渗量与雷米普利对照抑制RAAS 明显抑制AngII （P 0.01）与四大类标准化治疗药物比较进一步明确其机制与-受体阻滞剂美托洛尔对照，抑制心室重构明显降低全心质量指数 及脑钠肽水平（P 0.05） 通络干预刘建勋刘建

37、勋, 等等, 疑难病杂志疑难病杂志,2007,6(3):141-143宋优宋优,等等.中国免疫学杂志中国免疫学杂志,2007,23:806-810李佳等李佳等.中国实验诊断学，中国实验诊断学，2009，13（2）：）：170-172李彦红李彦红,等等.中国药物与临床中国药物与临床.,2009，9（8）：）：705-706芪苈强心胶囊强心作用与地高辛相当中国中医研究院西苑医院刘建勋等中国中医研究院西苑医院刘建勋等.疑难病杂志，疑难病杂志，2007，6（3）：）：199201显著增加左室心肌收缩力显著增加左室心肌收缩力(LVMCF)显著升高左室内压峰值显著升高左室内压峰值(LVSP)显著升高左室压

38、最大上升速率显著升高左室压最大上升速率(dp/dtmax)显著降低左室舒张末期压显著降低左室舒张末期压(LVEDP)与地高辛无差异，与地高辛无差异，P0.05模型组模型组 芪苈强心组芪苈强心组 正常组正常组模型组模型组 芪苈强心组芪苈强心组 正常组正常组EDES华中科技大学廖玉华教授华中科技大学廖玉华教授. Cell Immunol. 2009:260(1):51-5. 减轻心梗大鼠左室扩张，增加射血分数，改善左室功能不全*#与模型组比较，与模型组比较，*P0.05,#P0.01 与正常组比较，心梗模型组大鼠出现显著的左室扩与正常组比较，心梗模型组大鼠出现显著的左室扩张，充血和收缩功能障碍，左

39、室舒张末内径增加张，充血和收缩功能障碍，左室舒张末内径增加(P0.05)(P0.05)，射血分数和缩短率降低，射血分数和缩短率降低(P0.05)(P0.05)芪苈强心可明显减轻左室扩张，增加射血分数，芪苈强心可明显减轻左室扩张，增加射血分数，改善左室功能不全改善左室功能不全（P0.05,P0.01）细胞免疫细胞免疫杂志杂志,IF=1.893芪苈强心明显增加尿量，减少尿渗量；降低血管加压素（AVP）浓度，降低肾脏水通道蛋白2表达优于速尿与模型组比较，芪苈强心各剂量组大鼠尿量显著增加，尿渗量显著减少（P 0.01）尿尿量量尿尿渗渗量量南方医科大学附属南方医院许顶立教授南方医科大学附属南方医院许顶立

40、教授# 与模型组、速尿组比较，芪苈强心各剂量组AVP浓度显著降低（P 0.05， P 0.01 ）血浆血管加压素（血浆血管加压素（AVPAVP）浓度）浓度邬真力等邬真力等.疑难病杂志，疑难病杂志，2011,10(2):120-122.QLQL中剂量组中剂量组 QLQL小剂量组小剂量组 速尿组速尿组假手术组假手术组 心衰组心衰组 芪苈强心大剂量组芪苈强心大剂量组降低肾脏水通道蛋白降低肾脏水通道蛋白2 2表达优于速尿表达优于速尿芪苈强心扩血管，明显增加肾血流量芪苈强心明显增加肾血流量芪苈强心明显增加肾血流量以戊巴比妥钠诱发动物急性心衰，药物治疗以戊巴比妥钠诱发动物急性心衰，药物治疗90min后，芪

41、苈强心低、中、高后，芪苈强心低、中、高剂量组肾血流量分别增加剂量组肾血流量分别增加121.1239.96、84.8314.36、159.1776.82%，与对，与对照组比较照组比较P0.01，0.001。回味回味2008ACC精彩时刻精彩时刻美国加利福尼亚大学Massie教授:在治疗心力衰竭过程中,需注重肾功能的保护。降低血管紧张素II（AngII）水平（与雷米普利对照） 心衰对照组大鼠与假手术组比较明显增加（心衰对照组大鼠与假手术组比较明显增加（p0.001p0.001）；）；与心衰对照组比较，三个治疗组均显著减低心衰鼠的与心衰对照组比较，三个治疗组均显著减低心衰鼠的AngAng II II

42、的水平（的水平（P0.01P0.01）；）；大剂量芪苈强心组大剂量芪苈强心组比雷米普利组降低明显，差异有显著性（比雷米普利组降低明显，差异有显著性（P0.01P0.01）；）；而小剂量芪苈强心组与雷米普利组下降水平接而小剂量芪苈强心组与雷米普利组下降水平接近，差异无显著性（近，差异无显著性（P0.05P0.05）160140120100806040200假手术组心衰组雷米普利组芪苈大剂量组芪苈小剂量组Ang(pg/mg)吉林大学第三附属医院杨萍教授吉林大学第三附属医院杨萍教授. .中国实验诊断学中国实验诊断学.2009.2009，1313（2 2）：）：170170172.172.MMP-2M

43、MP-990KD70KD55KD*#*#* 降低心肌基质金属蛋白酶活性，抑制心室重构梗死对照组假手术组芪苈强心组廖玉华，中国分子心脏病学杂志廖玉华，中国分子心脏病学杂志20072007，8 8（7 7）：）：201-204201-204芪苈强心胶囊显著降低心肌梗死交界区MMP-2和MMP-9的活性，减少细胞外基质降解、减轻心脏支撑结构破坏和进行性心室扩张。* P0.05 vs Sham。 # P0.05 vs MI与氯沙坦对照抑制压力超负荷晚期心肌细胞肥大和心肌纤维化假手术组假手术组模型组模型组氯沙坦组氯沙坦组芪苈强心组芪苈强心组2W4W2W4W2W4W注：注：Masson染色蓝色区域代表纤维

44、染色染色蓝色区域代表纤维染色苏苏木木精精和和伊伊红红染染色色cTnl免免疫疫染染色色Masson染色染色#P0.05#P0.01复旦大学中山医院邹云增复旦大学中山医院邹云增. 心血管药理杂志（心血管药理杂志（J cardiovascular pharmacol）.2012,59(3):268-80. IF=2.287与受体阻滞剂美托洛尔对照明显降低全心质量指数及脑钠肽(BNP)水平西安交通大学一附院马爱群教授西安交通大学一附院马爱群教授 与模型组比较，芪苈强心高剂量组与美托洛尔均降低全心质量指数（与模型组比较，芪苈强心高剂量组与美托洛尔均降低全心质量指数（HW/BW)，p0.05； 与模型组比

45、较，芪苈强心高剂量组与模型组比较，芪苈强心高剂量组BNP水平显著下降，水平显著下降，p0.01，显著优于美托洛尔组，显著优于美托洛尔组，p0.05。降低全心质量指数，优于美托洛尔降低全心质量指数，优于美托洛尔降低脑钠肽水平，优于美托洛尔降低脑钠肽水平，优于美托洛尔芪苈强心改善心衰时心肌细胞能量代谢模式，稳定线粒体结构，改善线粒体功能，增加心肌能量供给稳定线粒体结构，改善线粒体功能稳定线粒体结构，改善线粒体功能H He ea ar rt t f fa ai il lu ur re eQ Qi i- -L Li i改善心力衰竭心肌能量代谢模式，改善心力衰竭心肌能量代谢模式，增加心肌能量供给增加心肌

46、能量供给 双向电泳结果：鉴定的蛋白质中，约有一半与能量代谢相关。双向电泳结果：鉴定的蛋白质中，约有一半与能量代谢相关。 1 1、-氧化与三羧酸循环是心肌能量的重要供应环节，其中两个蛋白长链乙酰辅酶氧化与三羧酸循环是心肌能量的重要供应环节，其中两个蛋白长链乙酰辅酶A A脱氢酶和缩醛酶脱氢酶和缩醛酶 A A的表达在心衰组显著降低，表明在的表达在心衰组显著降低，表明在心力衰竭时脂肪酸心力衰竭时脂肪酸的氧化和三羧酸循环过程减弱的氧化和三羧酸循环过程减弱。 2 2、芪苈强心干预后，两种蛋白的表达增加，说明能量供给在一定程度上得到了补偿。、芪苈强心干预后，两种蛋白的表达增加，说明能量供给在一定程度上得到了

47、补偿。 西安交通大学一附院马爱群教授西安交通大学一附院马爱群教授小结60%改善血流动力学延缓心室重构增加能量供给干预神经内分泌激活芪苈强心胶囊促进心肌细胞增殖具备治疗心衰四类西药的联合用药优势标本兼治慢性心衰治标治本随机双盲、多中心、安慰剂平行对照、第三方设盲与数据处理疗效指标：疗效指标：研究单位研究单位：南京医科大学第一附属医院、阜外心血管病医院牵头南京医科大学第一附属医院、阜外心血管病医院牵头20余家三甲医院余家三甲医院 芪苈强心胶囊治疗慢性心衰循证评价主要指标：主要指标：NT-NT-proBNPproBNP次要指标：次要指标： 明尼苏达心衰生活质量量表、明尼苏达心衰生活质量量表、NYHA

48、NYHA心功能分级、心功能分级、超声心动图、超声心动图、6min6min步行距离试验步行距离试验疗疗 程：程：12周周给药方案：给药方案：试验组：西医标准化治疗试验组：西医标准化治疗+芪苈强心芪苈强心4粒粒/次，次，3次次/日，口服日，口服对照组：西医标准化治疗对照组：西医标准化治疗+芪苈强心安慰剂芪苈强心安慰剂4粒粒/次，次，3次次/日，口服日，口服NT-proBNP和预后D DC CBAHF HF 风险风险AHA HF AHA HF 分分级级在各心力衰竭阶段皆有预后价值的生物标志物证据据COPERNICUSVal-HEFTPRIDEICONGUSTO-IV, FRISC-IIRichard

49、s et alKragelund et alHeart and SoulPEACEHOPEZethelius et alMcKie et al疗效指标n主要疗效指标主要疗效指标血清血清NT-NT-proBNPproBNP：试验组相对疗前的下降率优于对照组或试验组，相：试验组相对疗前的下降率优于对照组或试验组，相对疗前下降超过对疗前下降超过30%30%的比例优于对照组的比例优于对照组n次要疗效指标次要疗效指标两组血清两组血清NT-NT-proBNPproBNP含量相对疗前下降值的比较含量相对疗前下降值的比较明尼苏达心衰生活质量量表明尼苏达心衰生活质量量表NYHANYHA心功能分级心功能分级超声心

50、动图：左室舒张末期内径超声心动图：左室舒张末期内径(LVED)(LVED)；左室射血分数；左室射血分数(LVEF)(LVEF)6min6min步行距离试验步行距离试验(6MWT)(6MWT)复合终点事件复合终点事件进行临床试验全过程质量控制研究者研究者监查与质保监查与质保 数据管理员数据管理员 统计专家统计专家 随机双盲随机双盲多中心多中心 试验设计试验设计统计分析统计分析保障患者保障患者权益权益入选随访入选随访观察指标观察指标收集数据收集数据熟悉方案熟悉方案培训各研究者培训各研究者审核知情同意审核知情同意核实试验数据核实试验数据管理试验用药管理试验用药稽查试验质量稽查试验质量保障方案执行保障

51、方案执行数据疑问表数据疑问表发放与回收发放与回收熟悉方案熟悉方案建立建立CRFCRF表表建立数据库建立数据库双人录入双人录入盲态核查盲态核查人工核查人工核查机器核查机器核查逻辑核查逻辑核查数据保证数据保证疑问表回收疑问表回收数据库锁定数据库锁定计算样本量计算样本量统计设计统计设计制定统计制定统计分析计划分析计划编写统计编写统计程序程序统计分析统计分析全全过过程程质质量量控控制制试试验验参参与与者者药品编盲药品编盲一、二级揭盲一、二级揭盲质量监测委员会学术委员会伦理审查伦理审查试验启动试验启动试验过程试验过程数据处理数据处理试验结束试验结束芪苈强心显著降低氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBN

52、P）氨基末端氨基末端B B型利钠肽前体（型利钠肽前体（NT-NT-proBNPproBNP）水平随心衰程度加重而升高水平随心衰程度加重而升高，能够早期，能够早期反映心脏结构改变导致的功能变化，是心血管事件的替代终点中最强的预测因子反映心脏结构改变导致的功能变化，是心血管事件的替代终点中最强的预测因子NT-proBNP下降超过下降超过30%的比例的比例（两组比较（两组比较P0.001）(n)31.98%(79例例)47.95%(117例例)（FAS数据集）数据集）显著降低血清显著降低血清NT-proBNP（组间、组内比较均（组间、组内比较均P0.01）（pg/ml）治疗组（治疗组（244例）例）

53、对照组（对照组（247例）例）治疗前治疗前治疗后治疗后治疗组（治疗组（244例）例）对照组（对照组（247例）例）治疗组人均血清治疗组人均血清NT-proBNP下降较对照组多下降较对照组多400pg/ml治疗组血清治疗组血清NT-proBNP下降超过下降超过30%的比例较对照组高的比例较对照组高16%改善改善NYHA心功能分级心功能分级（组间比较（组间比较P0.001）（%）增加左室射血分数增加左室射血分数（组间、组内比较均（组间、组内比较均P0.001）提高提高6min步行距离步行距离（组间、组内比较均（组间、组内比较均P0.001）改善美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级增加左室射血分

54、数、提高6min步行距离治疗组治疗组对照组对照组对照组对照组治疗组治疗组（m)治疗组（治疗组（217例）例）对照组（对照组（215例）例）（%）治疗前治疗前治疗后治疗后（FAS数据集）数据集）治疗组提高治疗组提高6min步行距离较对照组多步行距离较对照组多22m治疗组心功能治疗组心功能、级患者占级患者占84.79%，对照组为，对照组为70.03%67复合终点事件分类比较复合终点事件分类比较复合重点事件试验组（244例）对照组（247例）心力衰竭死亡47复苏成功的心脏骤停01静脉使用强心、扩血管药4h以上而未入院02因心衰症状、体征加重而入院816因心衰恶化放弃治疗01全因性死亡00脑卒中11总

55、和1328复合终点发生率较对照组复合终点发生率较对照组显著降低（显著降低（P 0.01 ）试验组（试验组（244例）例） 对照组（对照组（247例）例）10.934.51（%）复合终点发生率显著低于对照组（FAS数据集）数据集）唯一国际注册循证研究证实疗效确切治疗慢性心衰的科技中药显著降低氨基末端B型利钠肽前体NTproBNP水平1改善明尼苏达生活质量评分2改善心功能提高左室射血分数3增加心衰患者6min步行距离4减少复合终点事件发生率1ANewDawnintheManagementofHeartFailureANewDawnintheManagementofHeartFailure2224A

56、pril2005Madrid芪苈强心l适用于冠心病、高血压、扩张性心肌病、风心病、肺心病等各种原因引起的慢性心力衰竭，改善心慌、气短、尿少、水肿、不能平卧等症状；改善心衰患者长期预后。n 利尿作用显著 1、利尿而不引起利尿剂抵抗及电解质紊乱； 2、对于利尿剂反应不明显的顽固性水肿仍有明显利尿效果。n 明显改善心功能 1、明显改善各种慢性心力衰竭患者的心慌气短，行动困难； 2、用于中重度慢性心衰联合西药标准化治疗提高疗效； 3、单独用于洋地黄应用受限者(洋地黄中毒、肝肾功能障碍等)仍有显著效果； 4、改善受体阻滞剂引起的乏力不适等症状。n 改善心衰患者长期预后 1、循证医学证实具有显著的临床疗效

57、，改善患者的生活质量及长期预后； 2、安全无副作用，适宜慢性心衰患者长期服用。 芪苈强心临床应用心衰流行情况心衰流行情况近年治疗进展近年治疗进展研究工作启示研究工作启示启示一启示一机制的认识机制的认识带动了治疗带动了治疗的进展的进展21世纪：促进心肌重建世纪：促进心肌重建代谢疗法、分子修复、基因治疗、干细胞代谢疗法、分子修复、基因治疗、干细胞70年代：改善血流动力学紊乱：年代：改善血流动力学紊乱：强心、利尿、扩血管强心、利尿、扩血管90年代：抑制心肌重构年代：抑制心肌重构BB、ACEI、ARB中医中药中医中药启示二启示二循证医学循证医学给予心力给予心力衰竭的治衰竭的治疗以新的疗以新的面貌面貌

58、新的神经体液拮抗药物新的神经体液拮抗药物BB从禁忌症到适应症从禁忌症到适应症新型强心药、扩血管药新型强心药、扩血管药中药的复合作用中药的复合作用启示三启示三强化抑制心衰时各种激活的激素、细强化抑制心衰时各种激活的激素、细胞因子，并为此不断开发出新药胞因子，并为此不断开发出新药直接肾素抑制剂阿利吉仑（直接肾素抑制剂阿利吉仑（Aliskiren）：）：从源从源头阻断了头阻断了RAAS系统，避免了系统，避免了ACEI、ARB导致的肾导致的肾素水平反射性增高素水平反射性增高肾上腺髓质素（肾上腺髓质素（ADM）：）：有利尿、扩血管、有利尿、扩血管、抑制醛固酮作用。抑制醛固酮作用。醛固酮受体拮抗剂：依利普

59、酮醛固酮受体拮抗剂：依利普酮腺苷受体拮抗剂腺苷受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂（内皮素受体拮抗剂（ERB）精氨酸加压素（精氨酸加压素（AVP）受体拮抗剂）受体拮抗剂松驰素松驰素中医中药中医中药启示四启示四全面平衡调控全面平衡调控RAAS系统可能成为研究热点系统可能成为研究热点在临床上不同的病人对在临床上不同的病人对ACEI、ARB、BB等反应及治疗效果不一样，等反应及治疗效果不一样，可能与体内的可能与体内的RASS系统水平有关。系统水平有关。在今后的临床中，全面的在今后的临床中，全面的平衡平衡调调控体内的神经体液因子，也许比单纯控体内的神经体液因子，也许比单纯的抑制某种体液因子更为有效的抑制某种体液因子更为有效中医中药在系统调节上更胜一筹中医中药在系统调节上更胜一筹