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1、思考题1.缺血再灌注损伤氧自由基生成增多的机制是什缺血再灌注损伤氧自由基生成增多的机制是什么？么？2.缺血再灌注损伤钙超载的机制是什么？缺血再灌注损伤钙超载的机制是什么？3.缺血再灌注损伤对机体有利还是有害？缺血再灌注损伤对机体有利还是有害？4.组织缺血后在再灌注时应注意什么问题？组织缺血后在再灌注时应注意什么问题？缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 (Ischemia-reperfusion injury)Department of Pathology, Shanghai University of TCM简介简介 (Introduction)l1955年，Sewell结扎狗冠状动脉后，发现
2、如突然解除结扎恢复血流，动物室颤而死亡。l1960年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念。l1981年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重。简介简介 (Introduction)l休克、休克、DIC微循环再通微循环再通l溶栓疗法溶栓疗法l动脉搭桥术动脉搭桥术l体外循环后心肺复苏体外循环后心肺复苏l断肢再植、器官移植等血供恢复后断肢再植、器官移植等血供恢复后临床发现临床发现缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤定义定义 (Definition)l缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury) ：在缺血的基础上恢复血流后，
3、组织器官的损伤反在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象。而加重的现象。l缺血再灌注损伤具有器官普遍性。缺血再灌注损伤具有器官普遍性。缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤 缺血再灌注缺血再灌注 p原因原因 (Cause): 组织器官缺血基础上的血液再灌组织器官缺血基础上的血液再灌注。注。1.1.全身循环障碍后恢复血供：如休克微血管痉挛解全身循环障碍后恢复血供：如休克微血管痉挛解除后、心脏骤停后心脑肺复苏等。除后、心脏骤停后心脑肺复苏等。2.2.组织器官缺血后血液恢复：断肢再植，器官移植。组织器官缺血后血液恢复：断肢再植，器官移植。3.3.血管再通后：冠脉搭桥术，血管再通后：冠脉搭桥术，P
4、TCAPTCA，溶栓疗法等。，溶栓疗法等。第一节第一节: :缺血再灌注损伤的原因及条件缺血再灌注损伤的原因及条件再灌注时损伤是必然结果吗再灌注时损伤是必然结果吗? ?u影响条件影响条件 (Conditions)l缺血时间缺血时间l侧支循环侧支循环 l需氧程度需氧程度 l再灌注条件再灌注条件缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响 自由基的作用自由基的作用 钙超载钙超载 微血管损伤和白细胞的作用微血管损伤和白细胞的作用第二节第二节: :缺缺血再灌注损伤的发生机制血再灌注损伤的发生机制l自由基：自由基：外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。l类型：类型
5、： 1. 氧自由基： O2 OH 2. 脂性自由基：LO LOO 3. 其它：Cl CH3 NO (ONOO-)l作用：作用：生理情况下，自由基主要参与体内的电子转移，杀菌和物质代谢。自由基自由基 (free radical)自由基的产生自由基的产生 (source) 线粒体线粒体： 自由基生成的主要场所之一。 自然氧化：自然氧化：Hb、Mb、CA等自然氧化过程中生成。 酶催化酶催化：体内存在的黄嘌呤氧化酶、醛氧化酶等。 毒物作用：毒物作用： CCl4、百草枯（除草剂）等。O2O2OH H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2OATP氮自由基氮自由基一氧化氮（一氧化氮（nitri
6、c ocide, NO） cNOS O2 NOS：iNOS eNOSL-精氨酸精氨酸 L-胍氨酸胍氨酸 +NO NADPH NADP+ 过氧亚硝基阴离子（过氧亚硝基阴离子（peroxynitrite, ONOO- )体内羟自由基的主要生成途径体内羟自由基的主要生成途径Haber-weise 反应及Fenton型Haber-weise反应O2 + H2O2 O2 + OH + OH- Haber-weise 反应 O2 + H2O2 Fe2+ O2 + OH + OH- Fenton型Haber-weise 反应射线作用H2O X或射线 H2O+ （带正电水） H2O* （激发态水） H2O X
7、或射线 OH- + H+ H2O 均裂 OH + HVit C、谷胱甘肽谷胱甘肽、辅酶、辅酶QVit E、胡萝卜素胡萝卜素自由基的清除自由基的清除 (elimination)1) 低分子清除剂低分子清除剂 (2酶酶性清除性清除剂剂自由基的清除自由基的清除 (elimination)过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT)过氧化物酶过氧化物酶超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶MnSODCuZnSODl生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡。自由基的平衡自由基的平衡 (equilibrium)l病理情况下，如果自由基生成过多或机体抗氧化能力不足，可引发氧化应激氧化应激(oxidative stres
8、s)，导致细胞损伤。自由基的平衡自由基的平衡 (equilibrium)l黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 l中性粒细胞激活中性粒细胞激活l线粒体内氧单电子还原增多线粒体内氧单电子还原增多l儿茶酚胺氧化增加儿茶酚胺氧化增加缺血再灌注时氧自由基增多的机制缺血再灌注时氧自由基增多的机制 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)(XD) 90% 90% 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XO)(XO) 10% 10% XD xanthine dehydrogenase XO xanthine oxidase(1) 黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径（血管内皮源性）（血管内皮源性）Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白
9、酶缺血缺血缺氧缺氧 ATP分解、耗竭分解、耗竭次黄嘌呤次黄嘌呤大量大量堆积堆积 (+) 钙钙依赖性依赖性蛋白酶蛋白酶离子转运功能障碍离子转运功能障碍XD XOADP、AMP含量升高含量升高 胞浆胞浆Ca2+黄嘌呤黄嘌呤 + O-2 + H2O2尿酸尿酸 + O-2 + H2O2再灌注再灌注时时恢复供氧恢复供氧 O2O2l黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 l中性粒细胞激活：中性粒细胞激活：缺血激活补体，使细胞膜分解缺血激活补体，使细胞膜分解产生多种趋化物质，如补体片段、白三烯等，吸产生多种趋化物质，如补体片段、白三烯等，吸引并激活中性粒细胞。再灌注时，组织重新获得引并激活中性粒细胞。再灌
10、注时，组织重新获得氧供应，激活的中性粒细胞耗氧量增加，产生大氧供应，激活的中性粒细胞耗氧量增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发（量氧自由基，称为呼吸爆发（respiratory burst）或氧爆发或氧爆发(oxygen burst)，造成细胞损伤造成细胞损伤。缺血再灌注时氧自由基增多的机制缺血再灌注时氧自由基增多的机制l黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 l中性粒细胞激活中性粒细胞激活l线粒体内氧单电子还原增多：线粒体内氧单电子还原增多：缺血缺氧时，线粒缺血缺氧时，线粒体氧化磷酸化功能受损，氧单电子还原增多；同时，体氧化磷酸化功能受损，氧单电子还原增多；同时，Ca2+超载可损伤线粒体功
11、能，抑制细胞色素氧化酶系超载可损伤线粒体功能，抑制细胞色素氧化酶系统，也会使活性氧的产生增多。统，也会使活性氧的产生增多。l儿茶酚胺氧化增加：儿茶酚胺氧化增加：单胺氧化酶单胺氧化酶缺血再灌注时氧自由基增多的机制缺血再灌注时氧自由基增多的机制氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作用 膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强 破坏膜的正常结构，使膜的液态性、流动性降低，通透性增加；脂自由基导致离子通道功能障碍、细胞信号转导功能障碍；促进自由基及其它生物活性物质生成；导致线粒体功能抑制，ATP生成减少。 抑制蛋白质功能抑制蛋白质功能 氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作用脂质脂质-脂质交联脂质交联HO蛋白质断裂蛋
12、白质断裂蛋白质蛋白质-蛋白质交联蛋白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联二硫交联氨基酸氧化氨基酸氧化OH脂肪酸氧化脂肪酸氧化脂质脂质-蛋白质交联蛋白质交联HO氧化的脂肪酸释氧化的脂肪酸释出的丙二醛出的丙二醛OH 破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡。这种作用80%为OH. 所致，因为OH. 易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变。氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作用u钙超载钙超载 (calcium overload)： 缺血组织恢复血流后，缺血组织恢复血流后，细胞内钙含量显著增高并导致细胞损伤的现象。细胞内钙含量显著增高并导致细胞损伤的现
13、象。u静息状态下，细胞外静息状态下，细胞外Ca2+ 是细胞内是细胞内Ca2+ 的的104倍。倍。u细胞内细胞内Ca2+主要储存在线粒体和肌浆网。主要储存在线粒体和肌浆网。二、钙超载二、钙超载Ca2+o 10-3 MCa2+i 10-7 M细胞钙稳态的维持细胞钙稳态的维持u 电压依赖性钙通道(VDCC)u 受体操纵性钙通道(ROCC)u 钙库操纵性钙通道(SOCC)1Ca2+3Na+Na+-Ca2+ exchangerCa2+MtCa2+ER /SRCa2+Ca2+ PumpVDCCROCCSOCCCa2+intracellularCa2+ PumpCa2+ATPADP+PiRyano 受体受体
14、IP3 受体受体 Na+/Ca2+交换异常交换异常l细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活l细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白间接激活l蛋白激酶C(PKC)活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活 生物膜损伤生物膜损伤 缺血再灌注时缺血再灌注时钙超载的机制钙超载的机制1Ca2+1Na+3Na+Na+-Ca2+ exchanger1H+H+Na+Na+-H+ exchanger2K+Na+ pump3Na+1.1.Na+-Ca2+ 交换交换异常异常Ca2+ overload Na+/Ca2+交换异常交换异常l细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活l细胞内高H+对Na+
15、/Ca2+交换蛋白间接激活l蛋白激酶C(PKC)活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活u缺血再灌注时，内源性儿茶酚胺释放增加，通过1肾上腺素受体激活G蛋白磷脂酶C(PLC)介导的细胞信号转导通路。PLC 分解磷脂酰肌醇，生成IP3和DG，IP3促进钙释放，DG激活PKC促进NaH交换，进而增加NaCa2交换。（一）缺血再灌注时（一）缺血再灌注时钙超载的机制钙超载的机制(2)(2)生物膜损伤生物膜损伤l细胞膜损伤，对细胞膜损伤，对Ca2+ 的通透性增加。的通透性增加。l肌浆网膜损伤，对肌浆网膜损伤，对Ca2+ 的回摄减少。的回摄减少。l线粒体膜受损，产能降低，细胞膜和肌浆网膜能量供应线粒体膜受
16、损，产能降低，细胞膜和肌浆网膜能量供应不足。不足。 （一）缺血再灌注时钙超载的机制（一）缺血再灌注时钙超载的机制1.线粒体功能障碍线粒体功能障碍ATP生成生成再灌注后，细胞内钙增加，刺激线粒体钙泵摄钙，钙与线粒体内含磷酸根的化合物结合，形成沉淀，干扰线粒体的氧化磷酸化。 2.激活膜磷脂酶激活膜磷脂酶生物膜损害生物膜损害钙浓度升高可激活多种磷脂酶，促进膜磷脂分解，造成生物膜的损伤。（二）钙超载引起再灌注损伤的机制（二）钙超载引起再灌注损伤的机制3.引起心律失常引起心律失常由于NaCa2交换增加，形成一过性内向性离子流，在心肌动作电位后形成迟后除极。4.促进氧自由基生成促进氧自由基生成通过增强钙依
17、赖性蛋白激酶活性，加速黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶。 5.使肌原纤维挛缩，断裂，细胞破坏使肌原纤维挛缩，断裂，细胞破坏缺血再灌注后，细胞重新获得能量，在胞浆中高浓度钙的条件下，肌原纤维过度收缩。（二）钙超载引起再灌注损伤的机制（二）钙超载引起再灌注损伤的机制结扎犬冠状动脉造成心肌局部缺血一段时间后，再开结扎犬冠状动脉造成心肌局部缺血一段时间后，再开放结扎动脉恢复血流，部分缺血区并不能得到充分的放结扎动脉恢复血流，部分缺血区并不能得到充分的血液灌流，这种现象被称为血液灌流，这种现象被称为无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenon），见于心肌、脑、肾和骨骼肌等，与，见于心肌
18、、脑、肾和骨骼肌等，与缺血再灌注时中性粒细胞的激活及其致炎因子的释放缺血再灌注时中性粒细胞的激活及其致炎因子的释放造成微血管损伤有关。造成微血管损伤有关。三、三、白细胞的作用白细胞的作用p缺血缺血-再灌注后数分钟内，血管内皮细胞和白细胞表达大再灌注后数分钟内，血管内皮细胞和白细胞表达大量黏附分子，如量黏附分子，如P-选择素表达增加，使白细胞沿内皮细胞选择素表达增加，使白细胞沿内皮细胞表面缓慢滚动，形成不稳定黏附；表面缓慢滚动，形成不稳定黏附；p再灌注再灌注4h后，整合素表达增加，白细胞和内皮细胞出现后，整合素表达增加，白细胞和内皮细胞出现牢固黏附；牢固黏附；p同时，再灌注损伤时，内皮细胞和白细
19、胞释放具有趋化作同时，再灌注损伤时，内皮细胞和白细胞释放具有趋化作用的炎症介质，吸引大量白细胞穿过血管壁游走到细胞用的炎症介质，吸引大量白细胞穿过血管壁游走到细胞间隙，导致白细胞黏附聚集。间隙，导致白细胞黏附聚集。 三、三、白细胞的作用白细胞的作用2）血管内皮细胞与噬中粒细胞介导的再灌注损伤血管内皮细胞与噬中粒细胞介导的再灌注损伤（微血管损伤）：（微血管损伤）：p血液流变学改变、微血管口径改变、微血管通透血液流变学改变、微血管口径改变、微血管通透性改变。性改变。p大量致炎物质使细胞损伤大量致炎物质使细胞损伤。三、三、白细胞的作用白细胞的作用一、心脏缺血再灌注损伤的变化一、心脏缺血再灌注损伤的变
20、化（一）心功能变化（一）心功能变化1.再灌注性心律失常 2.心肌舒缩功能降低 （二）心肌代谢变化（二）心肌代谢变化 （三）心肌超微结构变化（三）心肌超微结构变化 第第三三节节: :IRI时时机体的功能及代谢变化机体的功能及代谢变化 IRI时心脏功能的变化时心脏功能的变化1. 缺血再灌注性心律失常缺血再灌注性心律失常心肌再灌注过程中出现的心律失常称为再灌注性心律失心肌再灌注过程中出现的心律失常称为再灌注性心律失常，室性心律失常最为常见。常，室性心律失常最为常见。动物试验中，再灌注性心律失常发生率可达动物试验中，再灌注性心律失常发生率可达5070。 再灌注性心律失常的发生与心肌缺血的时间长短有关。
21、再灌注性心律失常的发生与心肌缺血的时间长短有关。 2. 心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低心室舒张末期压力（心室舒张末期压力（VEDP）增大）增大心室收缩峰压（心室收缩峰压（VPSP）降低）降低心室内压最大变化速度（心室内压最大变化速度（dp/dt max）降低）降低。 IRI时心脏功能的变化时心脏功能的变化（一）脑再灌注损伤时细胞代谢的变化：（一）脑再灌注损伤时细胞代谢的变化：脑缺血后短时间内脑缺血后短时间内ATP、CP、葡萄糖、葡萄糖、糖原、糖原,乳酸乳酸，FFA兴奋性氨基酸：兴奋性氨基酸： Glu、Asp 抑制性氨基酸抑制性氨基酸 ：GABA、Gly （二）脑结构变化：（二）脑结构变化：
22、最明显的变化是脑水肿和脑细胞最明显的变化是脑水肿和脑细胞坏死，脑水肿的产生是膜脂质过氧化的结果。坏死，脑水肿的产生是膜脂质过氧化的结果。二、二、脑脑IRI时时的变化的变化 一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件针对缺血原因，尽早恢复血流；针对缺血原因，尽早恢复血流；采用低压、低流、低温、低采用低压、低流、低温、低PH、低钠、低钙的原则。、低钠、低钙的原则。二、改善缺血组织的代谢二、改善缺血组织的代谢1. 补充糖酵解底物（磷酸己糖）；补充糖酵解底物（磷酸己糖）； 2. 补充外源性补充外源性ATP可使细胞膜蛋白磷酸化；可使细胞膜蛋白磷酸化； 3. 针对线粒体损伤所致的
23、氧化磷酸化受阻，应用氢醌、针对线粒体损伤所致的氧化磷酸化受阻，应用氢醌、细胞色素细胞色素C等进行治疗。等进行治疗。第第四四节节: :防治防治IRI的病理生理基础的病理生理基础三、清除自由基三、清除自由基低分子清除剂：低分子清除剂：Vit E、Vit A； Vit C、GSH酶性清除剂：酶性清除剂：CAT、GSH-px、SOD四、减轻钙超载四、减轻钙超载五、各种预处理五、各种预处理第第四四节节: :防治防治IRI的病理生理基础的病理生理基础stable chemicalfree radicalantioxidantactivationoxidation(disease)stable chemic
24、alsscavengingConsequences of DNA damageLONG-TERM CONSEQUENCESLONG-TERM CONSEQUENCESAgeingCancer other DiseaseDNA REPAIR MECHANISMSDNA REPAIR MECHANISMSSHORT-TERM CONSEQUENCESSHORT-TERM CONSEQUENCESABNORMAL GROWTH & METABOLISMPHYSIOLOGICAL DYSFUNCTIONCELL DEATHDecreased cellular proliferationDefectiv
25、e signalling pathwaysImpaired protein/ gene expressionGenomic instabilityDNA DAMAGE自由基与放射损伤自由基与放射损伤高能射线的直接损伤作用高能射线的直接损伤作用高能射线的间接损伤作用高能射线的间接损伤作用放射损伤的继发效应放射损伤的继发效应自由基与动脉粥样硬化氧化修饰的低密度脂蛋白氧化修饰的低密度脂蛋白(oxidative LDL, oxLDL)和和氧化应激对血管内皮细胞损伤造成大、中动脉内膜的氧化应激对血管内皮细胞损伤造成大、中动脉内膜的慢性炎症性病变。慢性炎症性病变。oxLDL主要通过以下几条途径促进动脉粥样
26、硬化的发主要通过以下几条途径促进动脉粥样硬化的发生发展生发展吸引吞噬细胞向内膜中聚集吸引吞噬细胞向内膜中聚集引起内膜炎症引起内膜炎症刺激内皮表达粘附蛋白，分泌生长因子，促进炎细刺激内皮表达粘附蛋白，分泌生长因子，促进炎细胞浸润和平滑肌细胞增生胞浸润和平滑肌细胞增生可抑制磷脂可抑制磷脂-胆固醇酰基转移酶，从而明显损伤胆胆固醇酰基转移酶，从而明显损伤胆 固醇的逆向转运固醇的逆向转运lipid hydroxides, hydroperoxides, aldehydes, epoxides, ketones, ceroid, isoprostanesNecrotic coreFibrous capLi
27、pid peroxidation products in an atherosclerotic lesion are both enzymatically and non-enzymatically produced.Foam cell15-LOX 缺血预处理缺血预处理缺血预处理缺血预处理 Ischemic Preconditioning, IPC 概念多次的短暂缺血可以使心肌对随后发生持续性缺多次的短暂缺血可以使心肌对随后发生持续性缺血的耐受性增强。血的耐受性增强。 历史沿革1986年年 Murry 通过犬冠脉结扎，发现心肌通过犬冠脉结扎，发现心肌IPC现象；现象； 1990年年Deutsc
28、h 首先发现人类重复血管球囊扩张可诱首先发现人类重复血管球囊扩张可诱发心肌发心肌IPC； 1993年年Yellow 首次采用人心肌标本直接证实这一现象首次采用人心肌标本直接证实这一现象存在。存在。 Ischemic PreconditioningThe size of an infarct resulting from a 40-min occlusion of a branch of a dogs coronary artery could be greatly reduced if the heart were subjected to 4 brief periods of 5 min o
29、f ischemia and 5 min of reperfusion prior to sustained ischemia. The heart adapted itself within minutes to become resistant to ischemia-induced infarction.Murry CE et al. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 74:11241136, 1986.Cardioprotect
30、ions by PCLimit infarct sizeMitigate myocardial stunningImprove ArrhythmiasMicrocirculation Protections by PCBlunt the impaired endothelial-dependent relaxation.Ameliorate capillary plugging, leukocyte adhesion, and emigration.Reduce venous protein leakage effects of prolonged ischemia. Acute precon
31、ditioning (classical preconditioning)within 2 hprotein synthesis-independentDelayed preconditioning (ischemic tolerance) 24 h - 72 h after the initial insult altered gene expressionsynthesis of proteins (antioxidant enzymes, NO synthase, etc.).预处理的保护作用的特点 有记忆性有记忆性 预处理后预处理后10分钟分钟2小时内，再予缺血再灌注，心肌有记忆。小时
32、内，再予缺血再灌注，心肌有记忆。呈双峰分布呈双峰分布 初始阶段（典型缺血预处理初始阶段（典型缺血预处理）：数分钟）：数分钟3小时小时 延迟阶段延迟阶段(延迟预处理延迟预处理,第二保护窗第二保护窗)：数小时至数天或更长：数小时至数天或更长 非特异性非特异性 预处理方法各不相同预处理方法各不相同,产生保护作用十分相似。产生保护作用十分相似。 普遍性普遍性 生物界中存在的一种普遍规律，不同种属及器官都具有。生物界中存在的一种普遍规律，不同种属及器官都具有。心肌IPC的临床证据 梗塞前梗塞前48h心绞痛心绞痛(Kloner) 改善心功能，降低死亡率改善心功能，降低死亡率 冠脉侧支循环血流增多冠脉侧支循
33、环血流增多 冠脉球囊成形术冠脉球囊成形术(PTCA)(Deutsch) 观察心绞痛程度、观察心绞痛程度、ST段偏移、肺毛细血管楔压、心肌乳酸代谢产物段偏移、肺毛细血管楔压、心肌乳酸代谢产物等指标。等指标。 对心绞痛的适应性对心绞痛的适应性(Okazaki) 心绞痛病人二次连续负荷运动心绞痛病人二次连续负荷运动 观察两次发作时间，观察两次发作时间，ST段压低幅度，局部心肌氧耗量，心脏大静脉段压低幅度，局部心肌氧耗量，心脏大静脉Ado释放量。释放量。 IPC的可能机制 腺苷受体激活腺苷受体激活去甲肾上腺素去甲肾上腺素 ATP敏感性敏感性K+通道通道 (KATP)蛋白激酶蛋白激酶C （PKC） 内皮
34、释放的介质内皮释放的介质 热休克蛋白热休克蛋白研究进展研究进展 缺血后处理 缺血后处理缺血后处理(ischemic postconditioning, I-postC)是缺血心脏有效的内源性保护现象，可是缺血心脏有效的内源性保护现象，可以减轻缺血再灌注以减轻缺血再灌注(ischemia/reperfusion, I/R)后心肌坏死与心肌功能障碍，减少恶性心律失后心肌坏死与心肌功能障碍，减少恶性心律失常的发生。常的发生。I-postC的心脏保护机制的心脏保护机制内源性触发因子及其受体内源性触发因子及其受体细胞内信号途径细胞内信号途径内源性心脏保护的细胞内效应器内源性心脏保护的细胞内效应器内源性触
35、发因子及其受体内源性触发因子及其受体触发因子包括腺苷、乙酰胆碱、阿片肽和氧自由基触发因子包括腺苷、乙酰胆碱、阿片肽和氧自由基腺苷腺苷A1 和和A3 受体受体乙酰胆碱乙酰胆碱M1受体受体阿片阿片阿片受体阿片受体缓激肽缓激肽B2 受体、血管紧张素受体、血管紧张素II过过AT1 受体受体细胞内信号途径细胞内信号途径PI3K/Akt 途径途径 ：广泛存在于细胞中，活化的：广泛存在于细胞中，活化的Akt 磷磷酸化下游底物酸化下游底物发挥抗凋亡、促进细胞存活。发挥抗凋亡、促进细胞存活。MAPKs： I-postC激活激活ERK1/2 并限制心肌梗死范围并限制心肌梗死范围；I-postC 通过抑制通过抑制S
36、APK/p38 MAPK 减轻缺氧减轻缺氧/ 复氧所致细胞复氧所致细胞凋亡凋亡PKC：PKC抑制剂抑制剂chelerythrine消除在体兔心脏消除在体兔心脏I-postC 限制心肌梗死范围的保护作用；限制心肌梗死范围的保护作用；I-postC 对大鼠对大鼠I/R 心肌的心肌的保护作用与诱导保护作用与诱导PKC 表达和转位有关。表达和转位有关。其它细胞内信号转导途径：其它细胞内信号转导途径：PKG；PKA内源性心脏保护的细胞内效应器内源性心脏保护的细胞内效应器线粒体：线粒体：开放开放mitoKATP 通道、抑制通道、抑制mPTP 开放，抑制开放，抑制氧自由基产生和钙超载而发挥心脏保护作用氧自由
37、基产生和钙超载而发挥心脏保护作用内质网内质网(ER)：内质网应激（内质网应激（ERS)是加重是加重I/R的重要因素，的重要因素，IPC抑制抑制ERS 引起的蛋白合成和细胞凋亡，引起的蛋白合成和细胞凋亡，诱导诱导ERS分子分子ORP150表达并保护神经元细胞表达并保护神经元细胞。内源性保护蛋白内源性保护蛋白：热休克蛋白、氧自由基清除酶、金：热休克蛋白、氧自由基清除酶、金属硫蛋白属硫蛋白举例举例Laskey WK. 对17 位急性心肌梗死病人PTCA术中进行2 轮90 s 缺血和3-5 min 再灌注的I-postC，减轻了病人缺血所致ST 段抬高程度。 Circulation 2006; 113Staat P在一项多中心、随机对照临床试验中证实人类心脏存在I-postC 现象：所有病人于PTCA 再灌注后1 h 内进行4 轮1 min 的I-postC，肌酸激酶(creatine kinase,CK)漏出减少，并增加了微血管的开放程度。 Circulation 2005，112Ma XJ,等也证实I-postC 可显著降低急性心肌梗死患者CK、CK-MB 的漏出和脂质过氧化损伤，并明显改善冠状动脉血流和内皮依赖性血管舒张功能。Scand CardiovascJ 2006; 40
