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1、SCLCSCLC面临的困境面临的困境n n总生存期总生存期1515年没有改善年没有改善1 1n n发病机制不明确发病机制不明确n n手术地位的确立手术地位的确立n n放射治疗争议多放射治疗争议多n n复发复发/ /难治难治SCLCSCLC治疗难治疗难n n靶向治疗无突破靶向治疗无突破1.Clinical Lung Cancer.2012,13:157/22/2024小细胞肺癌的分子发病机制复杂小细胞肺癌的分子发病机制复杂n nSCLCSCLC具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子和细胞改变，具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子和细胞改变，是多基因参与和协同作用的疾病。是多基因参与和协同作用的
2、疾病。n n近近3030年来，年来，SCLCSCLC治疗未有明显改善，迫切需要了解其发病机治疗未有明显改善，迫切需要了解其发病机制制7/22/2024n n理论一：来自支气管粘膜，具有上皮细胞特征理论一：来自支气管粘膜，具有上皮细胞特征n n理论二：组织干细胞（理论二：组织干细胞（ClaracelltypeClaracelltype）突变或再激活）突变或再激活（hedgehoghedgehog信号通路）信号通路）n n理论三：理论三： 神经内分泌细胞（神经内分泌细胞（NENE）是）是SCLCSCLC发生的优势细胞群发生的优势细胞群n n理论四：细胞协同作用和上皮间质转化（理论四：细胞协同作用和
3、上皮间质转化（EMTEMT）提示：靶向于神经内分泌细胞&上皮细胞或肺干细胞？Cancer Cell 2011；19:754-64SCLC SCLC 的细胞起源的细胞起源7/22/2024SCLC SCLC 的细胞起源的细胞起源n n研究研究SCLCSCLC的细胞起源，有助于了解的细胞起源，有助于了解SCLCSCLC的发病机制，为发的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。n n获取组织的困难限制了获取组织的困难限制了SCLCSCLC的研究和治疗，迫切需要一种新的研究和治疗，迫切需要一种新的非侵入性检测方法以评价治疗反应、风险及基因型，的非侵入性检测
4、方法以评价治疗反应、风险及基因型，CTCsCTCs满足上述条件。满足上述条件。循环肿瘤细胞循环肿瘤细胞（CTCsCTCs, circulating tumor cells, circulating tumor cells）nCTCs是血液循环中存在的非血液肿瘤细胞n美国FDA批准CTCs用于预测转移性乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的预后n检测CTCs有助于了解SCLC的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据N=97OSJM Hou,et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 17SCLCSCLC检测检测CTCsCTCs和和CTMCTM的分子特征及临床意义的分子特征及临床意
5、义n前瞻性、单中心研究(英国），采用CellSearch检测。n血标本的采集在基线治疗前7天内及一周期化疗后。初治SCLC（标准治疗）85%CTCs(+)15%CTCs(-)基线CTCs50CTCs500个治疗后，CTCs阳性率下降疾病进展时，CTC水平升高CTCsCTCs对小细胞肺癌预后的影响（日本）对小细胞肺癌预后的影响（日本）BaselinePosttreatmentAt RelapseTotal514938Evaluable513937CTC,media（range）4(0-5648)0(0-253)1(0-510)CTC,meanSE203.2118.510.25.944.616.8
6、CTC2，%（95% CI）68.6(55.0-79.7)26.5(16.2-40.3)67.6(51.5-80.4) 5151个连续病人符合标准，均为初治个连续病人符合标准，均为初治SCLCSCLC 局限期局限期n=27n=27，广泛期，广泛期n=24n=24。局限期中有。局限期中有1919例接受了化例接受了化放疗。化疗方案包括：放疗。化疗方案包括：EPEP，ECEC和和IPIP 采集血标本时间点：基线、治疗后、复发采集血标本时间点：基线、治疗后、复发Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.亚组分析亚组分析分期分期转移器官的数目转移
7、器官的数目血液采集的时间血液采集的时间Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.生存期比较生存期比较nA:基线及治疗后CTC均8（n=29）nB:基线8，治疗后8（n=13）nC:治疗后8（n=7）Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.CTCsCTCs可作为可作为SCLCSCLC的预测因子（美国）的预测因子（美国）n前瞻性研究，连续计数CTCs，21例初治SCLC病人，在化疗前、每周期治疗期间以及复发后的CTCs计数局限期局限期广泛期广泛期pn912-基线中位基线中位CTC1
8、（0-8）80.5(0-37780)-5CTCs(n)280.02基线CTCs与疾病分期密切相关在转移灶3个的患者中位基线CTCs数、DNA破坏和凋亡水平较高CTCs的下降与治疗的缓解率相关Anjana Ranganathan, et al. 2012 ASCO Abstract 7092.小结小结n研究提示CTC水平可以强烈的预测生存，尤其是广泛期患者n与CTM共同存在，为进一步研究SCLC的生物学及生物标志物提供了新的视角nCTC的分子分型有可能提供实时动态的个体化信息，需进一步探索性研究SCLCSCLC的分子发病机制的分子发病机制7/22/2024SCLCSCLC发生的可能分子机制发生的
9、可能分子机制染色体变化大多数的SCLC存在影响多个染色体位点的基因缺失，缺失经常发生于3p、5q、13q以及17p上。端粒酶超过98%的SCLC存在端粒酶活性的上调抑癌基因p53失活性突变：90%的SCLC发生，多数为DNA结合区域的错义突变。RB基因：超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突变。癌基因Bcl-2基因：75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上调Myc基因：18%-31%的SCLC表达，与生存期的缩短有关。PI3K/AKT/mTOR途径SCLC细胞具有组成性活化PI3K以及隐匿性PI3K和PTEN突变；在70%的SCLC患者中可见AKT的磷酸化进化通路是SCLC及胚胎性细
10、胞（干细胞）重要的信号传导途径，能促使SCLC具有神经内分泌分化的倾向。细胞内分子伴侣热休克蛋白90：在SCLC中，存在抗凋亡蛋白的过表达及促凋亡分子的表达减少，从而破坏凋亡。在SCLC中Hsp90是主要的凋亡抑制因子。细胞表面标志物CD56（NCAM）：可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化.神经节苷脂：作用于细胞膜受体和粘附分子,在SCLC中表达增加。受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径SCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达。一、可能的分子机制一、可能的分子机制抑癌基因抑癌基因P53基因np53失活性突变：90%的SCLC发生，多数为DNA结合区域的错义突变。n重组腺病毒（DC-Ad-p53）的人
11、野生型p53转染至树突状细胞后，可引发抗肿瘤反应。RB基因n超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突变。n靶向作用于具有失活或缺失Rb细胞的药物可能是SCLC患者治疗方向之一。7/22/2024抑癌基因相关临床研究抑癌基因相关临床研究临临床床研研究究I/II期临床，DC为基础的p53疫苗或联合化疗调控p53基因不稳定细胞的存活和生长Hsp90抑制剂，STA-9090治疗复发或难治性SCLC已进入II期临床试验（NCT01173523）调控RB基因的异常二、可能的分子机制二、可能的分子机制癌基因癌基因功能在SCLC中表达Bcl-2基因 调控细胞死亡以及诸如凋亡、坏死和自噬等机制的蛋白质家族成
12、员之一75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上调Myc基因作为转录因子,调节细胞增殖、凋亡及分化18%-31%的SCLC表达，与生存期的缩短有关。7/22/2024Bcl-2Bcl-2小分子抑制剂小分子抑制剂n目前有三种Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263.n均为BH3模仿物，和BH3结构域有高亲和性，可抑制多种BCL-2抗凋亡蛋白。成分作用机制剂量限制性毒性ObatoclaxObatoclax（GX15-GX15-070)070)BH3BH3模拟，泛模拟，泛-Bcl-2-Bcl-2抑制（靶向抑制（靶向Bcl-2Bcl-2，Bcl-xBcl
13、-wBcl-xBcl-w，Mcl-1Mcl-1）中枢神经系统症状中枢神经系统症状（嗜睡）（嗜睡）NavitoclaxNavitoclax（ABT-ABT-263)263)BH3BH3模拟（靶向模拟（靶向Bcl-2Bcl-2，Bcl-xBcl-x，Bcl-wBcl-w）血小板减少血小板减少AT-101AT-101BH3BH3模拟（靶向模拟（靶向Bcl-2Bcl-2，Bcl-xBcl-x，Mcl-1Mcl-1）肝功改变肝功改变BH3BH3模拟小分子模拟小分子Bcl-2Bcl-2抑制剂抑制剂卡铂卡铂(C)(C)依托泊苷依托泊苷(E)(E)联合或不联合联合或不联合obatoclaxobatoclax
14、(Ob)(Ob)治疗广泛期小细胞肺癌的随机治疗广泛期小细胞肺癌的随机IIII期研究期研究入组标准(n=165)l广泛期SCLC，之前未接受化疗lECOGPS0-218岁l足够器官功能l无症状脑转移卡铂(C)依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg/3hd1-3Obatoclax维持治疗至PDn=82卡铂(C)依托泊苷(E)n=82R1:1主要终点：缓解率(RECIST)次要终点lOSlPFSl1年OSlQOLl安全性研究组对照组C.J.Langer,I.Albert,P.Kovacs,L.Blakely,etal.ASCO2011缓解率缓解率卡铂+依托泊苷+Ob卡铂+依托泊苷总人群Odds
15、ratiosP(Fishers;1-sided)PS评分0-2分CR/PR50/7765%42/7854%1551.210.107PS评分0-2分CR/PR/SD64/7783%54/7869%1551.200.033PS评分0-1分CR/PR47/6968%41/7257%1411.200.116PS评分0-1分CR/PR/SD61/6988%53/7274%1411.200.021治疗反应包括SD根据6周后第2次评估确认CR:完全缓解;PR：部分缓解;SD:疾病稳定总人群PFSPS评分0-1分的人群PFS总人群OSPS评分0-1分的人群OS研究结论研究结论n n对于广泛期小细胞肺癌，对于广
16、泛期小细胞肺癌，卡铂依托泊苷卡铂依托泊苷化疗的基础上联化疗的基础上联合合ObatoclaxObatoclax，客观缓解率、，客观缓解率、OSOS和和PFSPFS有延长的趋势有延长的趋势. .n nObatoclaxObatoclax减少了一线减少了一线6 6周期化疗的复发率，与体外研究周期化疗的复发率，与体外研究的协同作用一致的协同作用一致. .n nObatoclaxObatoclax增加了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐受增加了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐受性良好性良好. .n nPSPS评分为评分为2 2分的患者在两组中的预后都差。分的患者在两组中的预后都差。MycMyc 基因基因n
17、AurorakinasesA&B抑制剂即PF-03814735已完成实体瘤治疗的I期临床nSCLC对PF-03814735治疗敏感，采用基因组整合法发现Myc基因家族和RB通路与PF-03814735的疗效相关Mol Cancer Ther. 2012 Jan 5EXTRACELLULARSIGNALSCELL MEMBRANEINTRACELLULARSIGNALSCellCycleCDKandgene transcriptionTurnover/degradationbyubiquitin-proteasomepathway(molecularchaperone:HSP90)ErbB fa
18、milyEGFR, HER2/neuIGFR, cytokines, etc.Phospholipids, e.g. LPAPDGFR, c-KITRRasRaf1MEKERKPI3kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivation三、可能分子机制三、可能分子机制信号通路信号通路PI3K/AKT/mTOR途径P13K/AKT/mTORP13K/AKT/mTOR途径途径功能SCLC表达药物研究进展脂蛋白激酶家族，调节细胞增殖、存活、运动、粘附及分化等细胞功能SCLC细胞具有活化PI3K以及隐匿性PI3K和PTEN突变；在70%
19、的SCLC患者中可见AKT的磷酸化西罗莫司脂化物（temsirolimus,CCI-779）依维莫司（RAD001）PI3K抑制剂如：XL147、PI3K和mTOR的双重抑制剂AKT抑制剂mTOR mTOR 抑制剂：依维莫司抑制剂：依维莫司(RAD001)(RAD001)治疗治疗复治小细胞肺癌的复治小细胞肺癌的期临床研究期临床研究n=40PRPR3%3%SDSD23%23%6 6个月个月DCRDCR26%26%中位中位PFSPFS1.31.3月月中位中位OSOS6.76.7月月Clin Cancer Res. 2010 ;16(23):5900-7. 口服依维莫司10mg/天直至疾病进展结论：
20、依维莫司耐受性较好，但在未经选择的治疗后进展的SCLC中单药治疗效果有限，治疗敏感的小细胞肺癌患者联合用药时应用依维莫司应进一步研究。复治的SCLCnSCLC激活Hedgehog信号通路，该通路参与了气道上皮细胞胚胎发育的形态发生和干细胞形成。在小细胞肺癌该通路表现异常，该通路的激活维持SCLC生长。nGDC-0449是一种口服的Hh通路的合成抑制物，在期试验中已建立了最大耐受剂量。四、四、HedgehogHedgehog信号通路信号通路正在进行的顺铂正在进行的顺铂/ /依托泊苷联合或不联合依托泊苷联合或不联合GDC-0449 GDC-0449 或或Cixutumumab Cixutumuma
21、b 治疗治疗ES-SCLCES-SCLC的的IIII期临床试验期临床试验计划入组病人Arm1Arm2Arm3Cisplatind1andetoposided1-3.Cisplatind1andetoposided1-3.GDC-0449d1-21.Cisplatind1andetoposided1-3.Cixutumumabd1,8,15.主要终点:PFS次要终点:RR,OS,toxicityN=177五、五、受体受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径酪氨酸激酶和生长因子信号途径nSCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达包括：c-Kitc-Met胰岛素样生长因子-1受体碱性成纤维细胞生长因子（bFGF或F
22、GF-2）血管内皮生长因子抑制抑制VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR信号通路信号通路抗血管新生抗血管新生药物药物PhasePhaseN N联合药物联合药物RRRROS/PFSOS/PFS结论结论贝伐单抗贝伐单抗6464EPEPOR 69%OR 69%PFS at 6months:PFS at 6months:33%33%有希望的结果有希望的结果 72 72 IP IPCR3%;CR3%;PR59%PR59%OS: 11monthsOS: 11monthsPFS:7monthsPFS:7months主要终点未达到主要终点未达到 34 34 紫杉醇紫杉醇PR11%;PR11%;SD56%SD
23、56%OS: 21weeksOS: 21weeksPFS:13weeksPFS:13weeks有活性的方案有活性的方案凡德他尼凡德他尼 107 107OS:11months OS:11months PFS:3monthsPFS:3months作为维持治疗效作为维持治疗效果不佳果不佳索拉非尼索拉非尼 89 89PR:5%PR:5%（S S）2%2%（RsRs）OS:7months(S);5moOS:7months(S);5months(Rs)nths(Rs)临床活性临床活性沙利度胺沙利度胺IIIIII 119 119PCDEPCDEOSOS：12mvs9m12mvs9m对生存无改善对生存无改善I
24、IIIII 724 724 EC ECOS:10mvs11mOS:10mvs11m对生存无改善对生存无改善CediranibCediranib2525PR1SD PR1SD 8 8PFS:8 weeksPFS:8 weeks无显著活性无显著活性TK:tyrosine kinase； PCDE：cisplatin,cyclophosphamide, 4-epidoxorubicin and etoposide; Rs:resistant; S:sensitive; UT:untreated; ns:nonsigificant.贝伐单抗联合化疗治疗初治的贝伐单抗联合化疗治疗初治的ES-SCLCES
25、-SCLC随机随机期临床试验：期临床试验：SALUSALUTETE研究设计初治广泛期初治广泛期SCLC随机1：1顺铂或卡铂联+依托泊苷+BSC(N=50)顺铂或卡铂联+依托泊苷+贝伐单抗(N=52)n主要终点PFSJ Clin Oncol. 2011结结 果果化疗+贝伐单抗组n=52化疗+安慰剂组n=50RR58%48%中位反应时间4.7月4.7月中位PFS5.5月4.4月中位OS9.4月10.9月不良反应相似结论：在标准的顺铂或卡铂联合依托泊苷方案中加入贝伐单抗治疗小细胞肺癌，可以提高PFS，毒性反应可以耐受。然而，不能提高总体的OS。正在进行的口服拓扑替康联合贝伐珠单正在进行的口服拓扑替康
26、联合贝伐珠单抗治疗复发小细胞肺癌的临床试验抗治疗复发小细胞肺癌的临床试验Clinicaltrials.org, NCT00698516口服拓扑替康+贝伐珠单抗（口服拓扑替康2.3mg/m2，qdx5，贝伐珠单抗15mg/kgIV，d1，3周重复）主要终点:3个月的PFS次要终点:PFS和OS,RR复发的SCLCN=50 C-KitC-Kit蛋白表达与突变蛋白表达与突变Clinical Cancer Research Vol. 10, 41014108, June 15, 2004 Histopathology2005,47,517522.MedOncol(2010)27:11191122Eur
27、opeanJournalofCancer39(2003)793799uSCLC存在c-kit高表达，舒尼替尼作用靶点之一是c-Kit。舒尼替尼对kit9号外显子突变胃间质瘤患者的疗效尤为明显。u小细胞肺癌高加索裔患者中：-40%ofSCLC样品表达c-kit蛋白，外显子9和11突变率为2/60和1/60。c-kit表达与生存无关。-14/22SCLC表现为CD117阳性，外显子11突变阴性。Cabozantinib: METCabozantinib: MET与与VEGFR2VEGFR2的抑制剂的抑制剂初治SCLC100mgXL184Daily for 12 wPR or CR SD主要终点：疗
28、效2012, Clinicaltrials.orgXL184XL184Placebo次要终点：MET及其下游分子与疗效的相关性六、可能分子机制六、可能分子机制细胞表面标志物细胞表面标志物CD56（NCAM）n神经细胞粘附分子(NCAM）与免疫球蛋白家族相关，可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化.n约97%的SCLC中可见NCAM。神经节苷脂n是细胞膜组成成分的一种糖脂亚群。n作用于细胞膜受体和粘附分子,在SCLC中表达增加。CD56 CD56 抑制剂抑制剂nBB10901是人源化鼠单克隆抗体N901，对CD56细胞系具有较强的选择性。n一项有关BB10901在复发性SCLC和CD56阳性小细
29、胞癌患者中疗效的I/II期临床试验已经开展，且试验表明部分患者可观察到临床疗效且是安全的。n这项试验最终的结果尚未公布。胃泌素释放肽（胃泌素释放肽（GRPGRP）n小细胞肺癌细胞产生多种神经肽，包括GRP和神经介素Bn超过85%的小细胞肺癌表达相关的GRP受体，神经介素B（NMB)受体和蛙皮素受体亚型3（BBR-3)。n这些G蛋白偶联受体和相关配体结合导致多重增殖信号级联的激活。GRPGRP抑制剂抑制剂n抑制剂包括小分子抑制剂、肽类对抗剂和单克隆抗体。n临床前的研究证实针对蛙皮素样肽对抗剂或中和抗体导致体内及体外小细胞恶性肿瘤生长的抑制，n在期临床试验中13个复发小细胞肺癌患者，应用抗GRP2
30、A11鼠单克隆抗体治疗，一个患者获得完全缓解（CR）MichaelJ.etal.Chest1997l;112(1):256-61正在进行的临床研究正在进行的临床研究治疗疾病治疗方案靶点研究编号RelapsedorRefractorySCLCtaxolpluseverolimusmTORNCT01079481PreviouslytreatedSCLCRAD001(everolimusmTORNCT00374140ES-SCLCIpilimumabT细胞NCT01331525SCLCRecurrentBIBF1120VEGFR,FGFR和PDGFR NCT01441297RelapsedorRef
31、ractorySCLCPasireotide(SOM)生长抑素受体NCT1417806SCLCVorinostat,Carboplatin,Etoposide组蛋白脱酰基酶抑制剂端粒酶NCT00702962ES-SCLCirinotecancarboplatinsunitinibc-kit及其他NCT00695292ES-SCLCPCDEorPE+bevacizumabAngiogenesisNCT00930891ES-SCLCIMGN901withCarboplatin/EtoposideCD56NCT01237678ES-SCLCAMG479withCisplatin/Etoposide
32、IGF-1RNCT01237678IpilimumabIpilimumabn2011年3月25号美国FDA批准了施贵宝公司的ipilimumab,能够显著提高晚期治疗晚期黑色素瘤的存活率，有效延长3.5个月。nipilimumab是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4)的人源化单克隆抗体CTLA-4是T细胞免疫反应的负调控蛋白，可抑制免疫系统抗肿瘤效应。IpilimumabIpilimumab作用机制作用机制n人细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4,CD152）特异性单克隆抗体(IgG1)，通过干扰CTLA-
33、4与抗原递呈细胞上B7(CD80或CD86)分子的相互作用，阻滞CTLA-4的抑制功能，进而增强T细胞活性。44IpilimumabIpilimumab在肺癌中临床研究在肺癌中临床研究 CA184041CA184041n随机、双盲、平行、三组、多中心、II期试验nIpilimumab联合紫杉醇/卡铂与单用紫杉醇/卡铂比较n含ipilimumab的2个治疗组为不同的给药时机n同步：从第一周期开始联合n序贯：从第三周期开始联合n入组两种受试人群nIIIb/IV期NSCLCnED-SCLCn免疫相关疗效评价标准（ImmuneRelatedResponseCriteria,irRC)被运用Annals
34、 of Oncology ,August 2, 2012CA184-041: CA184-041: 研究流程图研究流程图同步同步IPI + Pac/Carbo序序贯IPI + Pac/Carbo对照照p + Pac/Carbo治治疗期期维持期持期随随访期期CCCCCCCCCCCCCCCCCCppppppppIPIIPIIPIIPIppq3wq12w随随访期期随随访期期ppIPIIPIIPIIPIIPIIPIIPIIPIRANDOMIZE1:1:1一线一线Stage IIIb/IV NSCLC (n=204)ED-SCLC (n=130)IPI：IpilimumabP:安慰剂C：化疗Annals
35、 of Oncology ,August 2, 2012研究终点指标研究终点指标主要研究指标是在NSCLC中比较：免疫相关无进展生存(irPFS)次要研究指标ED-SCLC中的irPFS根据mWHO的PFS总生存(OS)根据免疫相关疗效评价标准(irRC)以及根据改良WHO标准(mWHO)的最佳总体有效率根据irRC和mWHO的疾病控制率安全性Annals of Oncology ,August 2, 2012CA184041 CA184041 SCLC SCLC irPFSirPFS结果结果同步序贯CA184041 CA184041 SCLC SCLC 总生存总生存Annals of Oncology ,August 2, 2012
