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1、内酰胺酶抑制剂复方制剂内酰胺酶抑制剂复方制剂特性及临床应用（特性及临床应用（20202020年版）年版）02040503目录C O N T E N T分类01主要内酰胺酶抑制剂复方制剂的组成原则复方制剂的特点治疗1分类1分类分类方法分类依据酶种类Bush分类法内酰胺酶底物生物学特性是否被酶抑制剂所抑制青霉素酶头孢菌素酶（AmpC酶）碳青霉烯酶超广谱内酰胺酶（ESBLs）广谱酶Ambler分类法内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法丝氨酸酶（A、C、D类酶）金属酶（B类酶）2主要内酰胺酶抑制剂2具临床意义的内酰胺酶名称介导分类常见类型底物菌群分布酶抑制剂抑酶活性ESBLs酶质粒ATEM型
2、、SHV型、CTXM型、OXA型和其他型青霉素类头孢菌素类单环酰胺类对碳青霉烯及头霉素类水解能力弱肠杆菌科细菌主要包括大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌和变形杆菌克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦阿维巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦AmpC酶染色体内酰胺类抗生素质粒C质粒介导的内酰胺酶可分CMY2组、CMY1组、MIR1/ACT1组、DHA1组和ACC1组第一、二、三代头孢菌素水解能力强对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌非发酵菌中主要见于铜绿假单胞菌阿维巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦2具临床意义的内酰胺酶名称介导分类常见类型底物菌群分布酶抑制剂抑酶
3、活性碳青霉烯酶染色体或质粒A1染色体：SME、NMC、IMI质粒：KPC2、GES青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类肠杆菌科细菌阿维巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦部分被克拉维酸抑制不被EDTA抑制-B1IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类，但对氨曲南水解活性弱铜绿假单胞菌、不动杆菌不能被任何酶抑制剂抑制-D1OXA23、OXA24OXA40、OXA48、OXA58 和 OXA51 酶等不同 OXA 酶对碳青霉烯类抗生素水解活性不相同不动杆菌属细菌酶抑制剂对其没有很好的抑制作用（除OXA48 可被阿维巴坦抑制外）备注：1:A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为
4、活性中心2:KPC酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC2，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力相对较弱。2中国中国细细菌耐菌耐药监测药监测网网（CHINET）数据数据年份细菌基因型2018年产ESBLs肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌CTXM 型2018年1.耐碳青霉烯的肺炎克雷伯和肠杆菌科细菌2.大肠埃希菌1.KPC酶，绝大多数为KPC-2，产 KPC2 的菌株常常同时产 ESBLs和（或）AmpC 酶，甚至同时合并有外膜蛋白缺失，常表现为广泛耐药或全耐药。2.由NDM介导，其中 NDM5（52.1%）、NDM1
5、（18.4%）为最主要的NDM亚型2018年鲍曼不动杆菌OXA23 03 阿 维 巴 坦 和 雷 利 巴 坦 属 三 乙 烯 二 胺类，不 具 有 内 酰 胺 酶 结 构，不 易 被 水解，具 有 更 加 广 谱 的 内 酰 胺 酶 抑 制 作用 和 可 逆 的 抑 酶 效 果，能 够 抑 制 包 括 碳青 霉 烯 酶 在 内 的 A 类、C 类 内 酰 胺 酶。04 阿 维 巴 坦 还 对 D 类 酶 中O X A 4 8 具 有 抑 制 作 用，但 是 雷利 巴 坦 无 法 抑 制 O X A 4 8。01 临 床 上 常 用 的 内 酰 胺 酶抑 制 剂 主 要 有：克 拉 维 酸、舒
6、巴坦、他 唑 巴 坦、阿 维 巴 坦、雷 利巴 坦、法 硼 巴 坦。02 前 三 者 均 含 有 内 酰 胺 环 结构，为 不 可 逆 竞 争 性 抑 制 剂，能抑 制 除 碳 青 霉 烯 酶 外 的 大 部 分 A 类 内 酰 胺 酶，但 对 B、C、D 类 酶 的 绝 大 多 数 没 有 抑 制 能 力。2主要内酰胺酶抑制剂 法 硼 巴 坦 是 属 于 硼 酸 复 合 物 的新 一 代 酶 抑 制 剂，能 够 抑 制 包 括 碳青 霉 烯 酶 在 内 的 A 类、C 类 内酰 胺 酶，但 对 包 括 O X A 4 8 在 内 的D 类 碳 青 霉 烯 酶 无 抑 制 作 用。053复方制
7、剂的组成原则3复方制剂的组成原则0102040501 细菌产生耐药的机制是产 内酰胺酶，组方中 内酰胺酶抑制剂可抑制该内酰胺酶，组合后恢复对细菌的抗菌活性。02040503060306 内酰胺酶抑制剂具有或不具有抗菌活性，其抑酶谱及保护内酰胺类抗生素不被细菌产生的灭活酶水解的强度。内酰胺类抗生素和酶抑制剂均需适当剂量。内酰胺类抗生素与内酰胺酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似。组合后内酰胺类抗生素预测其体内疗效和达到抑菌和杀菌获得的最佳PK/PD指数。组方后毒理学试验表明合剂与单药相比毒性未显著增加，并且临床研究结果显示联合后不良反应无明显增加。4复方制剂的特点4复方制
8、剂的特点030506020104 氨苄西林/舒巴坦对不动杆菌属有较强抗菌活性。哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对嗜麦芽窄食单胞菌活性低。替卡西林/克拉维酸对不动杆菌属活性差。染色体介导的头孢菌素酶在哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦治疗期间可因诱导选择出高产AmpC酶菌株而对其耐药。头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对肠球菌无抗菌活性。头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南西司他丁/雷利巴坦和美罗培南/法硼巴坦对碳青霉烯类抗生素耐药的和产AmpC酶的肠杆菌科细菌有很强的抗菌活性。4复方制剂的抗菌谱细菌氨苄西林舒巴坦阿莫
9、西林克拉维酸替卡西林克拉维酸哌拉西林他唑巴坦头孢哌酮舒巴坦头孢他啶阿维巴坦头孢洛扎他唑巴坦美罗培南法硼巴坦亚胺培南西司他丁钠/雷利巴坦链球菌属+MSSA+粪肠球菌+-屎肠球菌+-+-卡他莫拉菌+流感嗜血杆菌+大肠埃希菌属+克雷伯菌属+肠杆菌属-+铜绿假单胞菌-+嗜麦芽窄食假单胞菌-+-+-不动杆菌属+-+注：作用强度：+很强作用，+较强作用，+有作用，无作用5治疗5复方制剂临床细菌感染的治疗作用肠杆菌科细菌头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦是产ESBLs肠杆菌科细菌治疗的主要药物。耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌耐药机制为产金属酶，头孢他啶/阿维巴坦敏感率高。鲍曼不动杆菌舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦、头孢
10、哌酮/舒巴坦等对不动杆菌属细菌有一定的抗菌活性。我国药典规定舒巴坦每天不超过4g，国外推荐对多重耐药株感染治疗时可加量至每天6-8g。铜绿假单胞菌感染哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦。嗜麦芽窄食单胞菌头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸可用于嗜麦芽窄食单胞菌敏感株所致感染的治疗。联合治疗方案通常以磺胺甲噁唑甲氧苄啶为基础，联合的抗菌药物可以是敏感的内酰胺酶抑制剂复方制剂。革兰阳性菌 链球菌、肠球菌对内酰胺类抗生素耐药主要机制不是产生内酰胺酶，酶抑制剂复方制剂抗菌活性与母体抗菌活性相当。氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸可经验性用于革兰阳性菌感染的治
11、疗。5复方制剂临床细菌感染的治疗作用5.1 5.1 肺炎肺炎123456CAP常见病原菌肺炎链球菌、非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌等。PA感染高危因素反复住院史、90d内或频繁（4次/年）抗菌药物使用史、病情严重（FEV110mg/d泼尼松，2周以上）。HAP和VAP常见病原菌鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等。HAP可选用抗菌药物无耐药感染危险因素：阿莫西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦。有耐药危险因素：哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦。CAP吸入性危险因素需要覆
12、盖链球菌及厌氧菌，可以考虑选择阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等。HAP吸入性危险因素 抗菌药物选择时应该遵循 HAP 的治疗原则并强调对厌氧菌的覆盖，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作为重要选择。5复方制剂临床细菌感染的治疗作用继发性腹膜炎推荐可同时覆盖革兰阴性菌和厌氧菌的抗菌药物，如-内酰胺酶抑制剂复方制剂或碳青霉烯类抗生素。复杂性腹腔感染 哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦有效，可应用于治疗产 ESBLs 细菌的感染。铜绿假单胞菌 美罗培南/法鹏巴坦与亚胺培南西司他丁/雷利巴坦也可用于治疗产KPC酶、AmpC酶、ESBLs酶的肠杆菌科细菌感染及假单胞菌感染的治疗。感染菌群1
13、最常见的革兰阴性菌为肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，其次为铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。感染菌群2革兰阳性菌中以肠球菌属和金黄色葡萄球菌多见，厌氧菌、真菌常见于有脏器穿孔者。轻中度胆道感染若有产ESBLs细菌感染高风险，可用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类抗生素单药治疗。5.2 5.2 腹腔感染腹腔感染5复方制剂临床细菌感染的治疗作用5.3 5.3 血流感染血流感染ESBLs阳性的肠杆菌科细菌 哌拉西林、他唑巴坦的疗效劣于美罗培南，提示碳青霉烯类抗生素可作为首选。碳青霉烯类耐药的G-菌 根据药敏、原发感染灶等情况选择抗菌药物，常需联合治疗。头孢他啶/阿维巴坦，对于产 KP
14、C2 肠杆菌科细菌感染具有良好的效果，但对于金属酶无效。请替换文字内容 鉴于我国大部分碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌主要产KPC2 酶，可以考虑选择头孢他啶/阿维巴坦治疗同时建议进行具体酶型检测。常见菌群流行病学研究显示革兰阴性菌逐渐占主要地位，包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属细菌等。首要措施 在高度怀疑菌血症时，首先需要尽快明确导致血流感染的原发感染灶，积极处理原发感染灶是首要措施。脓毒血症脓毒症、免疫功能低下、中性粒细胞缺乏的患者，应经验性覆盖多重耐药的革兰阴性菌。如产ESBLs 肠杆菌科细菌、不动杆菌属细菌、铜绿假单胞菌等。5复方制剂临床细菌感染的治疗作用5.4 5.4
15、尿路感染尿路感染革兰阴性杆菌为尿路感染常见致病菌，以大肠埃希菌最常见。01复杂性尿路感染仍以大肠埃希菌为主，而肠球菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属细菌、铜绿假单胞菌等比例升高。02长期留置导尿管、反复使用广谱抗菌药物、长期应用激素或免疫抑制剂的患者，真菌性尿路感染比例增多。03急性单纯性下尿路感染病情较轻，初次发作的患者可选择口服阿莫西林/克拉维酸。04急性上尿路感染建议静脉给药，轻症患者可选择阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦，中重度感染或合并全身症状患者可选择哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦治疗。05新的内酰胺酶抑制剂复方制剂，建议基于体外药敏选择用于碳青霉烯耐药菌感染的目标治疗。065
16、复方制剂临床细菌感染的治疗作用5.4 5.4 尿路感染目标治疗尿路感染目标治疗01020304产ESBLs肠杆菌哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦。CRPA根据药敏选择两种药物的联合治疗，也可选择头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦。鲍曼不动杆菌可选择含舒巴坦的内酰胺酶抑制剂复方制剂如头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦治疗。嗜麦芽窄食单胞菌选择头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸。5复方制剂临床细菌感染的治疗作用5.5 5.5 中枢神经系统感染中枢神经系统感染社区获得性感染肺炎链球菌、B族链球菌、脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、李斯特菌以及厌氧菌（脑脓肿）。药物遴选克拉维酸、他唑巴坦在脑脊液中的浓度较低，阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦不用于治疗社区获得性CNS。医院获得性感染凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌。药物遴选碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌引起的中枢神经系统感染可使用高剂量舒巴坦（每天剂量8g或更高的剂量）制剂治疗。5复方制剂临床细菌感染的治疗作用5.6 5.6 粒缺伴发热感染粒缺伴发热感染粒缺伴发热感染抗菌药物遴
