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1、Individualized antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions1相关知识Effective antibiotic therapyDrug concentrationBugsusceptibilityIn critical ill?0AUC:MICAUC:MICTMICTMICCCmaxmax:MIC:MICConcentrationConcentrationTime (hours)Time (hours)MICMIC时间依赖性时间依赖性TMIC给药间
2、隔给药间隔浓度依赖性浓度依赖性100%=%TMIC2相关知识重症患者病理变化对抗生素浓度的影响1，总液体量； 2，低蛋白血症； 3，血管功能； 4，肾功能下降； 5，肾功能亢进Lancet Infect Dis 2014; 14: 4985093相关知识低血低血压，大量复，大量复苏液体液体补入，入，总液体量增加液体量增加重度重度SIRS液体大量液体大量渗入第三渗入第三间隙隙脂溶性抗生素分脂溶性抗生素分布容布容积没有明没有明显变化化水溶型抗生素的分水溶型抗生素的分布容布容积明明显增加增加1，总液体量4相关知识B-内酰胺类抗生素在重症患者中的内酰胺类抗生素在重症患者中的Vd非肾脏支持治疗的重症患者
3、b-内酰胺类抗生素PK/PD综述，每种药物涉及研究文章大于5篇。Crit Care. 2011;15(5):R206.5相关知识低蛋白血症在ICU的发生率约4050%，对高Pb的药物（头孢曲松，厄他培南，达托霉素等）2，低蛋白血症低蛋低蛋白血白血症症药物清除物清除药物分布物分布0TMICTMICCCmaxmaxConcentrationTime MICMIC时间依依赖性抗性抗生素往往出生素往往出现TMIC减小减小authordrugCLVdG.M. Joynt et alceftriaxone99%32%M. Ulldemolins et alflucloxacillin10%57%A.J.
4、Brink et alertapenem462%624%6相关知识重症患者的血管功能失调可引起抗生素不能渗透到组织中。研究报道哌拉西林1,2，左氧氟沙星3，磷霉素4在疾病早期组织浓度降低，特别是休克使用加压药的患者。1, Crit Care Med 2001; 29: 38591.2, Crit Care Med 2009; 37: 92633.3, Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 354853.4, J Antimicrob Chemother 2003; 51: 124752.3，血管功能7相关知识重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进4，肾脏功能
5、减退S.I. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 3118相关知识重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进4，肾脏功能减退9相关知识重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进5，肾脏功能亢进-Augmented renal clearance（ARC） 定义：肌酐清除率130mL/min/1.73m2感染，烧伤，胰腺炎等引起的SIRS，手术，血管活性药物的应用等，可引起心排量的增加和血管扩张，从而增加肾血流量，导致ARC的发生Andrew A. Udy, et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (1):
6、1-1610相关知识consequence of Augmented renal clearance（ARC）CHEST 2012; 142(1):3039. Journal of Critical Care (2013) 28, 695700in instances in which the trough concentration was less than MIC, 82% had a CLCR 130 mL/min/1.73 m2 ( PMIC 32%OR = 0.68 95% CI,.52.91; P = 0.0091.Roberts等发现在危重患者治疗的开始阶段，70的患者没有达到
7、适当的抗生素治疗浓度，50.4的患者需要增加剂量，23.7的患者需要减少剂量。2.DALI研究报道: 前瞻性，多中心药代动力学研究重症患者抗生素的浓度与临床应答Int J Antimicrob Agents. 2010 Oct;36(4):332-9.Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):107283 15相关知识Effective antibiotic therapyDrug concentrationBugsusceptibilityIn critical ill?MDR status quo？16相关知识国内大型细菌学流调国内大型细菌学流调807
8、06050403020100ESBL+ E coliMRSAESBL+ KP不不动动杆菌属杆菌属#铜绿铜绿假假单单胞菌属胞菌属#VRE*Smart 2012Chinet 2011Mohnarin 2011#在在G-菌中的菌中的检出率检出率* *在屎肠球菌中检出率在屎肠球菌中检出率中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329中华医院感染学杂志2012; 22(22): 4946-52SMART中国2012年数据ESBL & MRSA为最常最常见的的MDR，非，非发酵菌属酵菌属发展展较迅速，迅速，临床床较难治治17相关知识ICU和非ICU来源肺炎克雷伯菌对抗菌药物的敏感率1008060
9、4020071.856.460.365.492.392.388.589.782.167.9896776.878.596.796.396.390.495.175.4ICU非非ICU敏感率敏感率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.ICU和非和非ICU来源肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类敏感率来源肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类敏感率为为88%-97%哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦头孢他啶头孢他啶头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦头孢吡肟头孢吡肟亚胺培南亚胺培南 美诺培南美诺培南 帕尼培南帕尼培南 阿米卡星阿米卡星替加环素替加环素 左氧氟沙星左氧氟沙星18相关知识ICU和非IC
10、U来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率头孢头孢他他啶啶头孢头孢吡吡肟肟氨曲南氨曲南亚亚胺培南胺培南美美诺诺培南培南帕尼培南帕尼培南阿米卡星阿米卡星左氧氟沙星左氧氟沙星粘菌素粘菌素10080604020071.474.150.946.446.48.987.561.695.576.776.965.169.270.419.583.666.392.7ICU非非ICU敏感率敏感率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.ICU和非和非ICU来源铜绿假单胞菌对碳青霉烯的敏感率差别较大，约来源铜绿假单胞菌对碳青霉烯的敏感率差别较大，约10-25%19相关知识ICU和非ICU来源
11、鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率10080604020011.612.615.81317.215.815.323.749.864.729.331.333.236.633.244.44240.738.66474.433.2ICU非非ICU米诺环素米诺环素哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦头孢他啶头孢他啶头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦头孢吡肟头孢吡肟 亚胺培南亚胺培南 美诺培南美诺培南 帕尼培南帕尼培南 阿米卡星阿米卡星替加环素替加环素 粘菌素粘菌素敏感率敏感率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.非非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率均大于来源鲍曼不动杆菌
12、对抗菌药物的敏感率均大于ICU20相关知识Effective antibiotic therapyDrug concentrationBugsusceptibilityIn critical ill?MDR status quo？Solution?21相关知识80年代起，PK/PD 目标与杀菌效果关联Clinical Infectious Diseases 2014;58(8):107283Lancet Infect Dis 2014; 14: 498509为了增加PK/PD目标达成比例（probability of achieving therapeutic targets-）有两种方式：1
13、，根据已有的研究来优化给药方式2，根据药物浓度监测来及时进行剂量调整22相关知识平均血浆浓度平均血浆浓度(mg/L)时间时间(h)1g 2h0.5g 2hMIC0.5g 0.5h优化给药方式 增加给药剂增加给药剂增加给药剂增加给药剂量量量量延长延长延长延长输注输注输注输注时间时间时间时间提高给药频率提高给药频率提高给药频率提高给药频率23相关知识研究目的：描述亚胺培南在ICU的VAP患者的不同剂量PK，并通过Monte Carlo模型计算MIC=4时的PTA（药动学达标率）入组：疑似耐药阴性菌所致VAP并以亚胺培南作为经验治疗的成年患者。第四剂后0.5, 1, 2, 5 & 8 h取血样。SA
14、EM algorithm建立药代模型。结果：51患者纳入。亚胺培南二室模型Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.Cl（L/h）Vd（L）既往健康个体对照12.19.6本研究中群体13.220.424相关知识3个主要变量：肌酐清除率，体重，血白蛋白，影响亚胺培南的代谢。肌苷清除率越大，亚胺培南的清除越快体重越大，Vd越大，即同等剂量下，血药浓度较低血白蛋白越低，Vd越大，即同等剂量下，血药浓度较低Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.25相关知识40%TMIC的的PTA（药（药动目标达动目标达成概
15、率）成概率）Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5):1022-34.100%TMIC的的PTA（药（药动目标达成动目标达成概率）概率）26相关知识增大剂量并延长输注时间可达到更好效果增大剂量并延长输注时间可达到更好效果随着随着MIC的增加，的增加，%T4MIC呈下降趋势，当呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南时，亚胺培南1g 2h输注输注T4MIC的的时间仍高于给药间期的时间仍高于给药间期的40%T4MICMIC 亚胺培南1g 2h输注T 4MIC的时间均 给药间期的40%JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnT
16、imicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.27相关知识S.I. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 31128相关知识Meta分析： 13RCTs (n = 782 patients) 以及13 队列研究 (n = 2,117patients) 纳入。与传统抗生素给药方式相比，基于药动学的给药方式临床治疗失败率更低29相关知识药物浓度监测进行剂量调整Lancet Infect Dis 2014; 14: 49850930相关知识Lancet Infect Dis 2014; 14: 49850931相关知识32相关知识谢谢谢谢33相关知识
