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1、第十八章第十八章 自身免疫性疾病自身免疫性疾病Section 18 Autoimmune disease双语自身免疫性疾病 第一节第一节 概述概述Chapter 1 Introduction双语自身免疫性疾病Definition Autoimmunity refer to the immune responses to self cells or self components.Autoimmune disease refer to the disease state resulted from immune responses directed against self cells or s
2、elf components. 双语自身免疫性疾病概念概念 自身免疫自身免疫是指机体免疫系统对自身是指机体免疫系统对自身细胞或自身成分发生的免疫应答。细胞或自身成分发生的免疫应答。自身免疫疾病自身免疫疾病是人体对自身细胞或是人体对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。病状态。双语自身免疫性疾病Characteristics Autoimmune antibody and (or) autoreactive T lymphocyte can be detected.Autoimmune antibody and (or) autoreactive T ly
3、mphocyte mediate immune response which lead to damage or functional disturbanceThe turnover of pathogenetic condition relate with autoimmune response intensityRecurrent attacks and chronic 双语自身免疫性疾病特点特点1.1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身反可测到高效价的自身抗体和（或）自身反应性应性T T细胞。细胞。2.2.自身抗体和（或）自身反应性自身抗体和（或）自身反应性T T细胞介导对细胞介导对自身
4、自身细胞或自身成分的适应性免疫应答，细胞或自身成分的适应性免疫应答，造成损伤或功能障碍。造成损伤或功能障碍。3.3.病情的转归与自身免疫反应强度密切相关。病情的转归与自身免疫反应强度密切相关。4.4.易反复发作，慢性迁延。易反复发作，慢性迁延。双语自身免疫性疾病分类分类( (Classification)器官特异性器官特异性( (Organ-specific autoimmune disease) 毒性弥漫性甲状腺肿毒性弥漫性甲状腺肿(Graves disease) )、 胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)
5、全身性（系统性）全身性（系统性）( (Systemic autoimmune disease) 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)双语自身免疫性疾病类别类别病名病名自身抗原自身抗原非器官特异性非器官特异性系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮胞核成分（胞核成分（DNA,DNP,RNP,SmDNA,DNP,RNP,Sm）类风湿性关节炎类风湿性关节炎变性变性IgG,IgG,类风湿相关的核抗原类风湿相关的核抗原干燥综合征干燥综合征细胞核（细胞核（SS-A,SS-BSS-A,SS-B）, ,唾液腺管唾液腺管胞浆线粒体胞浆线粒体, ,微粒体微粒体, ,红细胞红
6、细胞, ,血小板血小板混合性结缔组织病混合性结缔组织病细胞核（细胞核（RNPRNP）器官特异性器官特异性乔本甲状腺炎乔本甲状腺炎甲状腺球蛋白、微粒体甲状腺球蛋白、微粒体GravesGraves病病甲状腺细胞表面甲状腺细胞表面THSTHS受体受体AddisonAddison病病肾上腺皮质细胞肾上腺皮质细胞幼年型糖尿病幼年型糖尿病胰岛细胞胰岛细胞萎缩性胃炎萎缩性胃炎胃壁细胞胃壁细胞溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎结肠上皮细胞结肠上皮细胞原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化胆小管细胞、线粒体胆小管细胞、线粒体重症肌无力重症肌无力乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血红细胞红细胞特发
7、性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜血小板血小板常见自身免疫病常见自身免疫病 双语自身免疫性疾病第二节第二节 自身免疫性疾病免疫损伤机制及典型疾病自身免疫性疾病免疫损伤机制及典型疾病Chapter 2 Immunological pathogenesis and typical diseases双语自身免疫性疾病Autoimmune antibodyautoreactive T lymphocyte双语自身免疫性疾病一、自身抗体引起的自身免疫性一、自身抗体引起的自身免疫性疾病疾病1.1.细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起2.2.细胞表面受体自身抗体引起细胞表面
8、受体自身抗体引起3.3.细胞外成分自身抗体引起细胞外成分自身抗体引起4.4.自身抗体自身抗体- -免疫复合物引起免疫复合物引起双语自身免疫性疾病1.1.细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起恶性贫血恶性贫血( (autoimmune anemia) )： 内因子自身抗体内因子自身抗体 维生素维生素B B1212吸收障碍吸收障碍 红细胞生成障碍红细胞生成障碍药物诱导的溶血性贫血药物诱导的溶血性贫血(drug induced hemolytic anemia) 自身免疫性血小板减少性紫癜自身免疫性血小板减少性紫癜(autoimmune thrombocytopenic p
9、urpura)自身免疫性中性粒细胞减少症自身免疫性中性粒细胞减少症(autoimmune neutropenia)双语自身免疫性疾病双语自身免疫性疾病该患者为特发性血小板减少性该患者为特发性血小板减少性紫癜，下肢出血点。紫癜，下肢出血点。双语自身免疫性疾病自身抗体引起自身细胞破坏的方式（自身抗体引起自身细胞破坏的方式（型超敏反应）型超敏反应）双语自身免疫性疾病2.2.细胞表面受体自身抗体引起细胞表面受体自身抗体引起激动型抗受体自身抗体：激动型抗受体自身抗体：毒性弥漫性甲毒性弥漫性甲状腺肿状腺肿(Graves disease)阻断型抗受体自身抗体：阻断型抗受体自身抗体：重症肌无力重症肌无力(my
10、asthenia gravis, MG)双语自身免疫性疾病双语自身免疫性疾病双语自身免疫性疾病重症肌无力重症肌无力患者双侧眼患者双侧眼上睑下垂。上睑下垂。 双语自身免疫性疾病重症肌无力患者重症肌无力患者双语自身免疫性疾病3.3.细胞外成分自身抗体引起细胞外成分自身抗体引起肺出血肾炎综合症肺出血肾炎综合症( Goodpastures syndrome) 抗基底膜抗基底膜型胶原自身抗体识别分布型胶原自身抗体识别分布在肾脏、肺基底膜的在肾脏、肺基底膜的型胶原引起肾炎、型胶原引起肾炎、肺出血。肺出血。双语自身免疫性疾病免疫荧光显微镜显示，肺出血肾炎综合征免疫荧光显微镜显示，肺出血肾炎综合征IgGIgG
11、抗体阳性，沿肾小球的基底膜呈光滑的、散抗体阳性，沿肾小球的基底膜呈光滑的、散在的线性荧光。在的线性荧光。 双语自身免疫性疾病4.4.自身抗体自身抗体- -免疫复合物引起免疫复合物引起系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE） 抗抗DNADNA、组蛋白、红细胞、血小板、白细、组蛋白、红细胞、血小板、白细胞、凝血因子等自身抗体与自身抗原形胞、凝血因子等自身抗体与自身抗原形成大量免疫复合物沉积在皮肤、肾小球、成大量免疫复合物沉积在皮肤、肾小球、关节、脑等部位的小血管壁，激活补体，关节、脑等部位的小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。造成组织细
12、胞损伤。双语自身免疫性疾病双语自身免疫性疾病双语自身免疫性疾病二、自身反应性二、自身反应性T T淋巴细胞介导的自身免疫淋巴细胞介导的自身免疫性疾病性疾病胰岛素依赖性糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病（I I型糖尿病）型糖尿病） (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身反应性自身反应性T T淋巴细胞持续杀伤胰岛淋巴细胞持续杀伤胰岛 细胞，细胞，致使胰岛素分泌不足致使胰岛素分泌不足多发性硬化症多发性硬化症( (multiple sclerosis, MS) ) 自身反应性自身反应性T T淋巴细胞浸润脑组织，引起淋巴细胞浸润脑组织，引起炎性损害炎性损害双语
13、自身免疫性疾病第三节第三节 自身免疫性疾病发生的相关因素自身免疫性疾病发生的相关因素Chapter 3 correlation factors双语自身免疫性疾病抗原方面的因素抗原方面的因素免疫系统方面的因素免疫系统方面的因素遗传方面的因素遗传方面的因素双语自身免疫性疾病Factors of antigens Release of antigens in immunologically privileged sitesAlteration of autoantigenMolecular mimicry双语自身免疫性疾病一、抗原方面的因素一、抗原方面的因素1.1.免疫隔离部位抗原的释放免疫隔离部位
14、抗原的释放2.2.自身抗原的改变自身抗原的改变3.3.分子模拟分子模拟双语自身免疫性疾病1.1.免疫隔离部位抗原的释放免疫隔离部位抗原的释放免疫隔离部位免疫隔离部位( (immunologically privileged sites) )：脑、睾丸、眼球、心肌、子宫：脑、睾丸、眼球、心肌、子宫其中的某些抗原（隐蔽抗原）通常不进入血液和其中的某些抗原（隐蔽抗原）通常不进入血液和淋巴液，未接触免疫系统。在免疫系统发育过程淋巴液，未接触免疫系统。在免疫系统发育过程中未诱导相应淋巴细胞克隆建立免疫耐受。中未诱导相应淋巴细胞克隆建立免疫耐受。在手术、外伤、感染等情况下，隐蔽抗原释入血在手术、外伤、感染
15、等情况下，隐蔽抗原释入血流或淋巴液与免疫系统接触，从而发生自身免疫。流或淋巴液与免疫系统接触，从而发生自身免疫。如交感性眼炎如交感性眼炎( (sympathetic opthalmia) )。双语自身免疫性疾病2.2.自身抗原的改变自身抗原的改变 生物、物理、化学、药物等均可使自身抗生物、物理、化学、药物等均可使自身抗原成分改变，引起自身免疫病原成分改变，引起自身免疫病病毒感染改变自身细胞的抗原性病毒感染改变自身细胞的抗原性类风湿因子类风湿因子( (rheumatoid factor, RF) )：抗：抗自身自身IgGIgG的自身抗体的自身抗体吸附到红细胞的药物可获得免疫原性，引吸附到红细胞的
16、药物可获得免疫原性，引起药物诱导的溶血性贫血起药物诱导的溶血性贫血双语自身免疫性疾病双语自身免疫性疾病3.3.分子模拟分子模拟 某些微生物的抗原与自身组织成分有某些微生物的抗原与自身组织成分有共同抗原共同抗原性。性。因此在感染这些微生物后，机体所产生的抗体或致因此在感染这些微生物后，机体所产生的抗体或致敏淋巴细胞对有关的自身组织也可产生免疫反应。敏淋巴细胞对有关的自身组织也可产生免疫反应。微生物微生物 人体组织人体组织/ /细胞细胞 引起的自身免疫性疾病引起的自身免疫性疾病EBEB病毒病毒 髓鞘髓鞘 多发性硬化多发性硬化柯萨奇病毒柯萨奇病毒 胰岛胰岛 细胞细胞 糖尿病糖尿病化脓性链球菌化脓性链
17、球菌 肾小球基底膜，心肌肾小球基底膜，心肌 肾小球肾炎、风湿性心脏病肾小球肾炎、风湿性心脏病双语自身免疫性疾病Factors from immune systemAbnormality of MHC-molecule expressionBreak of immunological ignoranceMalfunction of regulatory T cellsDisorder of activate induced cell deathPolyclonal activation of lymphocytesEpitope spreading双语自身免疫性疾病二、免疫系统方面的因素二、免疫
18、系统方面的因素1.MHC-1.MHC-类分子的异常表达类分子的异常表达2.2.免疫忽视的打破免疫忽视的打破3.3.调节性调节性T T细胞的功能失常细胞的功能失常4.4.活化诱导的细胞死亡发生障碍活化诱导的细胞死亡发生障碍5.5.淋巴细胞的多克隆激活淋巴细胞的多克隆激活6.6.表位扩展表位扩展双语自身免疫性疾病1.MHC-1.MHC-类分子的异常表达类分子的异常表达如果非抗原提呈细胞表达高水如果非抗原提呈细胞表达高水平的平的MHC-MHC-类分子，就可能成类分子，就可能成为自身反应性为自身反应性T T淋巴细胞的靶细淋巴细胞的靶细胞。胞。型糖尿病患者的型糖尿病患者的 细胞细胞双语自身免疫性疾病2.
19、2.免疫忽视的打破免疫忽视的打破免疫忽视：免疫系统对低水平自身抗原或低亲免疫忽视：免疫系统对低水平自身抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象。因此存在潜和力抗原不发生免疫应答的现象。因此存在潜在的自身反应性淋巴细胞。下列因素可使其被在的自身反应性淋巴细胞。下列因素可使其被打破：打破：微生物感染微生物感染 DC DC表达高水平协同刺激因子表达高水平协同刺激因子 提呈被免疫忽视的自身抗原提呈被免疫忽视的自身抗原 引起自身免引起自身免疫性疾病疫性疾病多克隆刺激剂（如多克隆刺激剂（如sAgsAg）可激活耐受状态的）可激活耐受状态的T T淋巴细胞淋巴细胞 辅助辅助B B细胞活化，产生自身抗细胞活化，产生
20、自身抗体体 引起自身免疫性疾病引起自身免疫性疾病双语自身免疫性疾病3.3.调节性调节性T T细胞的功能失常细胞的功能失常CD4CD4+ +CD25CD25+ +调节性调节性T T细胞的免疫抑制功细胞的免疫抑制功能异常是能异常是自身免疫性疾病发生的一自身免疫性疾病发生的一种原因。种原因。双语自身免疫性疾病4.4.活化诱导的细胞死亡发生障碍活化诱导的细胞死亡发生障碍AICDAICD相关基因缺陷的个体易患相关基因缺陷的个体易患自身自身免疫性疾病。如：免疫性疾病。如：FasFas基因突变的个基因突变的个体可发生系统性自身免疫综合症。体可发生系统性自身免疫综合症。双语自身免疫性疾病5.5.淋巴细胞的多克
21、隆激活淋巴细胞的多克隆激活在在T T细胞处于耐受的情况下，细胞处于耐受的情况下，B B淋巴淋巴细胞的多克隆激活可引起自身抗体细胞的多克隆激活可引起自身抗体的产生，这些自身抗体识别并结合的产生，这些自身抗体识别并结合自身抗原，造成人体的免疫损伤。自身抗原，造成人体的免疫损伤。如：如：G G- -菌、巨细胞病毒、菌、巨细胞病毒、EBEB病毒、病毒、HIVHIV。双语自身免疫性疾病6.6.表位扩展表位扩展优势表位优势表位( (Dominant epitope) ：在一个抗原在一个抗原分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位。分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位。隐蔽表位隐蔽表位( (Cryptic
22、epitope) ：在一个抗原分在一个抗原分子的众多表位中后续刺激免疫应答的表位。子的众多表位中后续刺激免疫应答的表位。表位扩展表位扩展(Epitope spreading)：免疫系统针免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽表位相继发生免疫应答的现象。蔽表位相继发生免疫应答的现象。双语自身免疫性疾病表位扩展表位扩展针对自身抗原隐蔽表位的免疫细胞克隆针对自身抗原隐蔽表位的免疫细胞克隆在淋巴细胞发育过程中可能未经历在骨在淋巴细胞发育过程中可能未经历在骨髓或胸腺中的阴性选择，成为自身反应髓或胸腺中的阴性选择，成为自身反应性淋巴细胞克隆。性淋巴细胞克隆
23、。在自身免疫性疾病的进程中，免疫系统在自身免疫性疾病的进程中，免疫系统可不断扩大所识别的自身抗原表位的范可不断扩大所识别的自身抗原表位的范围，对自身抗原不断发动新的免疫攻击，围，对自身抗原不断发动新的免疫攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。使疾病迁延不愈并不断加重。双语自身免疫性疾病三、遗传方面的因素三、遗传方面的因素(Factors of genetic aspects)1.HLA1.HLA等位基因的基因型和人类等位基因的基因型和人类自身免疫性自身免疫性疾病的易感性相关疾病的易感性相关2.2.与自身免疫性疾病发生相关的其他基因与自身免疫性疾病发生相关的其他基因如补体成分如补体成分C1qC1q和和
24、( (或或)C4)C4基因缺陷者，易发生基因缺陷者，易发生SLESLE3.3.性别与某些自身免疫性疾病的发生相关性别与某些自身免疫性疾病的发生相关女性多发性硬化、女性多发性硬化、SLESLE易感性大于男性易感性大于男性男性强直性脊柱炎易感性大于女性男性强直性脊柱炎易感性大于女性双语自身免疫性疾病双语自身免疫性疾病 第四节第四节自身免疫性疾病的防治原则自身免疫性疾病的防治原则1.1.预防和控制微生物感染预防和控制微生物感染2.2.应用免疫抑制剂应用免疫抑制剂3.3.应用细胞因子及其受体的抗体或阻应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂断剂Chapter 4 principal of prevention and cure 双语自身免疫性疾病双语自身免疫性疾病
