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1、乙肝治疗的阿德福韦酯时代阿德福韦酯最新研究焦点阐释阿德福韦酯最新研究焦点阐释慢性乙肝治疗目标慢性乙肝治疗目标l持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和失代偿、向肝硬化和/ /或肝细胞癌的进展，延长生命或肝细胞癌的进展，延长生命1 1l持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2 2l最大限度地长期抑制或消除最大限度地长期抑制或消除HBVHBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、
2、HCCHCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3 3l清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌癌4 41. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中国慢性乙肝防治指南中国慢性乙肝防治指南2005,4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US 持续抑制病毒复制是治疗的关键！持续抑制病毒复制是治疗的关键！
3、持续抑制持续抑制 HBV HBV 复制复制恩替卡韦l阿德福韦酯是否可以作为一线用药？阿德福韦酯是否可以作为一线用药？l阿德福韦酯阿德福韦酯中长期治疗疗效如何？中长期治疗疗效如何？l如何理解和认识阿德福韦酯如何理解和认识阿德福韦酯耐药问题？耐药问题？l阿德福韦酯是否可用于阿德福韦酯是否可用于乙肝肝移植患者？乙肝肝移植患者？ 乙肝治疗的阿德福韦酯时代乙肝治疗的阿德福韦酯时代 阿德福韦酯最新研究焦点阐释阿德福韦酯最新研究焦点阐释阿德福韦酯是否可作为一线用药？阿德福韦酯是否可作为一线用药？阿德福韦酯被美国阿德福韦酯被美国20062006年年【慢性乙型肝炎病毒感染处理治疗规范慢性乙型肝炎病毒感染处理治疗
4、规范】列为慢性乙肝一线用药列为慢性乙肝一线用药美国美国20062006年年慢性乙型肝炎病毒感染处理治疗规范慢性乙型肝炎病毒感染处理治疗规范 20042004年年KeeffeKeeffe等制定等制定美国慢性乙型美国慢性乙型肝炎病毒感染处理治疗规范肝炎病毒感染处理治疗规范。 最近，最近，KeeffeKeeffe等美国肝病专家进行再等美国肝病专家进行再次修订，发表于次修订，发表于20062006年年7 7月月临床胃肠病临床胃肠病和肝病学和肝病学杂志。杂志。 HBeAgHBeAg阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝拉米夫定因为耐药率较高未被列入美国美国20062006慢性乙肝治疗规范慢性乙肝治疗规范HBeAgHB
5、eAgHBV DNAHBV DNA(IU/ml)(IU/ml)ALTALT治疗策略治疗策略+20,00020,00020,000正常正常对所有抗病毒治疗，对所有抗病毒治疗，HBeAgHBeAg血清转换率低；年轻患者常为血清转换率低；年轻患者常为免疫耐受；免疫耐受；应做肝活检，特别是大于应做肝活检，特别是大于35-4035-40岁者；如肝活检有病变，岁者；如肝活检有病变，应治疗；如不做肝活检，则观察应治疗；如不做肝活检，则观察ALTALT升高与否；升高与否；如治疗，用如治疗，用阿德福韦酯阿德福韦酯、恩替卡韦或、恩替卡韦或pegIFNpegIFN-2a-2a+20,00020,000升高升高阿德福
6、韦酯阿德福韦酯、恩替卡韦或、恩替卡韦或pegIFNpegIFN-2a-2a为一线用药；为一线用药；如如HBV DNA HBV DNA 水平高，水平高，阿德福韦酯阿德福韦酯、恩替卡韦优于、恩替卡韦优于 pegIFNpegIFN-2a-2a HBeAgHBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝 由于长期使用耐药率高，拉米夫定不予推荐美国美国20062006慢性乙肝治疗规范慢性乙肝治疗规范HBeAgHBeAgHBV DNAHBV DNA(IU/ml)(IU/ml)ALTALT治治 疗疗 策策 略略-2,0002,0002,000正常正常应做肝活检，特别是大于应做肝活检，特别是大于35-4035-40岁者；如
7、肝活检有病变，岁者；如肝活检有病变，应治疗；如不做肝活检，则观察应治疗；如不做肝活检，则观察ALTALT升高与否升高与否如治疗，用如治疗，用阿德福韦酯阿德福韦酯、恩替卡韦或、恩替卡韦或pegIFNpegIFN-2a-2a-2,0002,000升高升高阿德福韦酯阿德福韦酯、恩替卡韦或、恩替卡韦或pegIFNpegIFN-2a-2a为一线用药；为一线用药；长期治疗须用口服抗病毒药物长期治疗须用口服抗病毒药物 代偿期肝硬化代偿期肝硬化1. 1. 虽无虽无pegIFNpegIFN-2a-2a治疗肝硬化的资料，但对早期代偿良好的肝硬化患者也可用治疗肝硬化的资料，但对早期代偿良好的肝硬化患者也可用2. 2
8、. 拉米夫定拉米夫定( (或可能用恩替卡韦）和阿德福韦酯联合用药理论上有耐药率低的优越性或可能用恩替卡韦）和阿德福韦酯联合用药理论上有耐药率低的优越性美国美国20062006慢性乙肝治疗规范慢性乙肝治疗规范HBeAgHBeAgHBV DNAHBV DNA(IU/ml)(IU/ml)肝硬化肝硬化治治 疗疗 策策 略略+ +或或- -2,0002,000代偿期代偿期可治疗或观察；可治疗或观察；最好用最好用阿德福韦酯阿德福韦酯或恩替卡韦；或恩替卡韦；+ +或或- -2,0002,000代偿期代偿期阿德福韦酯阿德福韦酯或恩替卡韦或恩替卡韦为一线用药；为一线用药；如需长期治疗，最好联合用药；如需长期治疗
9、，最好联合用药； 失失代偿期肝硬化代偿期肝硬化1. 1. 目前尚没有恩替卡韦的临床研究数据；目前尚没有恩替卡韦的临床研究数据；pegIFNpegIFN-2a-2a属禁忌证；属禁忌证；2. 2. 拉米夫定拉米夫定( (或可能用恩替卡韦）和阿德福韦酯联合用药理论上有耐药率低的优越性或可能用恩替卡韦）和阿德福韦酯联合用药理论上有耐药率低的优越性美国美国20062006慢性乙肝治疗规范慢性乙肝治疗规范HBeAgHBeAgHBV DNAHBV DNA(IU/ml)(IU/ml)肝硬化肝硬化治治 疗疗 策策 略略+ +或或- -200200或或200200失代偿期失代偿期拉米夫定拉米夫定( (或恩替卡韦）
10、和阿德福韦酯联合治疗；或恩替卡韦）和阿德福韦酯联合治疗；需要长期治疗；需要长期治疗；等待肝移植等待肝移植l阿德福韦酯是否可以作为一线用药？阿德福韦酯是否可以作为一线用药？l阿德福韦酯阿德福韦酯中长期治疗疗效如何？中长期治疗疗效如何？l如何理解和认识阿德福韦酯如何理解和认识阿德福韦酯耐药问题？耐药问题？l阿德福韦酯是否可用于阿德福韦酯是否可用于乙肝肝移植患者？乙肝肝移植患者？ 乙肝治疗的阿德福韦酯时代乙肝治疗的阿德福韦酯时代 阿德福韦酯最新研究焦点阐释阿德福韦酯最新研究焦点阐释HBeAgHBeAg阳性患者阳性患者阿德福韦酯长期治疗阿德福韦酯长期治疗9648肝组织活检肝组织活检周周0肝组织活检肝组
11、织活检研究研究 设计设计ADV 10 mg (n=171)ADV 30 mg (n=173)Placebo (n=167)Placebo (n=142)ADV 10 mg (n=138)Placebo (n=71)ADV 10 mg (n=85)阿德福韦酯的关键研究研究阿德福韦酯的关键研究研究437 HBeAg(+)437 HBeAg(+)The New England Journal of Medicine; 348:808研究研究 437437 基础情况基础情况 (ITT)HBeAgHBeAg+ +(n=551)(n=551)l男性男性 74%74%l亚洲人亚洲人 5959l既往用过既往用
12、过IFNIFN 2424l既往用过既往用过LAMLAM 2%2%lLog10(HBV-DNA)Log10(HBV-DNA)中位数中位数 8.48.4lALTALT中位数中位数 9494lKnodellKnodell评分评分 1010l肝硬化肝硬化 6 6The New England Journal of Medicine; 348:800807HBeAgHBeAg阳性患者病毒学和生化学指标持续改善阳性患者病毒学和生化学指标持续改善ALT 复常复常HBV DNA 1000拷贝拷贝/mlHBeAg 阴转阴转Long term efficacy and safety of adefovir dip
13、ivoxil 10mg in HBeAg+ CHB patients. Abstract 1135 (poster). 55th AASLD. HBeAg 血清血清转换转换HBeAgHBeAg血清转换持久性血清转换持久性 HBeAgHBeAg血清转换是判断血清转换是判断HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者疗效的阳性慢性乙型肝炎患者疗效的重要指标。和其它抗病毒药相比，阿德福韦酯停药重要指标。和其它抗病毒药相比，阿德福韦酯停药6 6个月时，个月时，其维持其维持HBeAgHBeAg血清学转换的比例最高，为血清学转换的比例最高，为91%91%。 另有研究证另有研究证实，停药实，停药2 2年后，其血
14、清转换率仍维持在年后，其血清转换率仍维持在83%83%以上。以上。Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006,4.阿德福韦酯治疗阿德福韦酯治疗4848周的组织学改变周的组织学改变安慰剂安慰剂(n = 170)(n = 170)肝脏组织学改善肝脏组织学改善阿德福韦酯阿德福韦酯(n = 172)(n = 172)患患者者 % %02040608010074%86%53%25%肝纤维化改善或稳定肝纤维化改善或稳定p 2 2 分，同时纤维化评分无上升分，同时纤维化评分无上升 Cochran-Mantel-Cochran-Mantel-HaenszelH
15、aenszel检验检验HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者 阿德福韦酯长期治疗结果阿德福韦酯长期治疗结果 活检活检 (4(4年队列年队列 ADV ADV 基线基线) )肝脏活检肝脏活检活检活检 (4(4年队列年队列 第第1 1年年 ADV)ADV)活活检* ADV 10 mg/天 组在48周时再随机以2：1的比例分组.* 病人转入一个一般性开放研究. 选择性肝脏活检0Wk 48Wk 96Wk 144ADV (n = 55)ADV (n = 70)安慰剂安慰剂 (n = 62)ADV *(n = 123)ADV (n = 60)ADV(n = 80)安慰剂安慰剂* (n = 40)阿德福韦酯治疗
16、阿德福韦酯治疗HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者: 240: 240周周活检活检 Wk 240Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.ADV (n = 55)ADV (n = 40)共共5 5年年 ADV ADV (5(5年队列年队列) )共共4 4年年 ADV ADV (4(4年队列年队列) )基线特征基线特征人群数据人群数据4 4年治疗队列年治疗队列(n=55)(n=55)5 5年治疗队列年治疗队列(n=70)(n=70)男性男性 (%)(%)84848181白种人白种人 (%)(%)69697070亚裔人群亚裔人群 (%)(%)292
17、92626年龄中位数年龄中位数 ( (岁岁) )46464747ALTALT中位数中位数 (U/L)(U/L)62629999HBV DNAHBV DNA中位数中位数 (log (log copies/copies/mLmL) )5.855.857.087.08基线特征基线特征: : 组织学组织学人群数据人群数据4 4年治疗队列年治疗队列(n=55)(n=55)5 5年治疗队列年治疗队列(n=70)(n=70)基线和治疗终点时的肝基线和治疗终点时的肝活检活检22222424KnodellKnodell 炎症坏死评分炎症坏死评分中位数中位数8.08.08.58.5IshakIshak 纤维化评分
18、中位纤维化评分中位数数2.52.52.02.0桥接纤维化或肝硬化桥接纤维化或肝硬化5 57 7患者患者 (%) Hadzyannis SJ et al J Hepatol (Abst) 2005HBeAgHBeAg阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝4 4年研究结果年研究结果阿德福韦酯持续改善病毒学和生化学指标阿德福韦酯持续改善病毒学和生化学指标(Kaplan Meier(Kaplan Meier方法评估方法评估) )N= 79 79 70 69ALTALT复常复常 HBV DNA HBV DNA 1000 1000 拷贝拷贝/ml/ml63%73%91%88%83%77%77%77%患者患者 (%)HB
19、eAgHBeAg阴性阴性慢性乙肝慢性乙肝5 5年研究结果年研究结果患者病毒和生化学指标持续改善患者病毒和生化学指标持续改善ALTALT复常复常 HBV DNA HBV DNA 1000 50% 50% 有桥接纤维化或肝硬化的好转有桥接纤维化或肝硬化的好转阿德福韦酯用药阿德福韦酯用药4 4年和年和5 5年后年后其其IshakIshak 纤维化评分显著下降纤维化评分显著下降Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.020406080012345阿德福韦酯治疗年数阿德福韦酯治疗年数IshakIshak 纤维化评分下降纤维化评分下降 1 1分分 病人的
20、比例病人的比例5年队列年队列4 年队列年队列患者患者, %17/24 (71%)P = .005*12/22 (55%)l阿德福韦酯是否可以作为一线用药？阿德福韦酯是否可以作为一线用药？l阿德福韦酯阿德福韦酯中长期治疗疗效如何？中长期治疗疗效如何？l如何理解和认识阿德福韦酯如何理解和认识阿德福韦酯耐药问题？耐药问题？l阿德福韦酯是否可用于阿德福韦酯是否可用于乙肝肝移植患者？乙肝肝移植患者？ 乙肝治疗的阿德福韦酯时代乙肝治疗的阿德福韦酯时代 阿德福韦酯最新研究焦点阐释阿德福韦酯最新研究焦点阐释耐药：临床获益的丧失耐药：临床获益的丧失lHBeAgHBeAg血清转换率下降血清转换率下降1 1l组织学
21、改善的逆转组织学改善的逆转2 2l疾病进展发生率升高疾病进展发生率升高3 3l肝硬化患者疾病严重恶化肝硬化患者疾病严重恶化4,54,5l移植失败的风险和肝移植患者死亡移植失败的风险和肝移植患者死亡6 61. Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Dienstag et al. Gastroenterology. 2003;124:105-117. 3. Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 4. Yuen et al. J Hepatol. 2003;39: 850-855. 5. S
22、i Ahmed et al. Hepatology. 2000;32: 1078-1088. 6. Mutimer et al. Gut. 2000;46:107-113. 阿德福韦酯和拉米夫定阿德福韦酯和拉米夫定的基因型耐药累计发生率的基因型耐药累计发生率拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯2%0204060801001234变异率变异率 (%)治疗年数治疗年数24%42%53%70%11%18%0%1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xion
23、g et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 200429%570%基因耐药和临床耐药相关性基因耐药和临床耐药相关性 阿德福韦酯应用阿德福韦酯应用5 5年后，年后，29%29%的患者出现耐药基因突的患者出现耐药基因突变，但仅有变，但仅有11%11%的患者出现耐药相应的临床表现，这表的患者出现耐药相应的临床表现，这表明基因型耐药并不总与病毒学反弹和明基因型耐药并不总与病毒学反弹和/ /或或ALTALT水平升高相水平升高相关。关。 K Borroto-Esods et a
24、l,EASL 2006抗病毒药物交叉耐药情况（体外）抗病毒药物交叉耐药情况（体外）突变基因突变基因V173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250VYang et al Hepatology 2003;38:705A Lai et al Hepatology 2003; 38:262AColonno et al 43rd ICAAC; Abst #V-786 Leung et al Hepatology 2001; 34: 349A除了阿德福韦酯，其它两种核苷类似物存在交叉耐药除了阿德福韦酯，其它两种核苷类似物存在交叉耐药拉米夫定拉米夫定
25、恩替卡韦恩替卡韦阿德福韦酯阿德福韦酯交叉耐药分析交叉耐药分析l在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性对治疗结果的影响尚不明确对治疗结果的影响尚不明确1. Zoulim F. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15. 2. Brunelle et al. Hepatology. 2005;41:1391-1398. 3. Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36. * *对敏感性参数的影响对敏感性参数的影响; ; 根据实验室分析的结果根据实验室分析的结果, , 不是根据患者研
26、究不是根据患者研究 拉米夫定拉米夫定 恩替卡韦恩替卡韦 克拉夫定克拉夫定 替诺福韦替诺福韦 恩替卡韦恩替卡韦 恩曲卡滨恩曲卡滨 克拉夫定克拉夫定 汰比夫定汰比夫定 ElvucitabineElvucitabine变异导致在某种程度上变异导致在某种程度上对下列药物的敏感性下对下列药物的敏感性下降降* * 替诺福韦替诺福韦 拉米夫定拉米夫定 恩曲卡滨恩曲卡滨 恩替卡韦恩替卡韦 汰比夫定汰比夫定 阿德福韦酯阿德福韦酯 替诺福韦替诺福韦仍保持充分活性的药物仍保持充分活性的药物阿德福韦酯耐药阿德福韦酯耐药(A181V)(A181V)阿德福韦酯耐药阿德福韦酯耐药(N236T)(N236T)拉米夫定耐药拉米
27、夫定耐药 (L180M + M204V)(L180M + M204V)N236TN236T变异对拉米夫定治疗应答良好变异对拉米夫定治疗应答良好血清 HBV DNA (Log10 c/mL)ADVADVADVLAMLAMLAMLAMLAMN236TN236TN236TPID 2506 PID 2027PID 2068PID 1537N236TLAMADVADV* Off ADV wk 96-104Qi et al. DDW 2004A181VA181V变异对拉米夫定治疗应答良好变异对拉米夫定治疗应答良好Marcellin P,et al. Journal of Hepatology,2005;
28、43 :920联合用药优于序贯治疗联合用药优于序贯治疗 多项临床研究表明，对于拉米夫定耐药的患者，阿多项临床研究表明，对于拉米夫定耐药的患者，阿德福韦酯和拉米夫定联合用药可能并不具有更强的抗病德福韦酯和拉米夫定联合用药可能并不具有更强的抗病毒效果，但能延缓阿德福韦酯耐药的发生毒效果，但能延缓阿德福韦酯耐药的发生。 LamperticoLampertico等对等对4343例拉米夫定耐药的例拉米夫定耐药的HBeAgHBeAg阴性慢阴性慢性乙肝患者使用两种药物联合治疗，连续性乙肝患者使用两种药物联合治疗，连续3 3年未观察到阿年未观察到阿德福韦酯耐药的产生。德福韦酯耐药的产生。 Lampertico
29、 et al, EASL 2006基因耐药出现晚且罕见基因耐药出现晚且罕见基因型耐药并不总与病毒学反弹基因型耐药并不总与病毒学反弹 和和/ /或或ALTALT水平升高相关水平升高相关与其它核苷类药交叉耐药少与其它核苷类药交叉耐药少, ,耐药能被有效控制耐药能被有效控制联合用药能够延缓耐药的产生联合用药能够延缓耐药的产生阿德福韦酯的耐药特性阿德福韦酯的耐药特性耐药的处理耐药的处理1. Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Liaw et al. N Engl J Med. 2004; 351:1521-1531. 3. Delaney et
30、 al. AAC. 2001;12:1-35. 4. Gish et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1):127. 5. Peters et al. Gastroenterology. 2004;126: 91-101. 6. Zoulim Antivir Res. 2004; 64:1-15. 7. Chin et al. AAC. 2001; 45: 2495-2501.l在一些患者中比不治疗要好?1l有疾病重新活动和恶化的风险2l选择出其它的耐药变异3继续现有的药物继续现有的药物更换新的药物更换新的药物加入新的药物加入新的药物l对变异株可能较对野生株更有效7l
31、考虑到交叉耐药的风险6l在更换药物期间有ALT升高的风险4,5l应考虑到有交叉耐药的风险6抗病毒药物耐药的预防和处理抗病毒药物耐药的预防和处理预防预防 使用耐药发生率低的药物使用耐药发生率低的药物 如早期应答不理想，改换药物如早期应答不理想，改换药物 避免单药序贯治疗避免单药序贯治疗 可能时联合用药，今后联合治疗可能扩大可能时联合用药，今后联合治疗可能扩大处理处理拉米夫定耐药拉米夫定耐药 加阿德福韦酯（可能改用阿德福韦酯）加阿德福韦酯（可能改用阿德福韦酯） 改用恩替卡韦（有可能产生恩替卡韦耐药风险）改用恩替卡韦（有可能产生恩替卡韦耐药风险） 潜在的今后处理：加替诺福韦或换用恩曲他滨潜在的今后处
32、理：加替诺福韦或换用恩曲他滨/ /替诺福韦替诺福韦阿德福韦酯耐药阿德福韦酯耐药 加用拉米夫定加用拉米夫定（可能改用（可能改用拉米夫定拉米夫定） 改用恩替卡韦（如果无拉米夫定耐药）改用恩替卡韦（如果无拉米夫定耐药） 潜在的今后处理：换用恩曲他滨潜在的今后处理：换用恩曲他滨/ /替诺福韦替诺福韦恩替卡韦耐药恩替卡韦耐药 加用或换用阿德福韦或替诺福韦加用或换用阿德福韦或替诺福韦美国美国20062006慢性乙肝治疗规范慢性乙肝治疗规范延缓耐药发生的一线治疗策略延缓耐药发生的一线治疗策略代偿期肝病患者单药治疗单药治疗阿德福韦酯 恩替卡韦 拉米夫定如需长期治疗 (大多数病例): 阿德福韦酯可作为首选肝硬化
33、，失代偿期肝病或肝移植的患者联合治疗联合治疗核苷酸类似物核苷酸类似物+ + 核苷类似物核苷类似物来自侯金林教授幻灯稿来自侯金林教授幻灯稿慢性乙肝长期治疗中耐药的管理慢性乙肝长期治疗中耐药的管理 l阿德福韦酯是否可以作为一线用药？阿德福韦酯是否可以作为一线用药？l阿德福韦酯阿德福韦酯中长期治疗疗效如何？中长期治疗疗效如何？l如何理解和认识阿德福韦酯如何理解和认识阿德福韦酯耐药问题？耐药问题？l阿德福韦酯是否可用于阿德福韦酯是否可用于乙肝肝移植患者？乙肝肝移植患者？ 乙肝治疗的阿德福韦酯时代乙肝治疗的阿德福韦酯时代 阿德福韦酯最新研究焦点阐释阿德福韦酯最新研究焦点阐释 阿德福韦酯、拉米夫定和乙型肝
34、炎免疫球阿德福韦酯、拉米夫定和乙型肝炎免疫球蛋白（蛋白（HBIGHBIG）可均可用于肝移植前后。）可均可用于肝移植前后。 肝移植患者抗病毒治疗如需肝移植患者抗病毒治疗如需6 6个月以上，建个月以上，建议用阿德福韦酯代替拉米夫定。议用阿德福韦酯代替拉米夫定。 美国美国2006慢性乙肝治疗规范慢性乙肝治疗规范见推荐方案见推荐方案阿德福韦酯是否可用于乙肝肝移植患者？阿德福韦酯是否可用于乙肝肝移植患者？ 在肝移植前后，在肝移植前后，可预防和治疗可预防和治疗HBVHBV感染，感染，显著显著降低血清降低血清HBV-DNAHBV-DNA，改善临床和实验室指标并延长患者，改善临床和实验室指标并延长患者生存期。
35、生存期。 肝移植前：肝移植前：可显著改善肝移植前患者的临床和可显著改善肝移植前患者的临床和实验室检查状况，使其能接受移植术，少数病实验室检查状况，使其能接受移植术，少数病例可从肝移植名单剔除例可从肝移植名单剔除 肝移植后：肝移植后：预防和治疗预防和治疗HBVHBV感染，稳定和保护感染，稳定和保护移植肝脏功能，延长患者生存期移植肝脏功能，延长患者生存期阿德福韦酯肝移植前后应用价值阿德福韦酯肝移植前后应用价值Schiff ER, et al. 40th EASL, 2005，Oral 7患患者者 % %4848周周 9696周周阿德福韦酯治疗肝移植前拉米夫定阿德福韦酯治疗肝移植前拉米夫定耐药慢性乙
36、肝患者耐药慢性乙肝患者HBV DNAHBV DNA和和ALTALT变化变化02040608010077%77%HBV DNAHBV DNA阴性阴性ALTALT复常复常65%59%Schiff ER, et al. 40th EASL, 2005，Oral 7患患者者 % %2424周改善周改善 4848周改善周改善阿德福韦酯治疗肝移植前拉米夫定耐药阿德福韦酯治疗肝移植前拉米夫定耐药慢性乙肝患者慢性乙肝患者CPTCPT（Child-Pugh-Child-Pugh-TurcotteTurcotte）评分改善评分改善02040608010064%88%CPT BCPT BCPT CCPT C63%5
37、0%CPTCPT评分增加评分增加2 2分定义为改善分定义为改善Schiff ER, et al. Hepatology, 2004患患者者 % %4848周周 9696周周阿德福韦酯治疗肝移植后拉米夫定阿德福韦酯治疗肝移植后拉米夫定耐药慢性乙肝患者耐药慢性乙肝患者HBV DNAHBV DNA和和ALTALT变化变化02040608010048%71%65%40% 144144周周58%78%HBV DNAHBV DNA阴性阴性ALTALT复常复常Schiff ER, et al. Hepatology, 2004患患者者 % %4848周周 9696周周阿德福韦酯治疗肝移植后拉米夫定阿德福韦酯
38、治疗肝移植后拉米夫定耐药慢性乙肝患者临床肝功能快速恢复正常耐药慢性乙肝患者临床肝功能快速恢复正常02040608010048%76%92%81% 144144周周56%100%白蛋白白蛋白 胆红素胆红素 凝血酶原时间凝血酶原时间78%86%67%Schiff ER, et al. Hepatology, 2003;38:1419。Schiff ER，55th AASLD. October 29-November 2, 2004. Boston, MA. 患患者者 % %移植前移植前 移植后移植后阿德福韦酯治疗肝移植前后阿德福韦酯治疗肝移植前后拉米夫定耐药慢性乙肝患者的拉米夫定耐药慢性乙肝患者的
39、1 1年和年和2 2年生存率年生存率02040608010084%93%78%88%两年数据并非来自同一群体阿德福韦酯安全有效用于阿德福韦酯安全有效用于拉米夫定耐药慢性乙肝患者拉米夫定耐药慢性乙肝患者 SchiffSchiff等对等对5757例拉米夫定耐药慢性乙肝患者进行了研究，患者在肝例拉米夫定耐药慢性乙肝患者进行了研究，患者在肝移植前、开始、术后继续联合阿德福韦酯治疗，联用或不联用移植前、开始、术后继续联合阿德福韦酯治疗，联用或不联用HBIGHBIG，结，结果证实在移植后果证实在移植后, ,超过超过80%80%的患者未再检测到的患者未再检测到HBV DNA,93%HBV DNA,93%的患
40、者未再检的患者未再检测到测到HBsAgHBsAg。这表明阿德福韦酯可安全有效用于预防拉米夫定耐药慢乙。这表明阿德福韦酯可安全有效用于预防拉米夫定耐药慢乙肝患者的再感染。肝患者的再感染。 Schiff E，et al. J Hepatol. 2006;44(Suppl 2):S3. 状况状况肝移植前肝移植前HBsAgHBsAg（+ +）HBV DNAHBV DNA定量阴性定量阴性术前不进行抗病毒治疗术前不进行抗病毒治疗HBIG 10,000U IVHBIG 10,000U IVHBsAgHBsAg（+ +）HBV DNAHBV DNA定量阳性定量阳性术前核苷类似物大于术前核苷类似物大于4 4周周
41、（通常（通常3-63-6个月抑制病毒个月抑制病毒DNADNA）拉米夫定耐药者应选阿德拉米夫定耐药者应选阿德福韦酯等福韦酯等肝移植术肝移植术无肝期无肝期HBIG HBIG （保持抗（保持抗HBsHBs大于大于100-150100-150IU/L） + +核苷类似物核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦酯等）（拉米夫定、阿德福韦酯等）HBIG IV HBIG IV 保持滴度保持滴度500IU/L500IU/L术后第一周术后第一周肝移植术肝移植术后后HBIGHBIG（保持抗（保持抗HBsHBs大于大于100-150100-150IU/L） + +核苷类似物核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦酯等）（拉米夫定、阿德
42、福韦酯等）拉米夫定耐药者选用拉米夫定耐药者选用阿德福韦酯等阿德福韦酯等肝移植前后推荐方案肝移植前后推荐方案123说明说明1.1.许多方案术后第一周许多方案术后第一周HBIG 10,000IU/HBIG 10,000IU/日，但也可使用稍低剂量；日，但也可使用稍低剂量；2.2.可在数月或数年后中断使用可在数月或数年后中断使用HBIGHBIG，而单使用抗病毒治疗或，而单使用抗病毒治疗或HBVHBV疫苗接种；疫苗接种；3.3.第一周必须维持在第一周必须维持在500IU/L500IU/L；移植时病毒复制活跃患者推荐术后第一个月；移植时病毒复制活跃患者推荐术后第一个月500IU/L500IU/L，第三个
43、月，第三个月250IU/L250IU/L并可能更长时间。但在移植后前两年复发并可能更长时间。但在移植后前两年复发率低者可降低剂量或中断使用。率低者可降低剂量或中断使用。Terault et al. Liver Transplantation, 2005; 11 (7):716. u阿德福韦酯：美国指南推荐慢性乙肝一线用药阿德福韦酯：美国指南推荐慢性乙肝一线用药u阿德福韦酯：阿德福韦酯：中长期疗效益发显著中长期疗效益发显著u阿德福韦酯：阿德福韦酯：耐药出现晚、几率低，能被有效控制耐药出现晚、几率低，能被有效控制u阿德福韦酯：肝移植前后标准用药之一阿德福韦酯：肝移植前后标准用药之一中国最先上市、用药最多的阿德福韦酯中国最先上市、用药最多的阿德福韦酯( (代丁代丁) )；临；临床用药经验日臻完善和成熟床用药经验日臻完善和成熟乙肝治疗的阿德福韦酯时代乙肝治疗的阿德福韦酯时代 阿德福韦酯最新研究焦点阐释阿德福韦酯最新研究焦点阐释
