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1、分子肿瘤学 细胞分化与肿瘤一、细胞分化概论一、细胞分化概论 1、细胞分化概念 细胞分化cell differentiation)是指未分化的胚胎细胞在有关机制的调控下，逐渐演变成在形态、功能、代谢、行为等方面具有稳定性差异细胞的过程。分化也可视为已被定向的细胞转变为成熟细胞的过程。2 2、细胞分化的根本特点、细胞分化的根本特点1细胞分化的普遍性 不但在个体发生过程中，即使在成年后也 存在细胞分化现象2细胞分化过程的稳定性 细胞分化是相对稳定和持久的过程，分化 根本上是不可逆的，个体发育亦具有不可 逆性3细胞分化状态的条件可逆性 已分化的细胞在一定条件下可移转到胚性 状态，形成去分化4 细胞分化
2、过程的时空性 3 3、细胞分化有关的几个名词、细胞分化有关的几个名词1 1全能性全能性totipotencytotipotency 指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有机体的潜能或特性。机体的潜能或特性。2 2多潜能性多潜能性(multipotency)(multipotency) 对于高等动物细胞，随着胚胎的发育，细对于高等动物细胞，随着胚胎的发育，细胞分化程度的提高，细胞的分化潜能逐渐变窄，胞分化程度的提高，细胞的分化潜能逐渐变窄，丧失了发育成个体的能力，仅具有分化成有限丧失了发育成个体的能力，仅具有分化成有限细胞类型的潜能。具有多潜能性的细胞称为干细胞
3、类型的潜能。具有多潜能性的细胞称为干细胞。细胞。3 3 去分化去分化dedifferentiation)dedifferentiation)：一般情况：一般情况下，分化一旦确立，其分化状态非常稳定。在下，分化一旦确立，其分化状态非常稳定。在某些条件下，已分化的细胞可逆转到未分化的某些条件下，已分化的细胞可逆转到未分化的状态，称为去分化。状态，称为去分化。4 4转分化转分化(transdifferentiation)(transdifferentiation)：一种类：一种类型的分化细胞转化为另一种类型细胞的现象称型的分化细胞转化为另一种类型细胞的现象称为转分化。转分化一般经历去分化和再分化的为
4、转分化。转分化一般经历去分化和再分化的过程过程 5 5再生再生(regeneration)(regeneration)：是生物体确失一局：是生物体确失一局部后发生重建的过程。再生从一个侧面反映了部后发生重建的过程。再生从一个侧面反映了细胞的全能性细胞的全能性(6细胞决定cell determination) 细胞在尚未出现可识别的分化特征，就已由细胞内部的变化及周围环境的影响具备了向特定方向分化的能力，胚胎的这种发育选择称为细胞决定(7)转决定transdetermination) 是对细胞决定的否认，即改变了特定细胞分化的特定方向，从一种遗传性状转变为另一种遗传性状，是遗传突变的结果4 4、
5、细胞分化的调控和影响因素、细胞分化的调控和影响因素1 1受精卵细胞质的影响受精卵细胞质的影响 对于胚胎的早期发育有很大影响，在一定程度上对于胚胎的早期发育有很大影响，在一定程度上决定细胞的早期发育，细胞核和细胞质彼此依赖。决定细胞的早期发育，细胞核和细胞质彼此依赖。2 2细胞细胞间的相互作用细胞细胞间的相互作用 在胚胎发育过程中，通过临近细胞的相互作用，在胚胎发育过程中，通过临近细胞的相互作用，各胚层之间能够相互促进细胞分化与器官发生，称为各胚层之间能够相互促进细胞分化与器官发生，称为胚胎诱导胚胎诱导embryonic induction)embryonic induction) 分化成熟的细
6、胞可以产生某些物质抑素，抑制分化成熟的细胞可以产生某些物质抑素，抑制相邻细胞发生同样的分化，称为分化抑制相邻细胞发生同样的分化，称为分化抑制differential inhibitiondifferential inhibition 胚胎诱导与分化抑制共同作用，完成胚胎的正常发胚胎诱导与分化抑制共同作用，完成胚胎的正常发育程序育程序3细胞分化相关基因及其表达 基因选择性表达的差异导致了形态功能各异的细胞。 奢侈基因luxury gene):编码细胞中特异性蛋白的基因，对细胞分化起着极其重要的作用。奢侈基因编码的奢侈蛋白可作为细胞分化的标志物。 持家基因house-keeping gene):编
7、码维持细胞活动所必须的结构和功能蛋白质的基因以及一些不编码蛋白质却参与蛋白质合成的tRNA、rRNA基因。持家基因编码的蛋白质为各类细胞所共有，维持细胞最根本的生命活动所需蛋白质，不具有特异性。 4细胞分化在转录水平的调控细胞分化在转录水平的调控DNA甲基化和转录调控甲基化和转录调控在调控基因转录和维持细胞正常分化的在调控基因转录和维持细胞正常分化的机制中，基因甲基化起着重要作用。机制中，基因甲基化起着重要作用。DNA甲基化是由甲基转移酶介导，将胞甲基化是由甲基转移酶介导，将胞嘧啶嘧啶C变为变为5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶5-mC)的一的一种反响。哺乳动物的甲基化发生在种反响。哺乳动物的甲基化发生
8、在CpG二二核苷酸的胞嘧啶上。持续失活的基因甲基核苷酸的胞嘧啶上。持续失活的基因甲基化程度一般较高，持续表达的基因常为去化程度一般较高，持续表达的基因常为去甲基化或低甲基化。甲基化或低甲基化。组蛋白乙酰化和转录调控组蛋白乙酰化和转录调控组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶对于特异组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶对于特异性基因的表达调控非常重要，组蛋白乙性基因的表达调控非常重要，组蛋白乙酰化可激活多个基因，去乙酰化那么导酰化可激活多个基因，去乙酰化那么导致基因转录抑制致基因转录抑制顺顺式式作作用用元元件件cisactingelements和和转录调控转录调控顺顺式式作作用用元元件件是是指指那那些些与与被被转转录
9、录基基因因在在距距离离上上比比较较接接近近，并并对对转转录录具具有有调调控控作作用用的的特特殊殊DNA序序列列。通通常常包包括括启启动动子和增强子。子和增强子。启启动动子子：决决定定基基因因转转录录的的起起始始，能能被被RNA聚聚合合酶酶识识别别并并结结合合的的特特异异性性DNA序序列列。它它是是基基因因准准确确和和有有效效的的进进行行转转录录所所必需的结构。必需的结构。增增强强子子：一一类类特特定定的的DNA序序列列，通通过过结结合合特特定定的的转转录录因因子子或或影影响响DNA构构象象，能能大大大大地地增增强强与与之之相相连连锁锁的的基基因因转转录录活活性，从而明显地提高性，从而明显地提高
10、RNA的转录速率。的转录速率。反反式式作作用用因因子子anti-activating anti-activating factorfactor即即转转录录因因子子transcription transcription factorfactor的调控的调控 转转录录因因子子是是一一类类细细胞胞内内蛋蛋白白因因子子。它它通通过过识识别别和和结结合合基基因因近近端端或或远远端端的的顺顺式式作作用用元元件件，实实现现对对基基因因表表达达的正性或负性调控。的正性或负性调控。 转转录录因因子子通通常常具具有有DNADNA结结合合位位点点、活活化化位位点点、细细胞胞核核固固定定位位点点、配配体体结结合合位位
11、点点等等多多种种结结构构域域。其其中中，DNADNA结结合合位位点点具具有有特特殊殊的的机机构构以以识识别别特特异异的的DNADNA序序列列。在在一一定定条条件件下下，DNADNA结结合合位位点点、活活化化位位点点可可以以相相互互交交换换。细细胞胞核核固固定定位位点点能能使使转转录录因因子子在在合合成成以以后后进进入入细细胞胞核核中中；而而配配体体结结合合位位点点那那么么使使这这些些转转录录因因子子能能被被激激素素、生生长长因因子子、分分化化因因子子和和其其它它外外源源性性刺激因子所激活。刺激因子所激活。5 5转录后的调控转录后的调控 基基因因转转录录为为mRNAmRNA后后，mRNAmRNA
12、的的翻翻译译过过程程涉涉及及一一系系列列事事件件，如如高高分分子子量量mRNAmRNA前前体体分分子子的的剪剪接接和和加加工工、mRNAmRNA编编辑辑，mRNAmRNA由由细细胞胞核核转转运运至至胞胞浆浆、翻翻译译的的起起始始和和肽肽链链的的合合成成、mRNAmRNA的的降降解解和和翻翻译译后后蛋蛋白质多肽链的折叠和加工等。白质多肽链的折叠和加工等。6 6细胞微环境对分化的影响细胞微环境对分化的影响 细细胞胞外外基基质质extracellular extracellular matrix,ECM)matrix,ECM) ECMECM对对细细胞胞不不仅仅具具有有连连接接、支支持持、保保水水、抗
13、抗压压等等物物理理作作用用，还还可可影影响响细细胞胞的的生生存存与与死死亡亡、决决定定细细胞胞的的形形态态，调调节节细细胞胞的的增增殖殖，参参与与细细胞胞的的迁迁移移以以及及控控制制细细胞胞的的分分化化。 ECMECM包包含含组组织织细细胞胞分分泌泌的的多多种成分：种成分： 细细胞胞基基质质的的粘粘附附蛋蛋白白：胶胶原原纤纤维维、弹弹性性纤纤维维、LNLN层层粘粘素素，FN(FN(纤纤粘粘素素) ) 调控细胞基质相互作用的成分调控细胞基质相互作用的成分 如如血血栓栓敏敏感感素素TSPTSP，粘粘蛋蛋白白TenascinTenascin、骨骨粘粘连连蛋蛋白白osteonectinosteonec
14、tin 作作为为细细胞胞之之间间的的中中介介物物，ECMECM对对细细胞增殖和分化起着重要的调控作用。胞增殖和分化起着重要的调控作用。生长和分化因子生长和分化因子 生长和分化因子通常是在一些低分子量多肽。它们可通过内分泌、旁分泌和自分泌等方式作用于较远、邻近和自身细胞，对细胞的分化和发育起着关键作用。 激素激素 远距离细胞间相互作用对细胞分化的影响主要是通过激素来调节的，如糖皮质激素、胰高血糖素、甲状腺素等可间接或直接作用于染色体，选择性激活或抑制某些基因转录。 7 7位置效应位置效应 在胚胎发育和器官形成过程中，在胚胎发育和器官形成过程中，细胞的发育分化还取决于细胞所处的位细胞的发育分化还取
15、决于细胞所处的位置，称为位置效应，如畸胎瘤。置，称为位置效应，如畸胎瘤。 8 8端粒酶端粒酶telomerase)telomerase) 端粒是位于染色体末端，由端粒是位于染色体末端，由DNADNA简单简单的串联重复序列的串联重复序列5 TTAGGG 3 5 TTAGGG 3 组组成的一种特殊结构，成的一种特殊结构，DNADNA聚合酶不能完全聚合酶不能完全复制端粒，随着细胞分裂的进行逐渐变复制端粒，随着细胞分裂的进行逐渐变短。端粒酶是短。端粒酶是RNARNA和蛋白质组成的核糖核和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，通过识别并结合于富含蛋白酶，通过识别并结合于富含G G的端粒的端粒末端，以自身为模版逆转录
16、合成端粒。末端，以自身为模版逆转录合成端粒。端粒酶的活性与细胞的增殖能力是一致端粒酶的活性与细胞的增殖能力是一致的，其表达水平的降低及活性减弱可能的，其表达水平的降低及活性减弱可能诱导细胞脱离细胞周期，并激活细胞分诱导细胞脱离细胞周期，并激活细胞分化程序化程序 二、细胞分化与肿瘤二、细胞分化与肿瘤1 1、肿瘤细胞分化特征、肿瘤细胞分化特征 1 1原有分化特征的消失或局部消失原有分化特征的消失或局部消失 如如FriendFriend病毒诱发的小鼠白血病病毒诱发的小鼠白血病细胞通细胞通 常没有合成血红蛋白能力常没有合成血红蛋白能力 2 2出现新的分化特征出现新的分化特征 如中枢神经细胞肿瘤中可检出
17、胰如中枢神经细胞肿瘤中可检出胰岛素类岛素类 生长因子生长因子 3 3分化特征紊乱分化特征紊乱 如甲胎蛋白如甲胎蛋白2 2、肿瘤的分化程度与恶性程度的关系、肿瘤的分化程度与恶性程度的关系 高分化：肿瘤组织接近于对应的正常高分化：肿瘤组织接近于对应的正常组组 织织-恶性程度低恶性程度低 低分化：肿瘤组织近似于源组织的不低分化：肿瘤组织近似于源组织的不成熟形成熟形 态态-恶性程度高恶性程度高 未分化：分化极差，如上皮组织者不未分化：分化极差，如上皮组织者不能识别能识别 是来自鳞状或柱状上皮是来自鳞状或柱状上皮-恶恶性程度性程度 极高极高 3、细胞分化与肿瘤发生 1干细胞成熟阻滞学说 认为干细胞在增殖
18、分化过程中，在致癌因素的干扰下DNA构象发生紊乱，无法向成熟方向分化，导致分化停滞或分化阻断。 不支持“去分化、“转分化或“返祖现象2细胞“去分化起源学说 认为肿瘤细胞来自保存增殖能力的成熟细胞的去分化3分化基因假说 该假说认为正常细胞转变为肿瘤细胞至少需要两个过程，即永生化和转化。分化基因的表达下调可能是导致肿瘤细胞起始即细胞永生化的主要事件，而细胞原癌基因和生长调控基因的激活、抑癌基因的突变可能作为继发事件，使永生化细胞成为转化细胞。 永生化immortalization)：细胞失去分化和凋亡能力而继续增殖的过程，将永生化细胞植入裸鼠体内不能致瘤 转化：指永生化细胞获得致瘤能力的过程4参与发育调控的信号传导通路异常假说
