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1、婴幼儿过敏早期预防的营养策略 过敏的流行病学趋势及婴儿 期常见过敏原 过敏的发病机理 过敏预防 过敏预防总体建议内容 过敏过敏 全球性的健康问题全球性的健康问题 过敏过敏：位于全球疾病的位于全球疾病的第六位第六位第六位第六位，WHO哮喘：哮喘：3 3亿亿亿亿特应性皮炎：特应性皮炎：30%30%（2岁以下的儿童）岁以下的儿童） 美国每年特应性皮炎医药费用：美国每年特应性皮炎医药费用：3亿亿6千千4百百万美元万美元食物过敏发生率食物过敏发生率:4-6%4-6%儿童儿童儿童儿童中国和发达国家一样也呈快速上升趋势中国和发达国家一样也呈快速上升趋势中国和发达国家一样也呈快速上升趋势中国和发达国家一样也呈
2、快速上升趋势30%20%30%10%30%15%Lancet 1998;351:12255%儿儿 童童 哮哮 喘喘 与与 过过 敏敏- -国际流行病学研究国际流行病学研究国际流行病学研究国际流行病学研究儿童过敏人数急剧增加儿童过敏人数急剧增加-1 近几十年西方工业国家儿童特应性皮炎的流行状况Elchenfield 2003上海市0岁14岁儿童支气管哮喘患病率10 年内上升了153%上海医学会儿科呼吸组. 上海市0 岁14 岁儿童支气管哮喘患病情况调查. 临床儿科杂志, 2002, 20(3): 146-149儿童过敏人数急剧增加-2过敏性鼻结膜炎特应性疾病的自然历程（根据Grab和Wahn19
3、91年的研究结果）早期阻断过敏历程非常重要！早期阻断过敏历程非常重要！过敏历程食物过敏的胃肠道症状特应性皮炎支气管哮喘食物过敏的胃肠道症状和特应性皮炎是过敏历程的早期症状过敏，尤其是特应性皮炎过敏，尤其是特应性皮炎发生率高，且在全球均呈现日益增高趋势发生率高，且在全球均呈现日益增高趋势治疗费用高治疗费用高影响生活质量影响生活质量过敏历程会在很大程度上扩大此问题过敏历程会在很大程度上扩大此问题早期预防是关键食物过敏食物过敏 4% 6% 儿童儿童 (牛奶蛋白过敏牛奶蛋白过敏: 2-3 %)急剧升高急剧升高急剧升高急剧升高过敏历程的第一步过敏历程的第一步易导致过敏的过敏原易导致过敏的过敏原5 5种最
4、常见的过敏原种最常见的过敏原(90%)(90%)其他 牛奶 大豆 小麦 花生 / 坚果 鸡蛋 牛乳是婴儿最常接触和致敏的抗原牛乳是婴儿最常接触和致敏的抗原 大多数普通配方由牛乳改进而来大多数普通配方由牛乳改进而来食物过敏交叉反应 同类食物交叉反应同类食物交叉反应 对牛奶过敏, 对羊奶、马奶也可能过敏对鸡蛋过敏，对鸭蛋、鹅蛋也可能过敏 不同类食物交叉过敏不同类食物交叉过敏 对牛奶过敏，40%会对豆蛋白过敏（欧洲）因此，当婴儿发生食物过敏时，食物替代是不安全的IgE诱导过敏的简化机理，致敏阶段与发敏阶段（APC=抗原提呈细胞，Th2=T辅助细胞-2淋巴B=B淋巴细胞；TCR=T细胞抗原受体；IL-
5、4=白细胞介素-4；IgE=免疫球蛋白E）过敏的机制:致敏阶段和发敏阶段无临床症状过敏发生的进展出生时遗传因素遗传因素环境因素环境因素家族性遗传家族性遗传+卫生条件 +抗生素使用+免疫接种抽烟, 污染无家族性遗传无家族性遗传-卫生条件 -传染性疾病生活在农村双歧杆菌Th2过敏Th1耐受Th 调节成熟肠道屏障成熟肠道屏障不成熟肠道屏障不成熟肠道屏障大分子抗原肠道屏障功能不成熟肠道屏障功能不成熟婴儿免疫应答不平衡婴儿免疫应答不平衡出生后增强出生后增强Th1Th1的优势和的优势和/ /或削弱或削弱Th2Th2优势，有利优势，有利于减低过敏的发生于减低过敏的发生Allergy过敏免疫系统早期训练益生菌
6、 适当比例DHA/ARA异体食物蛋白Protection保护过敏风险与遗传因素过敏风险与遗传因素婴儿发生过敏性疾病的风险与遗传史的关系（Croner1992）一半的过敏儿童并没有家族史一半的过敏儿童并没有家族史 低过敏风险组发生过敏的儿童人数与中度风险组和高风险组的人 数总和相等 将所有婴儿纳入过敏预防策略是合理的，但成本要适当Bergmann RL, Edenharter G, Bergmann KE et al. Predictability of early atopy by cord blood-IgE and parental history. Clin Exp Allergy 19
7、98; 28: 965-70.家族史并不能准确预测过敏风险家族史并不能准确预测过敏风险大多数过敏风险婴儿大多数过敏风险婴儿不易被识别不易被识别家族史不明确家族史不明确信息不准确信息不准确一半过敏的儿童一半过敏的儿童并无家族史并无家族史过敏预防过敏预防一级预防一级预防一级预防一级预防: : 在于阻断食物致敏过程，特别是在于阻断食物致敏过程，特别是IgE，故是最理想的预，故是最理想的预防方法防方法二级预防二级预防二级预防二级预防: : 目的在于抑制致敏后疾病的发生，其预防难度很大。目的在于抑制致敏后疾病的发生，其预防难度很大。三级预防三级预防三级预防三级预防: : 目的在于疾病发生后减缓症状，是专
8、业医生较为熟悉目的在于疾病发生后减缓症状，是专业医生较为熟悉的策略的策略豆奶配方有效吗？豆奶配方有效吗？5 5项研究的荟萃分析项研究的荟萃分析 过敏症状与食物过敏的累积发病率没有差别 1 婴儿研究： : RR 1.02 (95% CI 0.69, 1.49) 3 儿童研究: RR 0.73 (CI 0.37, 1.44) 不建议选择使用不建议选择使用(AAP, ESPGHAN, CNSFP) 母乳喂养母乳喂养 低敏婴儿配方奶粉 母亲 (及婴儿) 的营养补充剂 推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添 加辅食一级预防的营养措施母乳喂养最佳过敏预防措施 含有分泌型含有分泌型IgAIgA 与食物抗原结
9、合，附着在肠粘膜表面，阻止大分子抗原透过肠粘膜 母乳是低敏的母乳是低敏的 同种蛋白质，不被婴儿的免疫系统视为异种 蛋白质 母乳能帮助诱导口服免疫耐受母乳能帮助诱导口服免疫耐受 母亲饮食中的外来物质保留适度的免疫原 性，给婴儿的免疫系统温和的刺激 双歧杆菌为主的肠道菌群亦有助于口服免 疫耐受的建立 母乳喂养可以预防过敏母乳喂养可以预防过敏Saarinen U, Breastfeeding as prophylaxis afgainst atopic disease: prospective follow up study utile 17years old. Lacet. 1995;346;10
10、65-69母乳喂养明显降低特应性皮炎和呼吸道过敏发病率母乳喂养母乳喂养 6 6个月个月配方奶粉喂养配方奶粉喂养年母乳与过敏预防母乳与过敏预防母乳喂养需母乳喂养需至至少少4 4个月以上个月以上才才会对预防过敏会对预防过敏产生作用产生作用“不能纯母乳喂养，怎么办？不能纯母乳喂养，怎么办？” 1749 婴儿婴儿 / 母乳母乳210 完全母乳喂养完全母乳喂养1539 母乳喂养母乳喂养 + 奶瓶奶瓶O39 (2,5%)22 转奶期发生过敏转奶期发生过敏17母乳喂养期间即发生过敏母乳喂养期间即发生过敏9 完全母乳喂养完全母乳喂养8 母乳喂养母乳喂养 + 奶瓶奶瓶产房过 敏Host, 1988 母乳喂养 低
11、敏婴儿配方奶粉低敏婴儿配方奶粉 母体 (及婴儿) 的营养补充剂 推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添 加辅食一级预防的营养措施分子量大分子量大High Molecular WeightHigh Molecular Weight致敏潜力Potential for Hypersensitivity 分子量小分子量小Low Molecular WeightLow Molecular Weight蛋白质分子大小和致敏性蛋白质分子大小和致敏性免疫系统 Immune System如何降低蛋白质的致敏性如何降低蛋白质的致敏性?n n加热处理加热处理加热处理加热处理-打断构象性抗原决定基打断构象性抗原决定基
12、 Heat treatmentn n酶解处理酶解处理酶解处理酶解处理-打断顺序性抗原决定基打断顺序性抗原决定基 Enzymatic hydrolysis根据酶水解、超高温、超滤的程度，可分为：n 适度水解配方适度水解配方 (pHF)(pHF)：保留部分抗原性（致敏性）：保留部分抗原性（致敏性）n n 完全水解配方完全水解配方 (eHF)(eHF)：几乎没有抗原性（致敏性）：几乎没有抗原性（致敏性）根据蛋白质来源，可分为：n n 乳清蛋白或乳清蛋白或酪蛋白酪蛋白水解产物水解产物低敏蛋白水解产物HA专佳蛋白，适当大小的分子量Jost R, Fritsche R, Pahud JJ. Reducti
13、on of milk protein allergenicity through processing. In: Somogyi ID, Muller HR. Food Allergy and Food Intolerance. Bibl Nutr Dieta, Basel, Karger 1991; 127-37适度水解/完全水解的不同作用完全水解eHF适度水解pHF抗原减少诱导口服免疫耐受性预防致敏几乎无抗原无主动免疫反应治疗过敏口服免疫耐受经口摄入的抗原导致对再次接触这类抗原的反反应性降低应性降低( (耐受耐受) )口服免疫耐受是对食物抗原的正常反应正常反应诱导对食物抗原的口服免疫耐受口
14、服免疫耐受可以预防食物预防食物过敏过敏适度水解配方含有更多分子量在200010000道尔顿之间的多肽，因此，可诱导理想的口服免疫耐受Nestl Research Center, Int Archiv Allergy Immunol 1995: 107: 264-267适度水解配方分子量的大小与口服免疫耐受的关系各试验组各试验组各试验组各试验组1 1周岁时致敏反应的发生率周岁时致敏反应的发生率周岁时致敏反应的发生率周岁时致敏反应的发生率 (n=904) (n=904)百分比百分比Accepted for publication , JACI适度水解乳清蛋白配方可诱导口服免疫耐受p=0.048p=
15、0.004p0.05p0.02p=NSp0.05p0.05适度水解乳清蛋白配方 vs 牛奶配方的预防过敏研究特应性皮炎的累积发病率Von Berg A, Koletzko S, Grbl A et al. The effect of hydrolysed cows milk formula for allergy prevention in the first year of life. The German Infant Nutritional Intervention Study, a randomized double-blind trial. J Allergy Clin Immuno
16、l 2003; 111 (3): 53340.GINI研究：能恩超级金盾可减少高风险婴儿过敏的发生- 50%不是所有的水解配方都是有效的不是所有的水解配方都是有效的患者患者患者患者队列队列队列队列研究研究研究研究临床研究临床研究临床研究临床研究报告报告报告报告( (不同年龄组不同年龄组不同年龄组不同年龄组) )显示效果显示效果显示效果显示效果 适度水解适度水解适度水解适度水解100% 乳清蛋白乳清蛋白1218 有效有效* 17/18 研究研究适度水解适度水解适度水解适度水解 60:40 乳清蛋白乳清蛋白 / 酪蛋白酪蛋白12无效无效*完全水解完全水解完全水解完全水解100% 酪蛋白酪蛋白58有
17、效有效有效有效 5/8 研究研究完全水解完全水解完全水解完全水解100% 乳清蛋白乳清蛋白11无效无效预防过敏对照临床研究预防过敏对照临床研究 / /水解水解 vs. vs. 完整蛋白配方完整蛋白配方 Based on all peer-reviewed, prospective controlled trials published in healthy term newborns. Medline search 1966-2005. Efficacy as concluded by authorsin individual trials for one or more allergic m
18、anifestation in term newborns: * All Nestl Formulas, efficacy in 17/18 trial reports at various ages,*All Mead Johnson Formulas, efficacy in none, All Mead Johnson formulas, efficacy in 5/8 clinical trial reports at various ages, Nutricia formula 结论“完全水解酪蛋白配方与适度水解乳清蛋白配方是母乳之外最可用于预防婴儿过敏风险的配方.”由于适度水解乳清
19、蛋白成本低得多，具有更好的口感，易为婴儿接受，并具有相似的过敏预防效果，是更好的选择。Arch Pediatr Adolesc Med. 2005; 159:810-816 母乳喂养 低敏婴儿配方奶粉 母体母体 ( (及婴儿及婴儿) ) 的营养补充剂的营养补充剂 推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添 加辅食一级预防的营养措施益生菌益生菌食物供给中加入食物供给中加入非致病性非致病性的活菌后，的活菌后，如摄入量足够，则对宿主如摄入量足够，则对宿主健康有益健康有益双歧杆菌双歧杆菌乳酸杆菌乳酸杆菌酵母菌酵母菌 (S. boulardii)益生菌的特点益生菌的特点非致病性非致病性不会被机械消化过程所破
20、坏不会被机械消化过程所破坏不会被胃酸和胆汁消化不会被胃酸和胆汁消化可以粘附于肠道上皮或在肠道内形成细菌集落可以粘附于肠道上皮或在肠道内形成细菌集落对宿主有一定益处对宿主有一定益处Teitelbaum JE and Walker WA. Ann Rev Nutr 2002;22:107-138. u厌氧菌，无活力，革兰厌氧菌，无活力，革兰氏阳性弯曲杆菌氏阳性弯曲杆菌u产酸：醋酸和乳酸产酸：醋酸和乳酸upH = 5.5时生长受抑时生长受抑u不被肠道消化，在粪便不被肠道消化，在粪便中存在中存在u u母乳喂养的婴儿的微生母乳喂养的婴儿的微生母乳喂养的婴儿的微生母乳喂养的婴儿的微生物群中大部分是双歧杆物
21、群中大部分是双歧杆物群中大部分是双歧杆物群中大部分是双歧杆菌菌菌菌双歧杆菌双歧杆菌双歧杆菌Nomenclature - B. lactis also: B. animalis sub-species lactis, B. bifidum, strain Bb12特应性过敏症和健康婴儿粪便中存特应性过敏症和健康婴儿粪便中存在的双歧杆菌比例在的双歧杆菌比例Bjrksten B., et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108:516-520.*P=0.02; *P=0.03; *P=0.05 comparing prevalence at a given age*A
22、dapted from: Langhendries JP., et al. JPGN 1995;21:177-181.补充双歧杆菌可增加肠道内的双歧杆菌补充双歧杆菌可增加肠道内的双歧杆菌* P0.05 compared to standard formula* P0.05 compared to standard formula. .补充双歧杆菌对肠道屏障功能和补充双歧杆菌对肠道屏障功能和免疫功能的影响免疫功能的影响肠道通透性下降肠道通透性下降增加耐受相关的细胞因子增加耐受相关的细胞因子增加可分泌增加可分泌IgA的细胞及的细胞及IgA的分泌的分泌Fukushima Y., et al. Int
23、 J Food Micorbiol 1998;42:39-44.Rautava S., et al. Pediatr Res 2006;60:221-224.Stratiki Z., et al. Early Hum Dev 2007 on-line at: http:/dx.doi.org/10.1016/j.earlhumdev.2006.12.002.BL益生菌可降低肠道通透性益生菌可降低肠道通透性Stratiki E, Sevastiadou S, Stamouli K,. Kastanidou O, Skouroliakou M, Costalos C. Effects of ora
24、l Bifidobacterium lactis on the intestinal permeability and the growth of preterm infants. Submitted to EuropediatricsCongress, Barcelona, 2006.细菌诱导的免疫反应细菌诱导的免疫反应- 共生菌共生菌 -Th 0Th 1Th 2BBIL-4IL-5IL-10TGF-bIL-2IL-12IL-18IFN-gIgEIgA体液免疫细胞介导免疫过敏过敏保护保护T regIL-10IL-10TGF-b耐受耐受Peyers patchAntigen presentat
25、ion共生菌益生菌可促进sIgA分泌Mohan R, Koebnick C, Schildt J, Mueller M, Possner M, Radke M, Blaut M. Effects of Bifidobacterium lactis (Bb 12) supplementation on weight gain, fecal short chain fatty acids, lactate, calprotectin, sIgA and intestinal microbiota in preterm infants a randomized, placebo-controlled
26、 double-blind trial.Submitted to Pediatrics, 2006. Accepted in J Microbiol, 2006. Poster at EUPROBIO 2005 Congress, Krakow 2005 and ESPGHAN Congress, Dresden 2006.益生菌预防特应性皮炎益生菌预防特应性皮炎Kalliomki M., et al. Lancet 2001; 357:1076-1079.Kalliomki M., et al. Lancet 2003; 361:1869-1871.RR=0.51CI (0.32-0.84)
27、RR=0.57CI (0.33-0.97)* P0.05*益生菌治疗特应性皮炎* P = 0.01 compared to EHF; SCORAD range in parenthesisIsolauri E., et al. Clin Exp Allergy 2000;30:1604-1610.*(4.5 - 18.2)(0.1 - 8.7)(0.0 - 3.8)*双歧杆菌的安全性双歧杆菌的安全性含双歧杆菌含双歧杆菌B.lactisB.lactis 的婴儿配方的婴儿配方:1515年，年，年，年，3030个国家个国家个国家个国家15项临床试验，研究对象项临床试验，研究对象1800多名婴儿，半数
28、接受了多名婴儿，半数接受了双歧杆菌双歧杆菌B.lactis从出生开始给婴儿喂养含双歧杆菌从出生开始给婴儿喂养含双歧杆菌B.lactis 的配方奶被的配方奶被认为是安全的认为是安全的 (Generally Regarded as Safe，GRAS)美国美国美国美国FDAFDA，欧洲，欧洲，欧洲，欧洲EFSSAEFSSA，法国，法国，法国，法国AFSSAAFSSA已经批准其使用已经批准其使用已经批准其使用已经批准其使用于初生婴儿配方于初生婴儿配方于初生婴儿配方于初生婴儿配方其用量和质量控制不同于其他添加物其用量和质量控制不同于其他添加物 母乳喂养 低敏婴儿配方奶粉 母体 (及婴儿) 的营养补充剂 推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添 加辅食加辅食一级预防的营养措施 4个月前不添加固体食物 4-6个月无研究 6个月后存在争议 APP 建议（过敏高风险婴儿） 延迟添加固体食物至6个月后 延迟高致敏食物的引入至一岁以后固体食物引入与过敏预防有证据证明早期引入固体食物可能增加有证据证明早期引入固体食物可能增加湿疹的风险湿疹的风险 纯母乳喂养至少6个月 如不能母乳喂养或母乳不足，建议至少从出生至6个月使用适度水解配方 6个月后引入固体食物 过敏预防总体建议
