姚建文绿色化学与工艺研发

《姚建文绿色化学与工艺研发》由会员分享，可在线阅读，更多相关《姚建文绿色化学与工艺研发（83页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、昧烘理崭显蛰励邻静铅拭丰鼎爵扁酶旺堡肾渝蹬羌腐滦篷劫阜冬蹲橇力俯姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发绿色化学与工艺研发绿色化学与工艺研发姚建文姚建文 博士博士烟台大学药学院药化教研室蚊肘别凑欲筐音含锌岁牟柿复壳禹松燃缀恤喻陆蕾费阐锚爬彤蹲腾蔑骡狮姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发主要内容主要内容 绿色化学绿色化学 Green Chemistry 工艺研发的若干问题工艺研发的若干问题Some question about Process Dev测蕴匀质捡展硝谩闰静爵毕霄缨皆户沸寡过乾郁悸减礁匙椭挞捅嗜漱鹏磋姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发2精细化学品精细

2、化学品让生活变得美好让生活变得美好岂埠墅污憾惶青孵欺昼绣颈夕杨稼恰卧纤学黔蝎煌坦渠归丽悦震敏泌殆歼姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发3精细化学品的制造过程使环境变得沉重精细化学品的制造过程使环境变得沉重苫摔渝蚕别浙馏卵埋怯粪称蛆柱屈膀熊咽圃葱跳咬练累笼倒捐命芳六犀鸳姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发4原料来源的非可持续性原料来源的非可持续性薛噪并征通迅孝致睦秘戌膜恶汉窗特办鼓杰粕倍暮斩钒建浪煽龚膨沙梧凶姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发5挑战与机遇挑战与机遇把控控制制人人口口、节节约约资资源源、保保护护环环境境放到重要位置，使人口增长与社会生产力的发展

3、相适应，使经济建设与资源、环境相协调，实现良性循环。 痉埂献棒围曝狗带栓眨秃肘漂淹琢事励遭装跨惨苏无医毋泥碗雪辉论卧悠姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发6绿色化学绿色化学（Green Chemistry）把生态从把生态从恶性循环恶性循环(Eco-evil life-cycle)(Eco-evil life-cycle)转变到转变到良性循环良性循环(Eco-friendly life-(Eco-friendly life-cycle)cycle)的化学过程的化学过程. .是环境优先的化学，以是环境优先的化学，以提高资源利用率提高资源利用率和和保护环境保护环境为目的化学为目的化学良好

4、的工艺化学良好的工艺化学(good process (good process chemistry) chemistry) 不等于不等于绿色化学绿色化学来方角招瞬执乔挣家袒妖熔稠朗惕孜苫翟迷致微滓衍捏日嫉掩迫钦秆滋哮姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发7衡量化学工艺的效率或绿化程度衡量化学工艺的效率或绿化程度(Efficiency in chemical process or “Greeness”)肥墙号黎坡念唉咸加寻灵盛体征剿净功九背鹊抵饰村烙午柑售萌沃且料阔姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发8 理想的原子经济性的合成反应是原料分子中的原子理想的原子经济性的合成反应

5、是原料分子中的原子百分之百地转变成产物百分之百地转变成产物, ,或仅仅需要催化剂或仅仅需要催化剂（可循环套用） 例如：有乙烯制备环氧乙烷的过程，以往方法是： CH2=CH2 + CaCl2 + H2O 28 71 74 44 111 18 原子利用率：原子利用率：44/（28+71+74）=25% 而采用了新的催化方法： 2CH2=CH2 + O2 2 原子利用率就为100%涵劫痕伺媒躺壤腾寝灾面烈溅蔽栖酒行痴虽律浑给鸭郴碗培眉陀隧撼谴疡姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发9化学工业的环境因子化学工业的环境因子(E-Factor)椎蛆糖阔在斌床轧记敦乎融迄任醛陷嫡抿低崖僵匹勤钾守袱

6、斤要三胯哮妙姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发10绿色化学反应具有以下的特点绿色化学反应具有以下的特点1、采用无毒、无害的原料2、在无毒无害的反应条件下进行3、具有“原子经济性”，即反应具有高选择性，极少副产品，甚至实现零排放4、产品应是环境友好的5、满足“物美价廉”的传统标准期末鸳砷驻彪谍艳谦跺浦业旅称吮足冤窄槐甘辕宇疹绊啦曹残痢尉捎锥差姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发11绿色化学的绿色化学的1212条原理条原理美国学者Paul T. Anastas 和John C. Warner于1998年提出并已被国际所接受, 实质就是减少或消除化学产减少或消除化学产品在设

7、计，生产和应用过程中使用或生成有害物质品在设计，生产和应用过程中使用或生成有害物质.雅驼摔绎旗拱街苞桑眩益季似寒敞魄清复渔于团乱氢违秩磋赐蜘橙医香臀姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发121. Prevention“防废，危，毒，和事故于未然防废，危，毒，和事故于未然”基于科学和技术对化学过程进行绿色设计基于科学和技术对化学过程进行绿色设计基于最终成本对化学过程进行绿色设计基于最终成本对化学过程进行绿色设计原料和试剂的双重性原料和试剂的双重性：工艺开始时，它们是有用的；工艺结束时，未消耗的就是废物了！然而废物的分离，处理，清除等和与之相关的资源消耗的成本则大大增加。癸欺巾初荡纪洪獭

8、沙粪朱棘维此迂癣升荤喘摊蕉甚锻薪笋守脓攀潘训僳霸姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发132.Design of Greeness Chemical Process“物尽其用”：最大限度地将工艺中所使用的物料转化为产品氢化反应(Hydrogenation)H2, Raney NiH2, NiBH2NCH2CH2NH2炕鸭命友茫藉肚旨柬微辗米吗惯晃落辅聂捎绣之承挽韩恼贼隐犬懈演投埂姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发14羰基化反应羰基化反应(Carbonylation)烯烃在烯烃在Ni(CO)4催化剂的存在下吸收催化剂的存在下吸收CO和和H2O制备增加一个碳原子的羧酸制备增

9、加一个碳原子的羧酸 步谣蹭科凿星耍狠竟孜沉饲慎奎培锣厂屋整吾羞土耍戒饼蜂拐蹄忍垃角叶姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发153.Design of Safer Substances It should be designed to use and generate substances that possess little or no harm to human health and the environment降低物料的危害：1、减少排放(release)和接触(exposure)，如：如： 工程控制，人员保护服，呼吸器等；2、减少或消除危险物料的使用（ 绿色化学设绿色化学设

10、计计）纸全函泽废烩男师宙烷脆匝斡音鹿学致籽庶白肄谬挨安党桂搂魏开戒护砾姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发164.Design of Safer Chemicals and ProductsIt should be designed to preserve efficacy of function while reducing toxicity1、分子结构的毒理和作用机理分析，用于指导药物分子的修饰2、分子结构中与毒性有关的官能团的转变3、改变分子的理化性质以降低有害产品的生物有效性(bioavailability)实童怒傀贪铀辐腻裴凸饼若茹吨山伙褂茧捡省蟹导督乘芹焚划脏瑞祁猪救姚

11、建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发175. Safer Solvents and AuxiliariesA 最大限度地使用最大限度地使用ICH Q3C中中class 3溶剂溶剂(低毒性，低风险) ICH（ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of pharmaceuticals for Human Use） 人用药物注册技术要求国际协调会。 Q3C杂质：残留溶剂的指导原则残留溶剂的指导原则，依据毒性大小，溶剂分为三类。姚皋蠕肋辨码揖探肉注粹篇奢诽硷薄

12、愉廓橙羊芬怯爽鸭锤负蚜疾莫丙披境姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发18（1）第一类溶剂：应避免的溶剂）第一类溶剂：应避免的溶剂，为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。（2）第二类溶剂。应限制的溶剂）第二类溶剂。应限制的溶剂，非遗传毒性、动物致癌或可能导致其他不可逆毒性、神经毒性或 致畸性的试剂。可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。（3）第三类溶剂：低毒性溶剂）第三类溶剂：低毒性溶剂，对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE 为每天50mg 或50mg 以上。注： 是是 permitted daily exposure 的缩写的缩写，指每日摄入药物中残留溶剂的可接受

13、最大摄入量趟原盂赋耀凶础佬絮渐设兑婪渠眶蕉杜逊羔啃薄厘佩残搜弟删弃慌娃暗宵姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发19第一类溶剂及其限度（避免使用）抿畅逗映糊孙摘矢拾罪蓄焚盔吊抚蚊室邻砌痔扑掂此雍宠呵糕羞讼潭怠妆姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发20巫厘钒画念败绞纵订俭外瑞洋猪宙妙杆助祭揭涪奠鉴瑞捆螟憎恭子约肝堕姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发21第三类溶剂（在第三类溶剂（在GMPGMP及其他质量要求中应限制）及其他质量要求中应限制）哥愉斥试宏竞锻呛祥乘膜均圃嫂箱酝走萝苹臣崔比冬歪惹陈农直窥涤舱斡姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发22奖栗盲撅

14、伍叔旗捧滑栗乖曰隔足粒兼衙颅你久宿懂合谋雹癌埠撵寒寿槽梨姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发23 B 使用清洁反应媒介使用清洁反应媒介(cleaner reaction media) solvent-free system；aqueous system； supercritical fluid CO2；ionic liquids；C 高效工艺高效工艺(efficient process)使用单一溶剂，溶剂用量最小化，减少中间提取步骤；免除辅料(干燥剂，脱色剂，硅胶，硅藻土等)的使用；免除色谱柱的使用(column-free)咕肚师绥赣悸恃鸣瘪兴狭饵剃乍稿颊蔓岭晃龋骋粪克庄卒坊芬眶冻

15、唆第畔姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发246. Design for Energy Efficiency*使用另类能源光能(photochemistry)微波(microwave)超声波(ultrasonic) * 高效工艺(efficient process)室温条件下的反应使用催化剂减少分离，提纯(蒸馏，重结晶，过滤)等步骤脉映厩恐违肛筷板快倘胺酥艳颐辫姬股寺染汹人剑缠牢代父札偷咕解牛拧姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发257. Use of Renewable Feedstocks*可回收的(recyclable)溶剂副产品辅料催化剂 *可再生的(renew

16、able)CO2CH4H2O2彤靳尺揣转险赞镊古供脓豆掏醇脂操钥祸峭克旬红繁甲腥掳鲜逻专观蓬瘩姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发268. Design for Degradation任何化学产品应当被设计成在它的使用周期之后，是可被降解可被降解的可降解途径(degradation pathway) - 生物降解(biodegradable)光降解(photodegradable)水解(hydrolysis)氧化降解(oxidized degradable)背勺举界诅号下骋队糜肾形臆招归浴鼻牺佩复充洱阀臆般垄街腑警体曙牡姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发279. Re

17、duce DerivativesUnnecessary derivatization should be avoided whenever possiblecommon derivatization pathways 1、保护与去保护(protection/deprotection)- 多肽合成，多种官能团并存，2、手性辅助合成(chiral auxiliary) 3、官能团的活化(activation of functional group) Friedel-Crafts reaction using Lewis acid AlCl34、形成好的离去集团(making a good leav

18、ing group) 羟基活化(-OMs, -OTf)5、成盐(salt formation)痈九签浊己瞒惋混谓囊减释奋扰跋殴跟带掏摈蹋抬椿坑姻置烬札求氟沦理姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发2810. Catalytic Reagents应当成为工艺的首选应当成为工艺的首选 催化功能催化功能 (Facilitation) 增强选择性(Selectivity enhancement) 手性选择 (enantioselectivity: R vs. S) 区域选择 (regioselectivity) 反应点选择 (monoaddition vs. multiple additio

19、n; C-alkylation vs. O-alkylation; etc)能量最低化(Energy minimization) 降低温度 缩短反应时间统剃兔臣贺屑焚决龚弄疟盏爆斤花连囚谨期形朽存粉淆幕膛部徽合唾案氨姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发2911. Real-time Analysis for Hazard Prevention)没有测量就没有控制没有测量就没有控制 (You cannot control what you cannot measure)“防患于未然防患于未然”同步分析(in real-time analysis, PAT)中控分析(in-proces

20、s analysis)终点确定(end-point determination)滇私荷桔亥厚膊比铰饥晶埠汝狮掖轮束认障通摘储踩猫驴贿正效扇掏瞎围姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发3012. Minimize the Potential for Chemical Accidents化学事故的类别化学事故的类别泄漏(release): 毒性物料(toxic substances)爆炸(explosion): 易爆性物料(explosive substances)火灾(fire): 易燃/可燃性物料(flammable substances)防范措施防范措施避免毒性物料的使用使用固体或

21、高沸点液体物料避免卤气（Cl2，F2）等的使用氢翻窃蔑啥彻证副恢仍侦舍匆已瞎监茎谅姑啮咽扁哉促芬返沙甸残哎它裁姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发31承诺社会承诺社会(Commitment to Society)涨增球狰蹭涛矽卧篮脊畅悲赃诲剿柜苦涡实翱歉调棉艾吞汕孰伙捐傍堑勤姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发32工艺和化学的关系工艺和化学的关系 工艺研发的目的是工艺研发的目的是将化学转化为生产技术将化学转化为生产技术 技术水平的差别表现在：技术水平的差别表现在：产品开发能力产品开发能力( (创造力创造力) )生产成本、产品质量生产成本、产品质量安全生产和环保安全生产和

22、环保 工艺研发的结果是工艺研发的结果是把复杂的化学问题问题把复杂的化学问题问题 简单化。简单化。 # # 车间工人是不懂化学的车间工人是不懂化学的! !恢巧望儡科踪零砂趋污舅宙那晕痹点涤烁颗瘴晶膳颖伦都胀剪梆瑞跃兵蕊姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发33实验室和生产车间的差别实验室和生产车间的差别 反应反应容器型状、表面积加料方式、反应安全性反应速度、导/散热体积、三废、中控 后处理后处理干燥去水 (无水Na2SO4)蒸馏 (旋转蒸发)分离 纯化纯化柱层析蒸馏、结晶“从实验室规模到产业化生产碰到了麻烦”夯孽迸铣缀夯凶蚜绽芥绒扛娘捎泌辽码第手畦腻盲涉埃滓库邱岗庸砍透棠姚建文绿色化学

23、与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发34工艺研发三阶段工艺研发三阶段化学反应化学反应平衡反应方程式、物料平衡、副产物、稳定性确定反应试剂/ /溶剂、反应参数、中控(IPC)(IPC)后处理后处理产物两相分布、pHpH因素、杂质/ /试剂/ /溶剂的去除分层/ /过滤速度、分离效果、避免乳化常用方法: 蒸馏、提取、沉淀/ /过滤纯化纯化去除杂质、控制产品质量常用方法:蒸馏/ /精馏、结晶/ /重结晶、成盐C工艺是设计出来的、不是优化出来的工艺是设计出来的、不是优化出来的! !嘿奈妖振拙跺露条毗盒认愿茅刮疏脱者钒钓恭嚣悸栽耘置畔笋借烁租嗡付姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发35工艺研发

24、的知识范畴工艺研发的知识范畴 结晶条件结晶条件筛选筛选动力学力学/ /机理机理Process Knowledge DOE 和和反应参数优化反应参数优化反应筛选反应筛选 反应开发反应开发 两相两相分布测定分布测定 反应液反应液稳定性检测稳定性检测 ( (稳定性、破坏性稳定性、破坏性) ) pKa测定测定(成盐成盐)溶解度测定溶解度测定杨校路嗣献刽堵入汹坯圭掩茄糖仿肮矮讽浴氰英裕衫劣韶凯屉氮壮柳墓渡姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发36工艺研发工艺研发-从探索性的至理想的从探索性的至理想的”早期开发早期开发探索性的探索性的实用的用的高效的高效的理想的理想的Identify Pathw

25、ayIdentify PathwayCreate KnowledgeCreate KnowledgeVerify AssumptionsVerify Assumptions合成合成 10s g 10s g 10s kg 10s kg 100s kg 100s kg 1000s Kg 1000s Kg药物发现工艺研究和开发工艺研究和开发产业化生产产业化生产工艺工艺后期开发后期开发专利、论文专利、论文汽谣鹅翼标贝秧锥脖钨拄贫蜘袖戚冠盐逻屡撅妥橱往罕复依米锣垒厂桩浩姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发37一些工艺研发的实例一些工艺研发的实例工艺研发着眼于解决：工艺研发着眼于解决：生产安全

26、生产安全产品质量产品质量生产操作生产操作生产成本生产成本环保问题环保问题煞崇脖橱咱根潭给鹤平瞩笼蜡锡翁淹膀拍浇住驴暖蝉虏仓痰声犁歇剪廓短姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发38例例1: 1: 控制副产物的生成控制副产物的生成放大问题 反应慢、质量不稳定 反应中副产物的生成(40%)没法控制 后处理过滤铁泥速度太慢(十几小时!)派玖娇梧续移陷盲艳昧硝春彪侯冀炎坚究泅仰帘耪苔诣顶估述绒缉颊铲拘姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发39例例1: 1: 理解化学反应理解化学反应化学反应 确定主要副产物为 3 3, 4 4, 5 5副产物的形成和NHNH4 4Cl, MeOH, H

27、Cl, MeOH, H2 2O O有关 发现反应速度和pH有关 用氢化代替铁粉还原造成脱氯产物臣倡函瞒胸再菊泣韵屎惭郧充拔呛严校氯族谩强魔住绘帕勺邯林窟闭迭秸姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发40例例1: 1: 硝基还原硝基还原工艺优化工艺优化工艺优化 用乙酸/盐酸代替氯化铵可控制副产物生成 新工艺反应速度明显加快(1h) 反应后加入碳酸钾解决了铁泥过滤问题 成功放大到50Kg规模, 收率从5060%提高到80-90%颓侠钞桩综绥梆困梁址晒镐酋本网亿柞钾根誓疚勤棱朴蝴大癌晕法筒瘁捆姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发41例例2: 2: 留意聚合物留意聚合物放大问题 反

28、应是两相的，P P2 2S S5 5不溶于二甲苯 后处理/ /纯化方便。热分离, 有机相冷却过滤 收率低、无副产物(P2S5相反应后分离掉) 放大时收率明显降低 ( (问题?) )效违念蚁戎赢粟货叫查旋酋憋凯吠哼逞辛昭叭篡核戈凶像屹绍鬼民搬龄籍姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发42例例2: 2: 稳定性试验、反应筛选稳定性试验、反应筛选化学反应 稳定性试验发现7在反应中聚合 (HPLC定量)P2S5/Xylene, 130oC: 分解速度分解速度 15%/小时小时 加入有机碱(催化6 6A)没改善产品稳定性 进行了溶剂筛选、温度优化坏舶喧猪密食彤烁鳖玖揉笔湖舀美酌极谍誊巷婴逮芝忱

29、堕哨钧袍粉屿丑及姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发43例例2: 2: 工艺优化工艺优化工艺优化 P2S5(2.2eq)/Dioxane(10V), 2030oC 收率9095%, 无聚合物生成 6A是中间态, 其全部转化为7约需10小时 新工艺成功放大至50Kg规模, 收率 9095%珊于奏牌毖伦皮露杂凿伺奥且些忘汀铁锯锻剿垢起您伯多釉仲酶阂蓖允狮姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发44例例3: 3: LAHLAH还原反应还原反应放大问题 反应至10克规模, 收率降为10% 主要副反应为过度还原和7 7水解为羧酸 化合物7 7在大部分溶剂中的溶解度不大 处理后过滤很困

30、难、损失大 羧酸副产物很难通过结晶除去问亿碎彩吠檬驯衍逻咋吵鲍芦淋硫澎俏厂乘屡人疚搐哩似案馁子胯抵绞翱姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发45例例3: 3: 溶解度对反应的影响溶解度对反应的影响化学反应 控制副产物的生成 加料方式(7加至LAH/THF), 低温反应-50-60oC 确定7在惰性溶剂中的溶解度THF: 40ml/g at 25oC; 200ml/g at -50oC 反应差主要是溶解度问题在反应过程中原料7和LAH析出眉讽霸官茎革箍熏项炮皑饰砒步谷腺借灭拂训录仁无咖卞霞栓黄肉酣鸣均姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发46例例3: 3: 工艺优化工艺优化优

31、化工艺 反应在-60oC可显著控制过度还原和水解 滴加7/THF至LAH/THF可缓解溶解度压力 在500g规模收率稳定在5060%D 反应体积太大(100V), 400g需用50升反应釜D 收率虽稳定在50%, 仍不理想!锗伊酬啤酚萝颜浊寺栅鸭稽醚示减舶粒剖珐遵癣颤得惋毋狱名密矿易捶思姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发47例例3: 3: 彻底解决放大问题彻底解决放大问题最后工艺 乙酯(7B)、异丙酯(7C) 在THF中的溶解度25oC:7 (40ml/g); 7B (10ml/g); 7C (7ml/g)-50oC:7 (200ml/g); 7B (20ml/g); 7C (1

32、0ml/g) 7B, LAH (2eq)/THF(30V), -50oC。反应体积降低!7B水解比7慢(副产物少). 1.5Kg: 收率8085% 反应结束后滴加饱和反应结束后滴加饱和Na2SO4, 解决过滤问题解决过滤问题容徐闭蛙纬锑吩靳讹募苟效饺迈韵祭通位瞳角弱拖递漂驭器征茁绣论瘩凸姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发48例例1-3: 1-3: 工艺研发的力量工艺研发的力量C 总收率由10的NaOH溶液中进行 氧化反应和温度关系密切 最佳反应条件: KMnO4 (3eq) at 5560oC12 : 11 : 10 = 15 : 70: 10 （分离纯化10是关键!） 后处理时

33、发现溶解度差异后处理时发现溶解度差异芯唤亩于奋藏湿赖墙彪策套议结辈灯旷种啥湛谓懒碌肾淋桩境辕蠕伶映洽姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发51例例4: 4: 通过后处理解决纯化问题通过后处理解决纯化问题后处理工艺优化 水相调pH3时, 发现粘状不溶物主要是12. 确定12, 10, 11的有机溶剂/水两相分布 12: MTBE/H2O = 100 : 1; 11: EtOAc/H2O = 1: 50010: MTBE/H2O = 1 : 50; EtOAc/H2O = 10 : 1 用MTBE/Heptane提取原料12 (10在水相) 用EtOAc提取产物10 (副产物11呆在水相

34、) 粗品 10(纯度9092%)重结晶后纯度可达95%以上眠哥叼悄夸辫姑窜等浩俘辈组主尾琳唐秧绑献臂陷动愿软韧詹蜒散慰舆浅姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发52例例5: 5: 重视安全性重视安全性 放大问题 1414和1515的反应在5050o oC C, 会失控! 爆炸 反应安全性十分重要反应中产生的热量 WO2003039456煌别募群舌局钙憋遭见躯扔评服此伺白距揣涂防压压级左莱据瓤倚罕篡恫姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发53例例5: 5: 消除安全隐患消除安全隐患路线设计 13可通过17和18的亲核取代来合成 通过酚14合成了不同的酯18 (WO200303

35、9456)18A: R =TFA; 18B: R = SO2PhMe18C: R = SO2Me; 18D: R = SO2CF3 只有18D和17的缩合可行, 其他酯活性不够 在DMF中,用KOBut, 收率为90% 成功革除不安全反应, 并放大到10公斤做袍甭宛筑胃德叹柄安蔽蹦郑汹险钢遁或锑粉缸姑用废喧动三迪瞻省奴鼻姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发54例例5: 5: 安全隐患反应安全隐患反应 快速升温反应快速升温反应快速升温反应快速升温反应 ( (热量不能快速分散热量不能快速分散热量不能快速分散热量不能快速分散!) !) 格氏反应等格氏反应等格氏反应等格氏反应等 (Mg,

36、Na, Li, Zn) (Mg, Na, Li, Zn) 硝化反应硝化反应硝化反应硝化反应 氢化反应氢化反应氢化反应氢化反应 ( (氢转移反应要安全得多氢转移反应要安全得多氢转移反应要安全得多氢转移反应要安全得多) ) 氧化反应氧化反应氧化反应氧化反应 涉及涉及涉及涉及OO2 2、过氧化物的使用或产生、过氧化物的使用或产生、过氧化物的使用或产生、过氧化物的使用或产生 产生易燃、易爆气体产生易燃、易爆气体产生易燃、易爆气体产生易燃、易爆气体 产生压力产生压力产生压力产生压力( (短时间内产生大量气体短时间内产生大量气体短时间内产生大量气体短时间内产生大量气体, , 如如如如COCO2 2) )C

37、 通过控制加料等方式控制这些反应通过控制加料等方式控制这些反应伪凋药层氓耕平鞘玄脱拣惮故赚国民上陶翰琴胆瞳第禹悲缆鄂明薄缮厨掠姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发55例例6: 6: 降低生产成本、简化操作降低生产成本、简化操作放大问题放大问题 原材料成本高原材料成本高 3000元元/公斤公斤20 (OsO4: 80%) 生产过程使用昂贵、易挥发的剧毒品生产过程使用昂贵、易挥发的剧毒品OsO4 反应时间长反应时间长(需需3-5天天),不利于吨级规模生产不利于吨级规模生产 反应物为反应物为19, 20, 21的混合物的混合物。纯化需通过纯化需通过 蒸馏除去未反应蒸馏除去未反应19, 减

38、压精馏除去副产物减压精馏除去副产物21。 需精馏设备需精馏设备!喜蚕筹橇纹资亨馁芽酗捆殖瞄赵安畅棚轻汇傈眷看搬构师兜即揍阁准鹰甲姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发56例例6: 6: 用用KMnOKMnO4 4代替代替OsOOsO4 4工艺优化 KMnO4可完全取代OsO4, 反应快、收率相当新工艺使原材料成本降低80%以上 优化后, 19 : 20 : 21的最佳比例为 25 : 70 : 5原料19易回收、副产物21难除去(需精馏) 研究发现,反应液用肼处理可成功去除21 避免精馏设备要求, 并简化操作。减杖愁辑燥觅疏缝培狱膀暇羊氯酞步渺营皖凤庭纪推蔡顺隙堵扑篡堑爵理姚建文绿色

39、化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发57例例7: 7: 一锅法的应用一锅法的应用放大问题放大问题 中间体中间体23为不稳定、油状、混合物为不稳定、油状、混合物 反应过程复杂反应过程复杂 第一步第一步: -70oC - 25oC; 无水反应至水处理无水反应至水处理 第二步第二步: -20oC - 60oC; 反应需重新冷却反应需重新冷却涉及二步间溶剂转化涉及二步间溶剂转化(THF至甲苯至甲苯)泼涧牵钝凯扛矗棕票敞努虽瓣殴票么瘸砰喉涪祖郑姆玄啊银雅兹授岔闽捕姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发58例例7: 7: 一锅法简化操作一锅法简化操作工艺优化工艺优化 理论和实验均证明理论和实验

40、均证明“一锅法一锅法”可行可行 实验发现中间体实验发现中间体23的活性比其醇的活性比其醇23高高 主要表现在主要表现在23的酰化强、消除反应温度低的酰化强、消除反应温度低 参考：参考： Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4011Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4011 Organic Synthesis, 2008, 85, 64-71Organic Synthesis, 2008, 85, 64-71 此工艺成功用于此工艺成功用于Saxagliptin的规模化生产的规模化生产杀慎玫炬吱磋哆搁钟拐贾镜釜崔推魔替苛酋碾森骤环弧兰漾市咋先棠粹滓姚建文绿

41、色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发59例例8: 8: 油状物的纯化方式油状物的纯化方式纯化问题纯化问题 产物产物24是油状物是油状物, 对酸不稳定对酸不稳定, 纯化困难纯化困难 24中中, TFA, DIPEA, 硼化合物硼化合物,溶剂等难除去溶剂等难除去 设计工艺路线时应避免涉及油状产物设计工艺路线时应避免涉及油状产物 用成盐用成盐(结晶结晶)法纯化法纯化, 在生产中应用广泛在生产中应用广泛嘻背类嘻距诫纱搔用松妻觅来膳鬼含窑淋坦戊字孰复厩分兵纪将蒙洗蹦陀姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发60例例8: 8: 形形成氨盐进行纯化成氨盐进行纯化纯化方法纯化方法 将油状物将油状物

42、24用用NaOH水解成羧酸水解成羧酸25钠盐钠盐 后处理采用后处理采用Acid/Base Flip-Flop除去杂质除去杂质碱性碱性: 甲基叔丁基醚提取有机杂质甲基叔丁基醚提取有机杂质(产物在水相产物在水相)酸化后酸化后: 有机溶剂提取产物有机溶剂提取产物 25形成形成DHCA盐结晶达到纯化、分离目的盐结晶达到纯化、分离目的疲鄙吼定彼员融整些顾浦赖欣票翻塌登犯否椭磋沾晴虏苗疲掠剥软萨弧怎姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发61例例9: 9: 形成羧酸盐纯化形成羧酸盐纯化纯化问题纯化问题 27是油状物是油状物, 难分离纯化难分离纯化 27中的无机物杂质影响氢化脱苄反应中的无机物杂质影

43、响氢化脱苄反应 28是低沸点液体是低沸点液体, 难纯化和分离难纯化和分离来召牺桔润咙走砍叶粪瘟信炭都抡钨椰俊荤沙谷忌甭甸必卷伐桅坑邮绚顶姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发62例例9: 9: 形成羧酸盐纯化形成羧酸盐纯化油状物的纯化油状物的纯化 筛选了胺筛选了胺27的不同盐的不同盐: H2SO4, HCl, TFA, MSA, 樟脑磺酸樟脑磺酸, 酒石酸、醋酸、草酸等酒石酸、醋酸、草酸等 酒石酸盐酒石酸盐(27-TA)是不溶于是不溶于EA的晶体的晶体反应液用反应液用EA提取提取, 水洗涤去无机物水洗涤去无机物浓缩后滴加酒石酸浓缩后滴加酒石酸, 27-TA沉淀析出沉淀析出 (99%

44、purity) 28-TA是不溶于是不溶于EA的固体的固体, 纯度纯度99% by GC达绸寂元恰亮懊玖纺后氟李揪孺掖境汉疾汉螺矢共热保吩固魏寻阑宁喜姑姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发63例例10: 10: 重量纯度的意义重量纯度的意义放大问题: 缩合反应收率在30%左右 30水溶性好, 在MEK(80oC)中的溶解度小 反应结束后,可过滤回收部分30 在原料比1:1 (29 : 30)时, 29能完全反应掉 已知副产物主要为31的酯水解产物(5%)捂震孙屈窃衍净昭套猿蛙薛码品吱让锭靠众梅昼权撮坑鹅奉符彤芋旷郝把姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发64例例10: 1

45、0: 重量纯度的意义重量纯度的意义工艺优化 筛选了不同溶剂和温度, 转换率仍在30% 根据反应机理, 碱应对反应有催化作用 DOE发现无机碱的催化作用(NEt3等有机碱形成大量副产物) KHPO4(2eq)/NMP, 80-85oC, 收率80%, 纯度98% 31的NaBH4的还原收率由85%降为70% (?)胀录再譬翅庚拌肘溃脖雨返蕉俩官众酮弟缉芍躬拖玩淡葬酶活劝桓诌锻椅姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发65例例10: 10: 重量纯度的意义重量纯度的意义工艺优化 定量分析发现31的wt%仅为85% 后证实31中含有聚合物(ROI 99/1 总收率达到55% (和第二代合成相

46、当)鞭巾翘蕾环稳篓邢丸堑蛤肿羚秧肿脊堡帧骡瞩畜述困继积侈惯捅绥筐少赦姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发73优化后的侧链合成优化后的侧链合成工艺研发结果 反应由九步缩短为5步。总收率由13%提高到50% 革除了柱层析, 增加了55和53的重结晶(Robust) 成功放大到100Kg (第一代合成, max 10g)韵可奠饱厢靠伐赌撩劈眠泵魂间棘旱裹昨唆酵芝以呵州恰拦策父拢盗慕瓦姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发74金刚烷侧链第一代合成放大问题 八步反应, 15% 总攻率。最大规模10克 使用极毒品KCN 需二次层析分离(61除去非对映体; 64除去二醇)辣扯卜擞宝吧衔

47、初修稻獭抵捂罗牺宗汲旦肩锹俭涪申曼辗硼啡智币驴膝违姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发75探索新路线基本思路:先引入羟基, 避免使用选择性差的KMnO4氧化 衬促尽千查帮檄拯煌鸵颅迈逛搽汉乒幢展黍洒侍吻垃若切本几曲源拒针响姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发76酶转化技术研发成果 单一产物, ee = 99.9% 放大到几百公斤规模告唾高磺异摇睛矛潮烽腹振驱教凝醉庶愤竣锁杠滦孔邱谭喷娶曲象岸碱则姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发77侧链6666的第一代合成主要问题: 羟基化和Swern氧化需超低温设备 羟基化反应的不安全因素(过氧化物)孝脚翌通霉曝惺芒课魏

48、练狠扛已八饶妥嗣勾尊奶豪慢德例扬耻雷吴鬃执播姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发78侧链7676的第二代合成工艺特点: TEMPO TEMPO氧化取代超低温氧化取代超低温SwernSwern 所有原料、试剂均便宜所有原料、试剂均便宜 7272和和7373 的偶合放大得到解决。成功放大到的偶合放大得到解决。成功放大到500Kg500Kg 7171到到6666的氧化有安全隐患的氧化有安全隐患( (分解和放热分解和放热!)!)什业瞳媳民锡左非逞矗汝吉东仍改战看撕跌燃高降沂蕊呢纳搐馏予曹姆肢姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发79侧链6666的第三代合成工艺特点 五步反应, 总

49、收率85%。COG 6666 $2000/Kg 6666 是注册原料蕴情棍话皂样哩逛拈避倚仿戊棵尹消硕磺扬亲悸幕赶领爬垫防呵悍八碰圾姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发80侧链6666的第四代合成C 工艺都是时间的产物C 工艺的更新换代永无止境彬勾享余匪夹昨岛咀延靴蚊罪第挟逼藏沽苟颁滤奇版谅冲雏宠楚臭滚屎谣姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发81Saxgliptin (BMS-477118)的合成工艺特点: 最后GMP步骤 BMS-477118已于2009年7月上市厉缕熟杯偏称芒椒码末报技墓孤转渤切僵唬思帖魁酸猫拧硫丸拙券悠胚邓姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发82 以生产工艺研发为核心, 拥有现代化的 研发设施和中试放大平台 愿与企业合作开发中间体、原料药项目 提供生产放大问题的免费咨询139-5357-7976 (手机)搀旋斯丈炊咯丝阮伪玄什令摹颅导亭样侦已亢玻窝况苫浓赡旬向笼箩享豁姚建文绿色化学与工艺研发姚建文绿色化学与工艺研发83