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1、原料药注册法规要求原料药注册法规要求与生产现场与生产现场GMP检查要求检查要求与实践与实践 主讲人：李宏业欧美欧美GMPGMP认证高级咨询师认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班天津大学制药工程硕士班GMPGMP课程专职讲师课程专职讲师1 1优选专业优选专业主要议题 CEP证书申请 EDMF/ASMF文件编制 DMF文件编写要求（CTD格式）n n原料药欧美现场检查要求及检查实践2 2优选专业优选专业CEP证书申请申请种类 化学物质 TSE 草药/草药制品 化学+TSE ( (如如: : 凝胶凝胶, , 动物酯衍生物动物酯衍生物, ,抑肽酶
2、抑肽酶.).)3 3优选专业优选专业CEP证书申请法规要求 法令法令 2001/83/ 2001/83/EC and 2001/82/ECEC and 2001/82/EC欧洲药典是强制性的欧洲药典是强制性的专论和总论专论和总论 决议决议AP-CSP(07)1AP-CSP(07)1 指南注释指南注释 ( (ICH + CPMP/CVMP)ICH + CPMP/CVMP) 对原料药要求的总论对原料药要求的总论 (CPMP) (CPMP) 杂质检测杂质检测 ( (ICH Q3A)ICH Q3A) 溶剂溶剂( (ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4ICH Q3C) =
3、 Ph Eur general text 5.4 稳定性试验稳定性试验 ( (ICH Q1 + CPMP for existing subst.)ICH Q1 + CPMP for existing subst.) GMP (ICH Q7)GMP (ICH Q7) TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.84 4优选专业优选专业 CEP程序的作用n n用以证明物质质量受到欧洲药典专论+其他可能需要的附加检测（化学CEP或草药CEP）控制；n n确保产品遵循一般专论中
4、关于TSE风险的要求（TSE CEP） 5 5优选专业优选专业 CEP程序的历史n n产生于1994年；n n目的：获得有关修订欧洲药典专论的必要性的信息；n n附加获益：促进欧洲的评估集中化； 6 6优选专业优选专业 CEP证书申请注重保密性n nCEPCEP申请文件直接由生产商提供申请文件直接由生产商提供, , 无公开部分无公开部分( EDMF)( EDMF)n n独立于任何上市申请独立于任何上市申请 n n保存于特定的严格控制的区域保存于特定的严格控制的区域 (EDQM) (EDQM)n n在在EDQMEDQM批准的前提下由两个评审员进行评估批准的前提下由两个评审员进行评估n nCEPC
5、EP被所有欧洲药典国家（被所有欧洲药典国家（3636个）及其他国家所采纳（如加拿个）及其他国家所采纳（如加拿大，澳大利亚，新加坡等）大，澳大利亚，新加坡等）n n对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费。对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费。7 7优选专业优选专业 CEP证书申请对于化学品对于化学品CEP CEP 证书：证书：n nCEPCEP证书证明给定物质的质量可以得到欧洲药典专论证书证明给定物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制的有效控制- -在必要时应包含增补内容（在在必要时应包含增补内容（在CEPCEP申请中申请中申明）申明）n n该证书不能替代分析证书该证书不能替代分析证书C
6、OACOA；n n该证书不是该证书不是GMPGMP证书；证书；8 8优选专业优选专业 CEP证书申请对于对于TSE TSE 产品产品CEP CEP 证书：证书：n n证明该物质在降低证明该物质在降低TSETSE风险方面符合风险方面符合EMA NfGEMA NfG的要求的要求n n它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制；控制；n n它不是一种分析证书它不是一种分析证书COACOA；n n它不是它不是GMPGMP证书；证书；9 9优选专业优选专业CEP证书申请如何申请?n n完整文档:CTD CTD 格式格式n n 申请表(声明)n n 费
7、用: 3000 Euros per dossiern n 样品 1010优选专业优选专业 文件要求CTD CTD 格式格式-2003/01/31-2003/01/31实施实施ICH CTDICH CTD格式格式 (5 (5 modules)modules)-适用于适用于U.S.A., EU, Japan U.S.A., EU, Japan 1111优选专业优选专业CEPCEPCEPCEP申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容Module 1 Module 1 行政信息行政信息Module 2 CTDModule 2 CTD总结总结 2.1 CTD2.1
8、 CTD内容目录内容目录 2.2 2.2 简介简介 2.3 2.3质量全面总结质量全面总结 2.3.S 2.3.S 原料药原料药Module 3 Module 3 质量质量 3.1 3.1 内容目录内容目录 3.2 3.2 数据主体数据主体 3.2.S 3.2.S原料药原料药1212优选专业优选专业3.2.S.1 一般信息3.2.S.2 生产信息3.2.S.3.2 杂质3.2.S.4 原料药质量控制3.2.S.5 对照品3.2.S.6 包装和密闭系统3.2.S.7 稳定性试验 1313优选专业优选专业CEP申请文件的提交 n n1 1份英文（首选）份英文（首选）/ /法文法文n n电子版专家报
9、告（电子版专家报告（M2M2）n n费用费用n n必要的样品必要的样品1414优选专业优选专业CEP申请受理确认和文件审评n n证书秘书处,8天内发出受理通知函。n n5个月审评得出结论n n如果需要补充信息，申请者需要在6个月内进行回复n n回复将在4个月内进行评估n n采用严格的审查程序，补充信息的要求只提一次。1515优选专业优选专业审评结论四种结论1n nPh.Eur. 方法可以完全控制质量n n颁发CEP证书 1616优选专业优选专业审评结论四种结论-2n nPh.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。n n颁发C
10、EP证书1717优选专业优选专业 审评结论四种结论-3n n不充分n n补充材料:6个月n n 授予证书 1818优选专业优选专业审评结论四种结论-4n nPh.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。 n n拒绝申诉1919优选专业优选专业更新 1. 每5年的例行更新: 6个月2. 变更通知通知小变更小变更大变更大变更随欧洲药典的更新随欧洲药典的更新2020优选专业优选专业费用New applicationsNew applications Fee ()Fee () Simple certificate (chemical+TSE+herbal produ
11、ct)Simple certificate (chemical+TSE+herbal product)30003000Certificate for chemical purity and sterilityCertificate for chemical purity and sterility60006000Double certificate (chemical+TSE)Double certificate (chemical+TSE)60006000Double certificate (chemical+TSE) covering also sterilityDouble certi
12、ficate (chemical+TSE) covering also sterility90009000Revisions of certificatesRevisions of certificates Fee ()Fee () Simple notificationSimple notification 500500 Multiple notifications (max 3*)Multiple notifications (max 3*) 10001000 Simple minor revisionSimple minor revision 10001000 Multiple mino
13、r revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*)Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*) 15001500 Simple major revisionSimple major revision 15001500 Major revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*)Ma
14、jor revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*) 15001500 Consolidated revisions (more than 3*) of major, minor or notificationConsolidated revisions (more than 3*) of major, minor or notification 25002500 Quinquennial renewalQuinquennial renewal15001500Evaluation of steri
15、lity dataEvaluation of sterility data30003000Technical adviceTechnical advice Fee ()Fee () Request for technical adviceRequest for technical advice 10001000 2121优选专业优选专业目前CEP的关键数据n n收到4650份CEP申请n n3140个有效CEPn n涵盖来自50多个国家的1000个生产地 这些数字随着新申请的提出和现有CEP的修订而不断改变2222优选专业优选专业目前CEP生产厂商的分布（2009）n n印度200家-550个
16、CEP；n n中国100家-250个CEP；n n意大利85家-260个CEP；n n德国60家-190个CEP；n n美国60家-100个CEP；2323优选专业优选专业EDMF/ASMF文件编制n n编制依据n n公开部分（申请人部分）n n保密部分（受限部分）n nCTD 格式n n为单一制剂申请，n n重复评审2424优选专业优选专业CEP 与与 EDMF/ASMF 相同点相同点相同点相同点 1 1支持性材料，制剂支持性材料，制剂药药上市申请（上市申请（MAAMAA）；）； 2 2证明原料药质量；证明原料药质量； 3 3持有人可以是生产商持有人可以是生产商, ,贸易商或代理商贸易商或代
17、理商 4. 4. 符合原料药符合原料药GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 2525优选专业优选专业CEP与与EDMF/ASMF不同点不同点1. CEP 1. CEP 只能用于只能用于Ph.Eur.Ph.Eur.收载的原料药收载的原料药 EDMF EDMF 可以用于所有原料药可以用于所有原料药2. CEP EDQM 2. CEP EDQM 证书，信息网上可查询证书，信息网上可查询 EDMF EMEA/EDMF EMEA/成员国药管当局成员国药管当局 登记号登记号3. CEP 3. CEP 独立申请独立申请, ,集中评估集中评估 EDMFEDMF依附于制剂申请依附于制剂申请 4. CEP
18、4. CEP 一个文件一个文件 EDMF EDMF 两个部分（两个部分（applicationapplication s part/restricted part)s part/restricted part)5. CEP EDQM 5. CEP EDQM 执行现场检查执行现场检查 EDMF EDMF 制剂商对制剂商对GMPGMP符合性负责，自检符合性负责，自检/ /第三方审计第三方审计2626优选专业优选专业不同申请程序的选择原则 Ph.Eur.Ph.Eur.收载的物质收载的物质收载的物质收载的物质, , , , 如如如如: : APIAPI或药用辅料或药用辅料, ,由发酵生产的非由发酵生产
19、的非直直接接基因产品基因产品, ,有有TSETSE风险的产品风险的产品, ,草药及草药制品草药及草药制品. .CEP(CEP(首选首选) )EDMFEDMF PhPh.Eur.Eur.没有收载的原料药没有收载的原料药没有收载的原料药没有收载的原料药EDMFEDMF 2727优选专业优选专业DMF文件编写要求（CTD格式）CTD的背景介绍 CTD的组成与区域特点 原料药相关部分的详细介绍 2828优选专业优选专业CTD的背景介绍 什么是什么是什么是什么是CTDCTD? ? Common Technical Document for the Common Technical Document fo
20、r the Registration of Pharmaceuticals for Human Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)Use (CTD)人用药品注册通用技术文件；人用药品注册通用技术文件； 目的：目的：目的：目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；意见； 范围：范围：范围：范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；接受这个格式；2929优选专业优选专业CTD的范围 新化学物质新化学物质 新生物制品新生物制品
21、 新用途新用途 新剂型新剂型 新用药途径新用药途径 非专利药非专利药非处方药非处方药EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括不包括不包括* 血液制品例外血液制品例外3030优选专业优选专业CTD的排版要求n nCTDCTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改CTDCTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。的整体结构，以利于审查内容和快速查找。n n纸张大小：欧洲和日本，纸张大小：欧洲和日本，A4;A4;美国美
22、国letterletter纸（纸（ 8.58.51111）文档和表格应留出余地，以方便在文档和表格应留出余地，以方便在纸张纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。n n字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用描述性文档采用Time New Roman, 12Time New Roman, 12的字符。的字符。n n缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。n n每页必须有编号页码。每页必须有编号页码。 3131优选专业优选专业总目录1.1M1目
23、录目录或或 总目录总目录,包括包括 M12.1CTD总目录总目录(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目录目录4.1M4目录目录5.1M5目录目录3232优选专业优选专业编号系统1.0区域管理信息区域管理信息1.1M1目录或总目录目录或总目录, 包括包括M12.1CTD目录目录 (Mod 2,3,4,5)2.2引言引言2.3质量概述质量概述2.4非临床研究回顾非临床研究回顾2.5临床研究回顾临床研究回顾2.7临床研究总结临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结非临床研究的
24、文字及表格总结Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0质量质量非临床研究报告非临床研究报告 临床研究报告临床研究报告 Module 23333优选专业优选专业申请文件的构成n n模块1：行政信息和法规信息n n本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。3434优选专业优选专业模块2部分n n模块2 CTD文件综述n n本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文
25、件。3535优选专业优选专业编号系统编号系统: M23636优选专业优选专业编号系统编号系统: M2（续）（续）3737优选专业优选专业模块3模块3：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息3838优选专业优选专业模块M33939优选专业优选专业模块4n n模块4：非临床研究报告n n提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容4040优选专业优选专业模块5n n模块5：临床研究报告n n提供制剂在临床实验方面的内容4141优选专业优选专业模块54242优选专业优选专业原料药部分的详细介绍n nM1:行政信息n nM2:专家报告n nM3:质量信息4343优选专业优选专业美国DMF文件
26、M1要求n n对于美国DMF文件，模块1的要求应包括（1 1）COVER LETTER (COVER LETTER (首页）首页）（2 2）STATEMENT OF COMMITMENT (STATEMENT OF COMMITMENT (声明信）声明信）（3 3）Administrative PageAdministrative Page（行政信息）（行政信息） （4 4） US Agent Appointment Letter US Agent Appointment Letter （美国代理人的指定）（美国代理人的指定）（5 5） Letter of Authorization Lett
27、er of Authorization（授权信）（授权信） （6 6）Holder Name Transfer Letter Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移）（证书持有人转移）（7 7） New Holder Acceptance Letter New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函）（新持有人的接受函）（8 8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMFDMF的取的取消与关闭）消与关闭）（9 9） Paten
28、t statement Patent statement （专利声明）（专利声明）4444优选专业优选专业欧洲CEP申请的M1要求n n欧洲欧洲CEPCEP证书申请：证书申请：n n（1 1）申请表）申请表n n（2 2）letter of Authorisation letter of Authorisation （授权信）（授权信）n n（3 3）declaration in cases where the manufacturer is declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a
29、Certificate of Suitabilitynot the intended holder of a Certificate of Suitability（证书持有人与生产商不同的声明信）（证书持有人与生产商不同的声明信）n n（4 4） letter of declaration of willingness to be letter of declaration of willingness to be inspected inspected （愿意接受检查的声明）（愿意接受检查的声明）n n（5 5）declaration on the use of substances of
30、declaration on the use of substances of animal/human origin animal/human origin （TSETSE风险的声明）风险的声明）n n（6 6）letter of commitment to provide samples upon letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM request by the EDQM （愿意提供样品的声明）（愿意提供样品的声明）4545优选专业优选专业模块M2：质量综述n n2.3.S.1 2.3.S.1 基
31、本信息基本信息基本信息基本信息n n2.3.S.1.12.3.S.1.1药品名称药品名称n n2.3.S.1.2 2.3.S.1.2 结构结构n n2.3.S.1.3 2.3.S.1.3 理化性质理化性质n n2.3.S.2 2.3.S.2 生产信息生产信息生产信息生产信息n n2.3.S.2.12.3.S.2.1生产商生产商n n2.3.S.2.2 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制4646优选专业优选专业模块M2：质量综述n n2.3.S.2.3 物料控制n n2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制 n n2.3.S.2.5 工艺验证和评价 n n2.3.S.2.6
32、 生产工艺的开发4747优选专业优选专业模块M2：质量综述n n2.3.S.3.2.3.S.3. 结构确证结构确证结构确证结构确证n n2.3.S.3.1 2.3.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质n n2.3.S.3.2 2.3.S.3.2 杂质杂质n n2.3.S.4 2.3.S.4 原料药的控制原料药的控制原料药的控制原料药的控制n n2.3.S.4.12.3.S.4.1质量标准质量标准 n n2.3.S.4.2 2.3.S.4.2 分析方法分析方法n n2.3.S.4.32.3.S.4.3分析方法的验证分析方法的验证4848优选专业优选专业模块M2：质量综述n n2.3.S.4.
33、4 批检验报告n n2.3.S.4.5 质量标准制定依据n n2.3.S.5 对照品n n2.3.S.6 包装材料和容器包装材料和容器n n2.3.S.7 稳定性稳定性n n2.3.S.7.1稳定性总结 n n2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案n n2.3.S.7.3 稳定性数据 总结4949优选专业优选专业模块2n n欧洲CEP证书申请模块2n n按照欧洲EDQM的要求，关于CEP申请有对于模块2的专家报告的编写模板，具体要求每一项内容。5050优选专业优选专业模块3：质量部分n n3.13.1目录目录n n3.2.S DRUG SUBSTANCE 3.2.S DRUG SUB
34、STANCE 原料药原料药n n3.2.S.1 General Information 3.2.S.1 General Information 一般信息一般信息n n3.2.S.1.1 3.2.S.1.1 命名命名n n3.2.S.1.2 3.2.S.1.2 化学结构化学结构n n3.2.S.1.3 3.2.S.1.3 一般特性一般特性5151优选专业优选专业模块3：质量部分n n3.2.S.2.1 3.2.S.2.1 生产商生产商生产商生产商n n 生产商生产商生产商生产商n n名称名称: : 地址地址: : 邮编邮编: : 电话电话: : 传真传真: : 电子邮件电子邮件: :网址：网址：
35、n n DMFDMF持有人持有人持有人持有人n n名称名称: : 地址地址: : 邮编邮编: : 电话电话: : 传真传真: : 电子邮件电子邮件: :网址：网址：n n 生产地址生产地址生产地址生产地址n n名称名称: : 地址地址: : 邮编邮编: : 电话电话: : 传真传真: : 电子邮件电子邮件: :网址：网址：5252优选专业优选专业模块3：质量部分3.2.S.2.2 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述3.2.S.2.3 3.2.S.2.3 物料控制物料控制物料控制物料控制 3.2.S.2.4 3.2
36、.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤和中间体的控制3.2.S.2.5 3.2.S.2.5 工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证3.2.S.2.6 3.2.S.2.6 生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制5353优选专业优选专业模块3：质量部分n n3.2.S.3 3.2.S.3 结构表征结构表征结构表征结构表征n n3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 结构表征和其他特性结构表征和其他特性结构表征和其他特性结构表征和其他特性n n3.2.S.3.2 3.2.S.3.2
37、杂质杂质杂质杂质n n无机杂质无机杂质无机杂质无机杂质n n有机杂质有机杂质有机杂质有机杂质n n 遗传毒性杂质遗传毒性杂质n n 5454优选专业优选专业模块3：质量部分n n残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂n nICH 1ICH 1类溶剂：苯等类溶剂：苯等类溶剂：苯等类溶剂：苯等n nICH 2ICH 2类溶剂：甲醇（类溶剂：甲醇（类溶剂：甲醇（类溶剂：甲醇（3000 ppm3000 ppm）；）；）；）；n nICH 3ICH 3类溶剂：乙醇。类溶剂：乙醇。类溶剂：乙醇。类溶剂：乙醇。 5555优选专业优选专业模块3：质量部分n n3.2.S.4 3.2.S.4 原料药控制原料药控制原料
38、药控制原料药控制n n3.2.S.4.1 3.2.S.4.1 质量标准质量标准质量标准质量标准n n3.2.S.4.2 3.2.S.4.2 分析方法分析方法分析方法分析方法n n3.2.S.4.3 3.2.S.4.3 分析方法验分析方法验分析方法验分析方法验n n3.2.S.4.4 3.2.S.4.4 批分析报告批分析报告批分析报告批分析报告n n3.2.S.4.5 3.2.S.4.5 质量标准合理性分析质量标准合理性分析质量标准合理性分析质量标准合理性分析5656优选专业优选专业模块3：质量部分n n3.2.S.5 对照品对照品n n对照品的信息n n3.2.S.6 包装容器和密封方式包装容
39、器和密封方式n n包装密封系统的描述。提供包材的质量标准和检查方法。5757优选专业优选专业模块3：质量部分n n3.2.S.7 3.2.S.7 稳定性实验稳定性实验稳定性实验稳定性实验n n3.2.S.7.1 3.2.S.7.1 稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论n n包括实验条件和具体方法。包括实验条件和具体方法。ICH Q1ICH Q1n n3.2.S.7.2 3.2.S.7.2 申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证证证证n n3.2
40、.S.7.3 3.2.S.7.3 稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表n n稳定性实验分析方法及必要的验证。稳定性实验分析方法及必要的验证。n n稳定性实验结果。稳定性实验结果。 5858优选专业优选专业原料药现场检查要求原料药现场检查要求及检查实践及检查实践5959优选专业优选专业主要议题现场检查的程序现场检查的检查重点与检查实践现场检查的常见问题6060优选专业优选专业FDA对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查： Q7 用于活性药物成分(原料药)的GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Ma
41、nufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients6161优选专业优选专业FDA对原料药检查的依据n n对于无菌原料药无菌部分 除菌过滤后 Current Good Manufacturing Practice （cGMP）. 发表在联邦法规（Code of Federal Regulations) 的第210和第211条款中.6262优选专业优选专业欧洲EDQM对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查： Q7 Q7 用于活性药物成分用于活性药物成分( (原料药原料药) )的的GMP
42、GMP指南指南EU GMPEU GMP The Rules Governing Medicinal Products in the The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part Products for Human an
43、d Veterinary Use Part II: Basic Requirements for Active Substances II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials used as Starting Materials 6363优选专业优选专业欧洲EDQM对原料药检查的依据n n对于无菌原料药无菌部分 除菌过滤后 EU GMP 附录16464优选专业优选专业检查组成员 美国美国FDA现场检查：现场检查： 1 1或或2 2名检查员，名检查员，4-54-5天天 FDA每次派一位检查官到我
44、国原料药厂进行2 3日的检查。近年来，改为每次派两人 (一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家)到药厂进行4 5日的检查。预备会议 约23小时现场检查 约2.53日文件检查 约11.5日总结会议 约半天。6565优选专业优选专业检查组成员 欧洲欧洲EDQM现场检查：现场检查： 欧洲药典成员国内的检查：欧洲药典成员国内的检查：2 2名名PhEurPhEur成员国检查员成员国检查员+1+1名被检查者所在名被检查者所在国检查员国检查员 非欧洲药典成员国的检查：非欧洲药典成员国的检查：1 1或或2 2名名PhEurPhEur成员国检查员成员国检查员+被检查者所在国地被检查者所在国地方检查员（邀请参
45、加）方检查员（邀请参加） 1 1名名EDQMEDQM证书处官员证书处官员6666优选专业优选专业检查时流程重大缺陷中止或取消证书通知相关部门现场检查书面通知确认安排确认行程递交SMF 检查日程和文件实施检查宣读检查发现确认整改/正式缺陷信授予证明信通过6767优选专业优选专业执行检查（首次会议）n n第一天首次会议第一天首次会议n n检查官陈述检查范围和目的检查官陈述检查范围和目的n n企业进行公司整体介绍（企业进行公司整体介绍（1515分钟）分钟）n n公司总体情况公司，包括历史沿革；公司总体情况公司，包括历史沿革；n n公司公司GMPGMP方面取得的成绩；方面取得的成绩；n n被检查产品的
46、相关信息；被检查产品的相关信息；n n确定检查的日程和安排确定检查的日程和安排6868优选专业优选专业执行检查n n现场检查（物料仓库，公用设施，溶剂回收，生产一般区，洁净区，实验室）n n检查员现场信息的收集方式n na) 记录“日志”（笔记本）n nb) 照片（人员、设备等）n nc) 文件副本6969优选专业优选专业执行检查（末次会议）n n最后一天结束会议（检查员内部碰头会）最后一天结束会议（检查员内部碰头会）n n检查员将宣布检查缺陷；检查员将宣布检查缺陷；n n公司可就不能接受的提法提出异议和解释公司可就不能接受的提法提出异议和解释, , 在双方取在双方取得一致意见后，公司作出接受
47、检查结果的表态。得一致意见后，公司作出接受检查结果的表态。n n检查官的正式书面报告将在检查结束后检查官的正式书面报告将在检查结束后6 6周内提供给周内提供给厂方，后要求厂方提供整改报告。厂方，后要求厂方提供整改报告。7070优选专业优选专业检查重点与ICH Q7 的符合性/EU GMP 指南part II与CEP申请文件的符合性与CGMP的符合性，与申报DMF文件的一致性7171优选专业优选专业FDA系统检查法n n对于API，FDA现场检查按照7356.002F（API PROCESS INSPECTION)指南执行现场检查。n n六大系统包括：n n质量系统，厂房设施与设备系统，物料管理
48、系统，生产系统，包装与贴签系统，实验室控制系统。7272优选专业优选专业质量系统必查内容（必查内容（1）n n产品质量回顾（至少每年一次）产品质量回顾（至少每年一次）1) SOP与具体内容的逐项对比检查；与具体内容的逐项对比检查；2）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。3）检查）检查回顾是否彻底，调查是否充分，是否回顾是否彻底，调查是否充分，是否有最终的结论有最终的结论7373优选专业优选专业质量系统必查内容（必查内容（2）n n投诉审查（质量与物料）投诉审查（质量与物料）1）审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；）审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；2
49、）相应品种投诉少，其它品种的审查；）相应品种投诉少，其它品种的审查；3）根据台帐，）根据台帐，SOP查具体的处理记录；查具体的处理记录；4）投诉）投诉SOP中的调查，解决的时间规定；中的调查，解决的时间规定；5）现场取证和解决问题的相关记录检查；）现场取证和解决问题的相关记录检查；7474优选专业优选专业质量系统必查内容（必查内容（3）n n偏差处理偏差处理1）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；2）稳定性实验失败的处理；）稳定性实验失败的处理；3）出现偏差后的整改和预防性措施（）出现偏差后的整改和预防性措施（CAPA)4）明确责任人，跟踪偏差完成。）
50、明确责任人，跟踪偏差完成。7575优选专业优选专业质量系统必查内容（必查内容（4）n n变更控制变更控制1）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控制；控制；2）变更后的评估，记录，培训，跟踪。）变更后的评估，记录，培训，跟踪。3）已经发生变化，没有履行变更控制程序）已经发生变化，没有履行变更控制程序。4）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；文件的变更等情况的重视；文件的变更等情况的重视；7676优选专业优选专业质量系统必查内容（必查内容（5）n n重加工重加工/返工返工1）检查确定的返工工艺；）检查确定的返
51、工工艺；2）实际是否发生返工；）实际是否发生返工；3）重加工是否出现；）重加工是否出现；4）结合退货成品的处理；）结合退货成品的处理；7777优选专业优选专业质量系统必查内容（必查内容（6）n n退货与销毁退货与销毁1）检查物料仓库，退货的位置，记录，）检查物料仓库，退货的位置，记录，销毁记录；销毁记录；2）成品的投诉后的退货处理；）成品的投诉后的退货处理；7878优选专业优选专业质量系统必查内容（必查内容（7）n n不合格品管理不合格品管理1）不合格物料；）不合格物料；2）不合格中间体；）不合格中间体；3）不合格成品；）不合格成品；4）与投诉，退货，召回，返工的结合检查。）与投诉，退货，召回
52、，返工的结合检查。7979优选专业优选专业质量系统必查内容（必查内容（8）n n培训培训/QU人员资格确认人员资格确认1）人员的职责以及人员资格的文件规定，特别）人员的职责以及人员资格的文件规定，特别是是QA人员；人员；2）培训）培训SOP中关于中关于GMP的内容要求（每年持的内容要求（每年持续），相应记录中续），相应记录中GMP培训；培训；3）特定操作培训；）特定操作培训；4）培训每年的逐步增加；）培训每年的逐步增加；5）各种变更后的培训。）各种变更后的培训。8080优选专业优选专业质量系统必查内容（必查内容（9）n n自检自检1）自检的依据，时间和计划；）自检的依据，时间和计划；2）自检）
53、自检SOP及自检人员的培训；及自检人员的培训；3）交叉自检；）交叉自检；4）自检的整改与）自检的整改与CAPA；8181优选专业优选专业质量系统必查内容（必查内容（10）n n风险管理风险管理1）风险的相应）风险的相应SOP；2）风险分析报告；）风险分析报告；8282优选专业优选专业质量系统必查内容（必查内容（11）n n物料，中间产品，成品的放行物料，中间产品，成品的放行1）放行的）放行的SOP；2）放行人员的确定与职责；）放行人员的确定与职责；3）放行人员的委托函）放行人员的委托函8383优选专业优选专业质量系统必查内容（必查内容（12）n n成品召回成品召回1）召回的）召回的SOP；2）
54、模拟召回记录；）模拟召回记录；8484优选专业优选专业物料系统检查重点（1）n n培训培训/人员的资格确认人员的资格确认 n n起始物料，容器的标识起始物料，容器的标识 n n储存条件储存条件 （温湿度控制，防虫鼠）（温湿度控制，防虫鼠）n n所有所有APIs和物料的储存，包括已返工物料，在和物料的储存，包括已返工物料，在待验状态下直到经检验或测试并准予放行待验状态下直到经检验或测试并准予放行 n n代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的方法并与质量标准相对照方法并与质量标准相对照 8585优选专业优选专业物料系统检查重点（2）n n关键物料供应商的评
55、价系统关键物料供应商的评价系统 n n起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判断为不合格断为不合格 n n起始物料，中间体或容器的复验起始物料，中间体或容器的复验/复检复检 n n物料、容器先进先出的原则物料、容器先进先出的原则 n n不合格物料的隔离和及时处理不合格物料的隔离和及时处理 n n容器和密封物不应释放，起反应或吸附容器和密封物不应释放，起反应或吸附8686优选专业优选专业物料系统检查重点（3）n n执行变更的控制系统执行变更的控制系统 n nAPI的批销售记录的批销售记录 n n任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质任何偏差的文件（关键偏
56、差的调查应包含在质量系统内）量系统内） n n计算机化或自动化工艺的确认计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全性验证和安全性 n n用于用于API生产的工艺用水是否适用，包括水系生产的工艺用水是否适用，包括水系统设计，维护，验证和运行统设计，维护，验证和运行 8787优选专业优选专业物料系统检查重点（4）n n用于用于API生产的工艺用气体是否适用（例如用生产的工艺用气体是否适用（例如用来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，维护，验证和运行维护，验证和运行 8888优选专业优选专业物料系统n n仓库现场检查：n n1.1.防鼠设施；防鼠设施；n n2.
57、2.初验和取样问题，取样初验和取样问题，取样SOPSOP；n n3.3.产品的出入库产品的出入库loglog；n n4.4.关于取样证的核对；关于取样证的核对；8989优选专业优选专业物料系统n n仓库现场（续前）：仓库现场（续前）：n n1.1.看各仓库的温度计的位置和具体温度标准，查校验的合格证；看各仓库的温度计的位置和具体温度标准，查校验的合格证；n n2.2.看物料标签是否有储存特殊要求的物料，仓库的温度分布图；看物料标签是否有储存特殊要求的物料，仓库的温度分布图；n n3.3.记录成品批号，原料批号，查产品的记录成品批号，原料批号，查产品的COACOA；n n4.4.取样间，清洁问题
58、，位置问题；取样间，清洁问题，位置问题；n n5.5.不合格品库的位置；不合格品库的位置；n n6.6.取样工具的位置，维保，清洁问题；取样工具的位置，维保，清洁问题；n n7.7.提供近期的各仓库的温度记录；提供近期的各仓库的温度记录；n n8.8.仓库的卫生；仓库的卫生；9090优选专业优选专业物料系统n n溶剂储存；n n溶剂回收系统；n n回收溶剂的批号，COA，质量标准，使用位置；n n过滤器上的压力表的检查，n n溶剂分装，清洁SOP；n n产品批号，尾料批号；9191优选专业优选专业厂房设施与设备系统检查重点（1）n n设施系统设施系统清洁和维护清洁和维护清洁和维护清洁和维护设施
59、布局，防止交叉污染的人流和物流设施布局，防止交叉污染的人流和物流设施布局，防止交叉污染的人流和物流设施布局，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（如青霉素，用于高致敏物料（如青霉素，用于高致敏物料（如青霉素，用于高致敏物料（如青霉素，-内酰胺类，类固醇内酰胺类，类固醇内酰胺类，类固醇内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控制制制制 9292优选专业优选专业厂房设施与设备系统检查重点（2）公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以公用设施如
60、蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及空气调节应进行确认并进行恰当的监测及空气调节应进行确认并进行恰当的监测及空气调节应进行确认并进行恰当的监测及空气调节应进行确认并进行恰当的监测照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施 执行变更的控制系统执行变更的控制系统执行变更的控制系统执行变更的控制系统 厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀
61、真菌剂，杀虫剂，清厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用洁和消毒剂的使用洁和消毒剂的使用洁和消毒剂的使用 培训和人员资格确认培训和人员资格确认培训和人员资格确认培训和人员资格确认9393优选专业优选专业厂房设施与设备系统检查重点（3）n n设备系统设备系统适宜的设备安装，运行，性能确认适宜的设备安装，运行，性能确认适宜的设备安装，运行，性能确认适宜的设备安装，运行，性能确认 符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的位置位置位置位置 在工艺
62、条件下，设备表面不应因起反应，释放或者在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者吸收物料而改变物料质量吸收物料而改变物料质量吸收物料而改变物料质量吸收物料而改变物料质量 设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应进行适当的标识进行适当的标识进行适当的标识进行适当的标识 9494优选专业优选专业厂房设施与设备系统检查重点（4）与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却与设备
63、操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却剂）不应与起始物料，中间体，最终的剂）不应与起始物料，中间体，最终的剂）不应与起始物料，中间体，最终的剂）不应与起始物料，中间体，最终的APIsAPIs以及容以及容以及容以及容器接触器接触器接触器接触 应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于留，微生
64、物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于按科学方法建立的恰当的水平按科学方法建立的恰当的水平按科学方法建立的恰当的水平按科学方法建立的恰当的水平 设备确认，校准和维护，包括计算机确认设备确认，校准和维护，包括计算机确认设备确认，校准和维护，包括计算机确认设备确认，校准和维护，包括计算机确认/ /验证和安验证和安验证和安验证和安全全全全9595优选专业优选专业厂房设施与设备系统检查重点（5）用可追溯到已检定标准的标准来进行校验用可追溯到已检定标准的标准来进行校验用可追溯到已检定标准的标准来进行校验用可追溯到已检定标准的标准来进行校验 设备发生变更时的控制系
65、统设备发生变更时的控制系统设备发生变更时的控制系统设备发生变更时的控制系统 任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内）统内）统内）统内） 培训和人员资格确认培训和人员资格确认培训和人员资格确认培训和人员资格确认9696优选专业优选专业公用工程系统n n饮用水系统：储罐，清洁记录，检验报告；饮用水系统：储罐，清洁记录，检验报告；n n纯化水系统：纯化水系统：n n1.1.系统验证；系统验证；n n2.2.系统安装；平面系统介绍；系统安装；平面系统介绍；n n
66、3.3.质量标准和分析方法；质量标准和分析方法；n n4.4.系统的清洁与消毒；系统的清洁与消毒；n n5.5.系统的取样点位置和盲管，排空点；系统的取样点位置和盲管，排空点；n n6.6.过去过去6 6个月的纯化水的趋势分析报告；个月的纯化水的趋势分析报告；n n7.7.取样取样SOPSOP；9797优选专业优选专业公用工程系统n n空调系统：n n1.洁净空气的标准；n n2.系统图；n n3.控制要求；n n4.空调系统验证；n n5.系统监控；n n压缩空气系统：质量标准，终端过滤n n无菌空气系统9898优选专业优选专业生产系统检查重点（1）n n培训培训/人员的资格确认人员的资格确
67、认n n生产工艺规程建立与执行生产工艺规程建立与执行n n工艺变更的控制工艺变更的控制n n关键操作的明确和控制关键操作的明确和控制n n关键偏差的记录与调查关键偏差的记录与调查n n实际收率与理论收率的比较实际收率与理论收率的比较n n对于特定生产步骤的生产时限要求对于特定生产步骤的生产时限要求9999优选专业优选专业生产系统检查重点（2）n n中间体和原料药的质量标准合理性中间体和原料药的质量标准合理性n n过程控制的执行和记录过程控制的执行和记录n n过程取样的控制过程取样的控制n n母液回收，批准的规程，确定的质量标准母液回收，批准的规程，确定的质量标准n n溶剂的回收和再利用，确定的
68、质量标准，再利溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利用和与原有溶剂混合前的检验用和与原有溶剂混合前的检验n n多功能的设备预防交叉污染的措施多功能的设备预防交叉污染的措施100100优选专业优选专业生产系统检查重点（3）n n工艺验证，包括计算机系统工艺验证，包括计算机系统n n批生产记录批生产记录n n任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统中涵盖）中涵盖）101101优选专业优选专业生产现场n n系统和设备专用的问题；n n生产现场全部内容，与申报文件中工艺描述对照检查现场；n n现场设备的清洁问题；n n设备的维保记录；n n备品备件的位置（过滤
69、袋）；n n现场的管理问题；102102优选专业优选专业生产现场n n洁净区n n1.物料传递问题；n n2.洁净度要求；n n3.更衣程序，现场操作；n n4.物料的开口和污染的防护；n n5.干燥设备的检查；n n6.粉碎设备检查；n n7.清洁间检查；103103优选专业优选专业包装与贴签系统检查重点（1）n n培训培训/人员的资格确认人员的资格确认n n包装和贴签的变更控制包装和贴签的变更控制n n标签的储存（待验问题）标签的储存（待验问题）n n不同不同API使用的，外观相似的标签的管理使用的，外观相似的标签的管理n n包装的记录，包括标签的样张包装的记录，包括标签的样张n n标签的
70、控制，使用标签与法定标签的比较标签的控制，使用标签与法定标签的比较n n贴签后的成品的最终检查贴签后的成品的最终检查104104优选专业优选专业包装与贴签系统检查重点（2）n n进厂标签的检查进厂标签的检查n n标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余数量标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余数量与发放数量的比较与发放数量的比较n n不同批次产品同时包装的控制不同批次产品同时包装的控制n n标签上的有效期和复验期标签上的有效期和复验期n n包装操作的验证包装操作的验证n n任何偏差的记录任何偏差的记录105105优选专业优选专业实验室控制系统检查重点（1）n n培训培训/人员的资格确认人员的资格确认
71、n n实验室的设备，仪器管理实验室的设备，仪器管理n n分析仪器和设备的计量与维保分析仪器和设备的计量与维保n n计算机系统的验证计算机系统的验证n n标准品标准品n n分析方法验证，色谱系统的系统适用性分析方法验证，色谱系统的系统适用性n n取样及样品的管理取样及样品的管理106106优选专业优选专业实验室控制系统检查重点（2）n n任何偏差的记录；任何偏差的记录；n n完整的分析记录，分析结果总结完整的分析记录，分析结果总结n nOOS结果的处理结果的处理n n杂质研究杂质研究n n稳定性实验稳定性实验n n微生物限度检查管理微生物限度检查管理107107优选专业优选专业文件检查n n批生
72、产记录；n n验证主计划；n n工艺验证报告；n n偏差报告；n n变更报告；n n投诉处理记录；n n不合格品的处理SOP，记录；108108优选专业优选专业文件检查n n现场记录的原料，中间体，成品的批号的COA；n n批号的编制SOP，包括尾料；n n自检SOP；n n成品放行程序；n n饮用水的COA；n n关键设备的确认（验证）；n n设备清洁验证109109优选专业优选专业文件检查n n原料取样SOP，水取样SOP；n n母液处理的SOP；n n纯化水质量标准，检验SOP；n n微生物检验SOP;（沉降菌的测定，取样）n nOOS调查SOP，记录；n n空气过滤器使用，维护记录；n
73、 n压缩空气的确认；110110优选专业优选专业文件审查n n灭菌锅的SOP与验证；n n培养基灵敏度实验的SOP，记录；n n包材质量标准；n n预防性维保内容；n n年度培训计划，培训记录，培训时间询问；n n内包材的检验报告和质量标准；n n润滑油的报告（食用级的证明），；111111优选专业优选专业质量系统常见问题“没没有有建建立立改改正正和和预预防防措措施施的的(Corrective and preventive actions CAPA)规规程程，用用以以调调查查涉涉及及产品、生产工艺和质量体系发生偏差的原因。产品、生产工艺和质量体系发生偏差的原因。112112优选专业优选专业质量
74、系统常见问题n n软软件件变变更更控控制制报报告告中中多多处处文文本本更更正正是是以以涂涂改改液液更更正正的的方方式式进进行行而而非非以以划划去去原原文文内内容容并并对对更更正正内内容容的的签签名名（印印章章）的的方方式式。并并且且，对对此此修修改改没有任何书面解释。没有任何书面解释。113113优选专业优选专业质量系统常见问题n n没有对生产和质量控制人员用于文件签署的印没有对生产和质量控制人员用于文件签署的印章进行控制。章进行控制。n n人员签字的真实性。人员签字的真实性。 114114优选专业优选专业质量系统常见问题n n员员工工培培训训的的书书面面规规程程并并没没涉涉及及针针对对特特定
75、定工工作作、特殊的基础培训的内容。特殊的基础培训的内容。n n检检查查发发现现许许多多生生产产问问题题源源于于操操作作错错误误，为为此此企企业业对对员员工工进进行行了了再再培培训训。并并没没有有说说明明人人员员再再培培训情况，也没有再培训的相关记录。训情况，也没有再培训的相关记录。n n培训记录不全。培训记录不全。115115优选专业优选专业厂房设施与设备系统（常见问题）n n洗手设施，没有热水（冬季检查）；洗手设施，没有热水（冬季检查）；n n设备和管路的标识不明确；设备和管路的标识不明确；n n非专用设备：没有清洗验证；非专用设备：没有清洗验证；n n专用设备：没有清洗效果验证；专用设备：
76、没有清洗效果验证；n n没有设备（包括计算机）验证（特别是热合包没有设备（包括计算机）验证（特别是热合包装设备）；装设备）；n n高效过滤器的编号没有标明；高效过滤器的编号没有标明；116116优选专业优选专业物料管理常见问题1.1.物料缺少合格证；物料缺少合格证；物料缺少合格证；物料缺少合格证；2.2.原材料没有制造商或供应商的任何标签原材料没有制造商或供应商的任何标签原材料没有制造商或供应商的任何标签原材料没有制造商或供应商的任何标签( (例如例如例如例如: : 黄豆黄豆黄豆黄豆粉粉粉粉, ,玉米浆及氢氧化钠玉米浆及氢氧化钠玉米浆及氢氧化钠玉米浆及氢氧化钠).).3.3.入库的原材料没有供
77、应商的批号来说明原材料是从入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料是从入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料是从入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料是从单个批还是多个批提供给药厂的单个批还是多个批提供给药厂的单个批还是多个批提供给药厂的单个批还是多个批提供给药厂的( ( 例如例如例如例如: : 玉米浆玉米浆玉米浆玉米浆, , 碳碳碳碳酸钙酸钙酸钙酸钙).).4.4.入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的. .5.5.QAQA向仓库发放待检验向仓库发放待检验向仓库发放待
78、检验向仓库发放待检验, ,合格及不合格的标签合格及不合格的标签合格及不合格的标签合格及不合格的标签. . 对发对发对发对发放的标签的数量没有进行控制放的标签的数量没有进行控制放的标签的数量没有进行控制放的标签的数量没有进行控制. .117117优选专业优选专业生产系统常见问题n n批生产记录不完整；（操作者和核对者都只是批生产记录不完整；（操作者和核对者都只是在记录的每页底部签一次名在记录的每页底部签一次名, 而没有在每一个而没有在每一个操作步骤后签名）操作步骤后签名）n n批生产记录与批生产记录与DMF不符合；不符合；n n收率超出范围的偏差调查，收率范围过大；收率超出范围的偏差调查，收率范
79、围过大；118118优选专业优选专业实验室控制系统常见问题n n在培养基室观察到一些试剂的容器在打开后注在培养基室观察到一些试剂的容器在打开后注上了打开日期上了打开日期,但没有注明有效期但没有注明有效期. n n有关有关HPLC含量分析的数据都是储存在电脑硬含量分析的数据都是储存在电脑硬盘里盘里. 没有软盘备份数据。没有软盘备份数据。119119优选专业优选专业实验室控制系统常见问题n n进行的各种验证中使用的实验仪器，没有追溯进行的各种验证中使用的实验仪器，没有追溯到仪器的编号；到仪器的编号；n n培养基的灭菌记录与灭菌柜的使用记录的批号培养基的灭菌记录与灭菌柜的使用记录的批号和日期不符合。和日期不符合。120120优选专业优选专业放映结束放映结束n n谢谢大家n n李宏业n n北京宏汇莱科技有限公司总经理n n电话:010-58672930n n手机：13601119240n n邮箱：n 121121优选专业优选专业
