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1、第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物1 1 血脑屏障：血脑屏障：指脑毛细血管阻止某指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。入脑组织的结构。中枢神经系统中枢神经系统- -血脑屏障血脑屏障特点：特点： 分子形式透过血脑屏障分子形式透过血脑屏障 脂溶性的易透过脂溶性的易透过2 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药镇静药镇静药: :使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处于安静或思睡状态的药物。20122012年预计有年预计有41604160万美国人患有失眠。万美国人患有失眠。在欧洲和日本为在欧洲和日本为50705070万。万。催眠药催
2、眠药: :引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠状态的药物。3小剂量小剂量中等剂量中等剂量大剂量大剂量过量过量镇静催眠与剂量的关系镇静催眠与剂量的关系 镇静镇静镇静镇静催眠催眠催眠催眠深度抑制深度抑制深度抑制深度抑制死亡死亡死亡死亡4镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类 巴比妥类巴比妥类苯二氮卓类苯二氮卓类非苯二氮卓类非苯二氮卓类5同类药物同类药物代谢代谢构效关系构效关系 合成合成作用机制作用机制理化性质理化性质药物药物结构结构重点药物重点药物 6巴比妥类巴比妥类- -异戊巴比妥异戊巴比妥结构及名称化学名化学名:5-:5-乙基乙基-5-(3-5-(3-甲基丁基甲基丁基)-2,4,6 (1)-
3、2,4,6 (1H H, 3, 3H H, , 5 5H H) ) 嘧啶三酮，嘧啶三酮，又名又名5-5-乙基乙基-5-(3-5-(3-甲基丁基甲基丁基) )巴比妥酸巴比妥酸1357结构特征结构特征 巴比妥类药物为巴比妥类药物为环丙二酰脲环丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物。（巴比妥酸）的衍生物。巴比妥酸无活性巴比妥酸无活性巴比妥酸无活性巴比妥酸无活性双取代双取代双取代双取代后后后后有活性有活性有活性有活性8巴比妥类合成通法巴比妥类合成通法9异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质酸性酸性1水解性水解性2鉴别反反应310异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质水解性水解性2鉴别反反应3酸性酸性1 pKa为为7
4、.9溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液11异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质制成钠盐、钾盐制成钠盐、钾盐吸湿性，水溶液不稳定，粉针剂吸湿性，水溶液不稳定，粉针剂水溶液呈碱性水溶液呈碱性 10% 钠盐水溶液钠盐水溶液pH为为9.5水解性水解性2鉴别反反应3酸性酸性112异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质勿与酸性药物配伍勿与酸性药物配伍吸收空气中吸收空气中CO2，可析出沉淀，可析出沉淀H2CO3的的pKa 值值3.9异戊巴比妥的异戊巴比妥的pKa 7.9 7.93.9，析出沉淀，析出沉淀水解性水解性2鉴别反反应3酸性酸性113异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质鉴别反反应3酸性酸
5、性1水解性水解性2酰脲结构易水解酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解其钠盐水溶液放置易水解水解速度与温度和水解速度与温度和pH有关有关14异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质鉴别反反应3酸性酸性1水解性水解性2与金属离子反应（铜、汞、银）与金属离子反应（铜、汞、银）与吡啶和铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合与吡啶和铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合物物15异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质鉴别反反应3酸性酸性1水解性水解性2硝酸银试液作用硝酸银试液作用 本品的钠盐溶液中加入过量硝酸银，生成不容的本品的钠盐溶液中加入过量硝酸银，生成不容的二银沉淀。二银沉淀。16作用与临床应用作用与临床应用作用
6、于网状兴奋系统作用于网状兴奋系统的突出传递过程，的突出传递过程，通过抑制上行激活系通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层统的功能使大脑皮层兴奋性下降。兴奋性下降。产生镇静及抗惊厥作用产生镇静及抗惊厥作用用于长时间的催眠药用于长时间的催眠药治疗癫痫大发作治疗癫痫大发作17类类型型型型同类药物同类药物药药物物物物18苯巴比妥苯巴比妥巴比妥巴比妥长时长时长时长时19异戊巴比妥异戊巴比妥 环己烯巴比妥环己烯巴比妥中时中时中时中时20司可巴比妥司可巴比妥戊巴比妥戊巴比妥短时短时短时短时21己锁巴比妥己锁巴比妥硫喷妥钠硫喷妥钠超短时超短时超短时超短时22巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 巴比妥酸无镇
7、静催巴比妥酸无镇静催眠作用眠作用当当5 5位的两个氢被位的两个氢被取代后才呈现活性取代后才呈现活性23巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 结构非特异性药物结构非特异性药物解离常数解离常数脂水分配系数脂水分配系数药物的体内代谢药物的体内代谢24药物应有合适的解离度药物应有合适的解离度 药药物物物物以分子的形式透过生物膜以分子的形式透过生物膜以离子的形式产生作用以离子的形式产生作用分子态易于吸收及进入中枢发挥作用分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 苯巴比妥、己锁巴比妥未解离的分子分别为苯巴比妥、己锁巴比妥未解离的分子分别为50%和和90.91% 己锁巴比妥的作用比苯巴比妥快己锁巴比妥的作用比苯
8、巴比妥快25药物应有合适的解离度药物应有合适的解离度 药药物物物物以离子的形式产生作用以离子的形式产生作用影响进入脑内药物的量影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢。弱和作用的快慢。在生理在生理pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度26药物应有合适的脂水分配系数药物应有合适的脂水分配系数脂水分配系数：脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小。脂溶性和水溶性的相对大小。 化合物在互不相容的非水相和水相中分配化合物在互不相容的非水相和水相中分配 平衡后的浓度比值。平衡后的浓度比值。药药物物物物要有一定的脂水分配系数要有一定的脂水分配系数保证药物即在体液
9、中转运，保证药物即在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位又能透过血脑屏障到达作用部位271.51.5位双取代基的总碳数位双取代基的总碳数 总碳数以总碳数以4 48 8为最好为最好 使脂水分配系数保持一定比值使脂水分配系数保持一定比值 使具有良好的镇静催眠作用使具有良好的镇静催眠作用巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 28巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 2 2、起效快的结构特点、起效快的结构特点碳数超过碳数超过8 8，具有惊厥作用，具有惊厥作用在酰亚胺氮上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性在酰亚胺氮上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如己锁巴比妥如己锁巴比妥pKapKa为为
10、7.47.4，在生理，在生理pHpH时，大约有时，大约有90.9190.91未解离，因此起效快未解离，因此起效快若两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用若两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用29巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 3 3、将、将C-2C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加硫喷妥钠起效快硫喷妥钠起效快304 4、代谢与药物持续作用时间、代谢与药物持续作用时间易代谢易代谢 作用时间短作用时间短不易代谢不易代谢 作用时间长作用时间长巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 5 5位取代基的氧化位取代基的氧化饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃
11、时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收由于不易被氧化而重吸收不饱和烃基或支链烷烃时，作用时间短不饱和烃基或支链烷烃时，作用时间短 由于易被氧化而代谢由于易被氧化而代谢巴比妥类药物代谢的主要途径：巴比妥类药物代谢的主要途径：31母环代谢主要是开环反应，母环代谢主要是开环反应，1,6开环生成开环生成酰脲，酰脲，1,2开环生成酰胺类化合物开环生成酰胺类化合物5位碳上取代基氧化，代谢产物位碳上取代基氧化，代谢产物为醇、酮、酚和酸类化合物为醇、酮、酚和酸类化合物.N烃基取代物的代谢，氮上去烃基烃基取代物的代谢，氮上去烃基含硫巴比妥类药物的代谢是脱硫反应含硫巴比妥类药物的代谢是脱硫反应巴比妥类代谢巴比妥类
12、代谢32小结小结互变异构(呈弱酸性pKa7.8)与碱成盐(如钠盐)与Ag+、Cu2+反应(鉴别)叔碳比伯碳易氧化成羟基(代谢、消除基础)结构不稳定，钠盐水溶液易水解，开环则失效33SolutionQuestionQuestion巴比妥类药物中毒如何解救？巴比妥类药物中毒如何解救？服用碳酸氢钠等碱性药物。服用碳酸氢钠等碱性药物。Why:酸性酸性34二、苯二氮卓类二、苯二氮卓类结构特点结构特点 苯二氮卓类苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核35作用特点作用特点安全范围大安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物传统镇静催
13、眠药物1 1较好的抗焦虑和镇静催眠作用较好的抗焦虑和镇静催眠作用2 2安全范围大安全范围大36地地 西西 泮泮化学名：化学名：化学名：化学名： 1-1-甲基甲基甲基甲基-5-5-苯基苯基苯基苯基-7-7-氯氯氯氯-1,3-1,3-二氢二氢二氢二氢-2-2H H-1,4-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓苯并二氮卓苯并二氮卓-2-2-酮酮酮酮 又名：又名：又名：又名：安定安定安定安定37理化性质理化性质1水解性水解性鉴别反反应238理化性质理化性质1水解性水解性鉴别反反应2遇酸遇酸(或碱液或碱液)受热易被水解生成受热易被水解生成2-甲氨基甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸氯二苯甲酮和甘氨酸39理化性质理化
14、性质1水解性水解性鉴别反反应3可逆性水解可逆性水解-在体温和酸性条件下，在体温和酸性条件下，4,5位间开环位间开环-在中性时重新环合在中性时重新环合40理化性质理化性质1水解性水解性鉴别反反应2橙红色橙红色41药物作用药物作用发挥安定、镇静、催眠、肌肉松发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症主要用于治疗神经官能症42中枢的苯二氮卓受体中枢的苯二氮卓受体作用靶点作用靶点苯二氮卓类与其相应苯二氮卓类与其相应受体结合能促进受体结合能促进GABAGABA与其相应与其相应GABAGABAA A受体受体结合，增加结合，增加GABAGABA所致所致的的ClCl通道开放
15、的频通道开放的频率，使更多的率，使更多的ClCl内内流，加强流，加强GABAGABA的抑制的抑制效应。效应。43N-1位去甲基位去甲基C-3位的氧化位的氧化肝肝脏代代谢羟基代谢产物与葡萄糖醛酸，结合排除羟基代谢产物与葡萄糖醛酸，结合排除药物代谢药物代谢44其它苯二氮卓类药物其它苯二氮卓类药物基基 本本取取 结 代代 构构 基基药物名称物名称R R1 1R R2 2R R3 3R R4 4奥沙奥沙西泮西泮-H-H-OH-OH-H-H-Cl-Cl硝硝西泮西泮-H-H-H-H-H-H-NO2-NO2氟地氟地西泮西泮-CH3-CH3-H-H-F-F-Cl-Cl氯硝硝西泮西泮-H-H-H-H-Cl-Cl
16、-NO2-NO2氟托西泮氟托西泮-CH2-CH2-H-H-F-F-Cl-Cl45其它苯二氮卓类药物其它苯二氮卓类药物硝西泮硝西泮 氟硝西泮氟硝西泮奥沙西泮奥沙西泮 替马西泮替马西泮46 R1 R2苯二氮卓环苯二氮卓环苯二氮卓环苯二氮卓环1,21,21,21,2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如并可提高其与受体的亲和力。如并可提高其与受体的亲和力。如并可提高其与受体的亲和力。如471,2-1,2-1,2-1,2-位骈入咪唑环，受体的亲和力位骈入咪唑环，
17、受体的亲和力位骈入咪唑环，受体的亲和力位骈入咪唑环，受体的亲和力及代谢的稳定性增强，如及代谢的稳定性增强，如及代谢的稳定性增强，如及代谢的稳定性增强，如: : : :三唑仑等三唑仑等三唑仑等三唑仑等苯并二氮卓类构效关系苯并二氮卓类构效关系48奥沙西泮奥沙西泮由来由来49 咪唑并吡啶类是一类新型的镇静咪唑并吡啶类是一类新型的镇静催眠药，催眠药，选择性选择性作用于苯并二氮卓作用于苯并二氮卓受体亚型受体亚型, ,镇静催眠药作用非常强，镇静催眠药作用非常强，其他副作用很小。极少产生耐药性其他副作用很小。极少产生耐药性和成瘾性，在欧美广泛应用。和成瘾性，在欧美广泛应用。咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类50化学名
18、：化学名：N，N，6-三甲基三甲基-2-(4-甲基苯基甲基苯基) 咪唑咪唑1,2-a并吡啶并吡啶-3-乙酰胺；乙酰胺；51可选择性地作用于苯二氮卓类可选择性地作用于苯二氮卓类 w w1 1受体受体， 而与而与 w w2 2 、 w w3 3受体亚型亲和力很差受体亚型亲和力很差. .作用靶点作用靶点52作用作用1 1具有较强的镇静催眠作用具有较强的镇静催眠作用2 2对呼吸系统无抑制作用对呼吸系统无抑制作用3 3抗惊厥和肌肉松弛作用较柔弱抗惊厥和肌肉松弛作用较柔弱4 4在正常治疗周期内，极少产生耐受性在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性和身体依赖性53重点药物重点药物主要学习内容u异戊巴比妥、地西泮异戊巴比妥、地西泮构效关系构效关系u巴比妥类、西泮类巴比妥类、西泮类54
