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1、直肠癌治疗原则及靶区勾画沈国平2015-04-24 直肠癌综合治疗原则综合治疗原则T1-2N0M0（Duke A期）可单纯手术切除，一般不需化疗和放疗T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）可施行以手术为主的综合治疗（包括术前同步放化疗和/或术后同步放化疗）任何T任何NM1（Duke D期）可行化疗、放疗为主的综合治疗放射治疗原则术前放疗： T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）建议行术前同步放化疗术后放疗：适用于T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）或术后切缘有肿瘤残留者根治性放疗：Duke A、B、C期患者拒绝手术或因其他原因不能行手术者
2、可行根治性放疗；术后复发者，一般情况尚可，无远处转移亦可行根治性放疗姑息性放疗：适用于止痛、止血、减少分泌物、缩小和控制肿瘤直肠癌手术简介经肛手术早期直肠癌(T1N0M0)如经肛门切除必须满足如下要求：1)侵犯肠周径30；2)肿瘤大小3cm； 3)切缘阴性（距离肿瘤3mm）； 4)活动，不固定；5)距肛缘8cm以内；6)仅适用于T1肿瘤；7)内镜下切除的息肉，伴癌浸润，或病理学不确定；8)无血管淋巴管浸润（LVI）或神经浸润；9)高-中分化腺癌；10)治疗前影像学检查无淋巴结肿大的证据。经腹手术Miles手术（经腹、会阴联合切除术）切除范围Dixon手术切除（保肛手术）范围全直肠系膜切除术全直
3、肠系膜切除术(Total mesorectal excision,TME)锐性分离盆腔脏层和壁层之间的间隙。直达到提肛肌水平，将脏层筋膜与包绕的直肠周围脂肪、血管和淋巴管即直肠系膜全部切除。目的：根治性切除肛提肌以上的肿瘤所在的淋巴引流区域.合理应用TME及术前同步放化疗可将直肠癌局部复发率降至10%以下。腹腔镜手术2015NCCN指南：腹腔镜手术在临床试验中使用。例数LRR(%)DFS(%)OS(%)结果COLOR 2015 NEJM 腹腔镜699 vs 开腹345 5.0 vs 5.0 74.8 vs 70.8 86.7 vs 83.6 均无差异A Randomized Trial of
4、Laparoscopic versus Open Surgery for Rectal Cancer. NEJM. 2015 April.2015年最新研究：对于未侵犯邻近组织的直肠癌患者，腹腔镜与开腹术相比，安全有效，且长期生存相似。直肠癌放射治疗术前同步放疗vs.术后同步放疗术前术后局部晚期直肠癌(、)放疗证据历史演进手术198519881991199720002001NEJMJNCINEJMBr J SurgJNCILancetGTSG7175NSABP R01NCCTG794751NARCPGNSABP R02Meta (8) 手术化疗手术放疗手术同步放化疗1990.JAMA.NIH
5、consensus术后同步放化列为标准 放疗手术19901997200120002001Ann SurgNEJMNEJMJAMALancetSwedishDutchMeta (14)Meta (14) 同步放化疗手术2004200920062006NEJMJCOJCO NEJMCAO/ARO 094NSABP R03FFCD9203EORTC22921 新标准 放疗手术化疗 同步放化疗手术化疗2015 Lancet Oncol Meta (4)注：“”表示优于；“”表示疗效相似；“”表示结果不详。直肠癌术前同步放疗优点提高肛门括约肌保留率缩小原发肿瘤和淋巴结，以便外科切除放疗早晚期毒性比术后同
6、步放化疗低，没有增加术后并发症提高局部控制率与术后同步放化疗相比，生存期相似放射治疗原则放疗靶区需包括肿瘤和瘤床，含2-5cm外扩范围、骶前淋巴结和髂内淋巴结。如T4肿瘤包绕前方结构，则靶区还应包括髂外淋巴结。多野照射，采用体位及其它技术尽可能使小肠受量减少。接受经腹会阴联合切除术者，靶区需包括会阴。单一临床单位或临床试验可采用IMRT技术，放疗后复发者可采用IMRT。放疗剂量盆腔预防量45-50.4Gy/25-28F可切除肿瘤，术前放疗瘤床推量5.4Gy/3F，术后放疗瘤床推量5.4-9.0Gy/3-5F小肠限制剂量为45Gy不可切除肿瘤，要求总剂量高于54Gy。同时应用以5Fu为基础的同期
7、化疗。对肝肺转移灶有限数量者： 可考虑放疗，或进有关放疗的临床试验。 转移灶如果能手术切除，则不要应用放疗。 放疗采用高适形手段，如3D-CRT、IMRT或SBRT。放疗副反应管理：女性考虑给予阴道扩张器，告知阴道狭窄；男女性均告知不育不孕风险，提供精子库或卵细胞库信息。加入奥沙利铂是否能增加疗效？是否可以改变放疗分割模式？口服药卡培他滨是否优于5Fu？放疗后休息多长时间手术？加入靶向治疗是否能增加疗效？31542术前同步放化疗短程放疗vs.常规分割同步放化疗Phase trialModalityIntervalOSP PDFSP PLRP PLTP PBujko et al.2006 SCR
8、 +S4 yr67.20.9658.40.829.00.1710.10.36Br J Surg LCR +S66.255.614.27.1Ngan et al.2012 SCR +S+CT65 yr74.00.6264.90.477.50.245.80.53J Clin Oncol LCR +S+CT470.060.34.48.2SCR, short-course radiotherapy; LCR, long-course chemoradiotherapy; S, surgery; CT, chemotherapy; OS, overall survival; DFS, disease-f
9、ree survival; LC, local recurrence rate; LT, Late toxicity; P, p-value.SCR: 25Gy/5F/1W, 早手术(放疗后休息约1周)，瑞典、挪威及荷兰采用。LCR: 50.4Gy/28F/5.5W, 放疗后休息4-6周手术，美国及欧洲一些国家采用。短程放疗或55 Gy放疗会使肛门和括约肌功能障碍、小肠毒性反应伴梗阻和继发性恶性肿瘤的风险升高。相对升高幅度为1.5到2倍。NCCN指南没有推荐术前短程放疗。同步放化疗：5-Fu vs.卡培他滨2012. Lancet Oncology. NCT01500993：卡培他滨可以替代5
10、-Fu。术前同步放化疗(卡培他滨)，术前同步放化疗(5-Fu)术后同步放化疗(卡培他滨)，术后同步放化疗(5-Fu)指南推荐同步化疗方案：1.5-Fu 225mg/m2 d1-5/W 或 5-Fu 225mg/m2 d1-7/W 均为24h持续给药 2.5-Fu 400mg/m2 +LV20mg/m2 IV bolus d1-4 W1，53.Capecitabine 825mg/m2 bid d1-5/W5注：IV bolus，静脉团注，采用手推或压力注射器，快速注入静脉。同步放化疗：oxaliplatin？4个期临床试验未充分显示术前同步放化疗中应用OXA能使病人获益。术前同步放化疗应用OX
11、A增加毒性。PETACC-6研究，结果还没有发表。2015新版NCCN指南没有推荐同步化疗方案中加入奥沙利铂。旧版描述为：根据结肠癌数据外推奥沙利铂。2011201220122014JCOJCOLancet OncolJCOSTAR-01ACCORD-12CAO/ARO/AIO-04NSABP Trial R-04病理完全缓解率括约肌保留率降期(T或N)毒性环周切缘阳性局部复发率无病生存总生存注：“”表示两组比较无差异，“”表示增加。同步放化疗：靶向治疗？2个期临床试验初步显示术前同步放化疗中应用EGFR单抗治疗能使病人获益。多项放疗同步加用BEV的期临床试验，其中有显示提高pCR，但也有显示
12、毒性及手术并发症增加。因无期临床数据支持，NCCN指南没有推荐术前同步放化疗中应用靶向治疗。20122012JCOAnn OncolEXPERT-CSAKK 41/07KRAS野生型患者KRAS野生型患者CetuximabPanitumumab病理完全缓解率总生存毒性注：Ceditanib在转移性结直肠癌应用的期临床试验显示其疗效不佳，故此靶向药没有出现在NCCN指南中VEGFRVEGFBevacizumab贝伐单抗Aflibercept阿柏西普Cetuimab西妥昔单抗Panitumumab帕尼单抗Regorafenib瑞格非尼Ceditanib西地尼布EGFREGF术前同步放化疗与手术间隔
13、最佳时间研究一：6-8周短期疗效优于2周(临床或病理反应率)；研究二：6-8周长期疗效与4-6周相似(OS,DFS)。放疗与手术间隔时间越长，病理完全缓解率越高。放疗后达病理完全缓解者，预后好。那么，通过延长间隔时间获得的病理完全缓解，能转化为生存获益吗？括约肌保留率没有增加没有降低切缘阳性率没有减少术中出血量没有缩短手术时间没有减少术后并发症没有缩短外科住院时间没有降低死亡率(延长总生存)没有降低复发率没有延长无病生存(仅一项研究DFS延长,P=0.05)NCCN指南推荐间隔时间5-12周。Francois Y, J Clin Oncol 1999.Moore HG, Dis Colon R
14、ectum 2004.Tulchinsky H, Ann Surg Oncol 2008.Habr-Gama A, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008.Sloothaak DA, Br J Surg 2013.其它问题1.术前同步放化疗后达病理完全缓解的患者还需要辅助化疗吗？研究显示ypN0者不能从辅助化疗中获益。研究显示ypT0-2者能从辅助化疗中获益，ypT3-4则不能(EORTC22921)(与常规经验相反，晚期患者更应接受追加的辅助化疗)。指南没说病理完全缓解作为下一步治疗决策的依据。2.术前同步放化疗后常规影像学评估还需要吗？反对者的依据是：由于放化疗
15、的干预， CT、ERUS、MRI或PET-CT分期的准确性降低。支持者：有助于术前评估，为手术决策提供依据。临床实际放疗后d35复查。指南没要求术前同步放化疗后常规影像学评估。由此对问题3指南没有探讨。3.术前同步放化疗后达临床完全缓解者，是否可以wait-and-see？历史数据少，谨慎对待。如果采取wait-and-see，则严密随访和跟踪，及时行挽救手术切除。临床实际操作，如果患者决定不做手术，放疗推量至66-72Gy。加入奥沙利铂是否能增加疗效？否是否可以改变放疗分割模式？常规分割口服药卡培他滨是否优于5Fu？是放疗后休息多长时间手术？5-12周加入靶向治疗是否能增加疗效？暂不推荐31
16、542术前同步放化疗直肠癌治疗流程cT1N0经肛切除pT1N0M0观察pT2N0M0pT1N0M01.切缘阳性,2.淋巴管血管浸润,3.分化差,4.粘膜下浸润深度中下1/3.经腹切除p期p, p期观察同步放化cT1-2N0(c期)经腹切除p 期观察p, p期同步放化c,c期同步放化经腹切除术后化疗同步放化经腹切除p 期p, p期观察1.不需要术前同步放化疗的，不能术前同步放化疗的，直接手术；根据术后病理分期决策是否需辅助同步放化疗。2. 期行术前同步放化疗，手术，辅助化疗。手术及辅助化疗均应根据初始的TN分期做决策同步放化疗如何执行SS术前同步放化疗术后同步放化疗放疗 化疗 手术SNCCN指南
17、: 化疗做够6个月期临床试验术后同步放化疗,给药方式,药物组合,放疗时机1994NEJMNCCTG864751 5-FU连续静脉滴注优于静脉注射2002JCO INT-01145-FU左旋咪唑或亚叶酸疗效相同，对比左旋咪唑与亚叶酸疗效相似2002JCOKorea早放疗优于晚放疗 辅助化疗三个期临床试验证实辅助化疗加入奥沙利铂可提高患者生存。辅助化疗加入靶向药贝伐单抗或西妥昔单抗各一项期临床试验未见提高无病生存。两个期临床试验证实伊立替康在辅助化疗中有害无益。NCCN指南推荐氟尿嘧啶类奥沙利铂做为辅助化疗方案。RegimenPts(n)Stage(n)DFS rate(%)OS rate(%)2
18、005 NEJM X-ACTCap vs FU/LV1987 64.2 vs 60.6 p=0.1281.3 vs 77.6 p=0.052009 JCOMOSAICFOLFOX4 vs FU/LV 2246 (899)(1347) 73.3 vs 67.4 p0.003 78.5 vs 76.0 p=0.0462011 JCOXELOXAXELOX vs FU/LV1886 68.7 vs 62.5 p0.005 77.6 vs 74.2 p=0.152011 JCONSABP C07 FLOX vs FU/LV2409 (695)(1714) 69.4 vs 64.2 p0.05FdUMP
19、对TS的抑制程度，取决于FdUMP与dUMP库存量的比值，也取决于CH2FH4的库容，FdUMP的量大，则争先与TS结合。正常生理情况下，由于还原型叶酸的供给不足，三联复合物易于分离。外源给予醛氢叶酸(5-CHO-FH4)，在体内转变成CH2FH4，可增加不可分离的三联复合物，增加对TS的抑制，从而增加5-Fu的疗效。先 用 CF 100300mg静 滴 2小 时 ， 继 用 5-Fu 500mg/m2静滴68小时，每日一次，连用5日21或28天重复。CH2FH4FH2dUMPTSdTMP三三联联复复合物，可分离，最合物，可分离，最终终合成合成DNACFCH2FH4FH2FdUMPTSdTMP
20、三三联联复复合物合物稳稳定，不分离，抑制合成定，不分离，抑制合成DNA5Fu（甲酰四氢叶酸钙亚叶酸钙Calcium Folinate=leucovorin）CF增加5-Fu疗效机理肿瘤组织中的TP酶高于正常组织，因此卡培他滨在肿瘤部位选择性激活使肿瘤组织内5-FU浓度更高，避免了5-FU的全身暴露，在维持高效抗肿瘤活性同时提高了药物耐受性。卡培他滨作用机理直肠癌治疗(转移性直肠癌)期直肠癌的首次治疗及化疗或手术后,根据肿瘤情况,同步放化疗均可参与其中。初始可切除潜在可切除不可切除疾病恶化伴有症状(梗阻、穿孔、出血)不可切除无症状最大程度缩小肿瘤治愈缓解患者疾病症状延长无进展生存期治愈手术(同期
21、切除、分期切除)治愈延长无进展生存期患者目标方式考虑因素快速缩小肿瘤疾病控制缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制低毒疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量治疗强度三药/双药+靶向双药+靶向持续治疗 诱导+维持低毒双药/单药+靶向0组1组2组3组2015ESMO指南及NCCN指南转移性直肠癌原发肿瘤切除(PTR)可用于2组，解除症状(梗阻、穿孔和出血)。3组是否应用PTR？因为虽有10-25%的未处理原发灶进展而导致症状发生，PTR也存在不容忽视的并发症发生率(4-30%)和死亡率(2-10%)。目前NCCN指南对3组推荐给予化疗，而不是PTR。Time Trend Analysis
22、of PTR for Stage IV CRC Less Surgery, Improved Survival. JAMA. 2015转移性直肠癌抗EGFR单抗只适用于ras基因野生型患者, Ceditanib 期临床未得阳性结果。5FuCapeOXACPT-11BEVCETPaniAfiberceptRegorafenib一线二线三线四线新发表化疗靶向治疗策略：Metastatic Colorectal Cancer: Current State and Future Directions. JCO. 2015转移性直肠癌(尚未写入指南新药)Ramucirumab雷莫芦单抗TAS-102含有
23、三氟胸苷(trifluridine,FTD/TFT)和地匹福林盐酸盐(tipiracil hydrochloride,TPI)。其中，三氟胸苷是TAS-102的活性组成部分，能够直接与DNA互相作用，使得DNA不能正常合成。但是三氟胸苷口服会被大量降解为非活性状态，地匹福林盐酸盐则防止了它的降解。Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499-508 & N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19直肠癌靶区勾画髂总淋巴结CICI淋巴结上界下界前界 后界外侧界髂总主动脉分叉或腰45间隙髂总动脉分叉动静脉前7mmL5椎体和骶岬(包括腰大肌与
24、椎体旁间隙)动静脉旁7mm(腰大肌)髂外淋巴结淋巴结上界下界前界后界外侧界内侧界髂外髂总分叉股骨头上缘动静脉前7mm动静脉后7mm (连接到闭孔区域)动静脉外7mm (腰大肌或髂肌)动静脉内7mm左左髂内内动脉脉总动脉脉右右髂外外动脉脉E EI I髂内淋巴结淋巴结 上界下界前界后界外侧界内侧界髂内髂总分叉尾骨肌上缘或坐骨棘髂外淋巴结后界上:骶岬翼, 中下:梨状肌或臀下动静脉前缘上:腰大肌,髂肌或骶髂关节外侧缘动静脉内7mm闭孔淋巴结淋巴结 上界下界 前界后界外侧界内侧界闭孔骶髂关节下缘(连接髂内区)闭孔上缘上中:连接髂外区,下:耻骨后缘上中:连接髂内,下:闭孔内肌后缘闭孔内肌,髂肌,腰大肌或髂
25、骨膀胱,子宫或小肠闭孔上孔上缘骶前淋巴结淋巴结上界下界前界后界外侧界骶前髂总分叉S2下缘或梨状肌上缘骶前10mmL5骶骨梨状肌（连接髂外或髂内区）直肠系膜区直肠筋膜(脏层筋膜)包绕的直肠周围脂肪即为直肠系膜(Mesorectum)盆腔淋巴结勾画CI,common iliac; PS,presacral; EI,external iliac; II,internal iliac; Ob,obturator; EIm,medial external iliac; EIa,anterior external iliac; EIl,lateral external iliac; Pm,parametr
26、ial.盆腔淋巴结勾画CI,common iliac; PS,presacral; EI,external iliac; II,internal iliac; Ob,obturator; EIm,medial external iliac; EIa,anterior external iliac; EIl,lateral external iliac; Pm,parametrial.直肠癌局部浸润特点沿肠管纵轴上下浸润超过大体肿瘤边界2.5cm2.5%直肠癌淋巴引流特点上1/3：上行至直肠上和肠系膜下淋巴引流中1/3：向两侧经侧韧带内至髂内淋巴引流下1/3：经坐骨直肠窝向上至髂内淋巴引流主要髂
27、内淋巴引流区回流下段直肠癌则闭孔淋巴结转移率升高至38.5%，髂外+髂总+降主动脉分叉淋巴结转移合计占7.7%盆腔复发区域骶前区直肠系膜两侧，盆腔侧壁直肠系膜前侧器官结构坐骨直肠窝，会阴，肛门扩约肌及周围Roels, et alet al. IJROBP. 2006盆腔淋巴结复发区域Roels, et alet al. IJROBP. 2006直肠癌靶区勾画术 前术 后GTV影像可见大体肿瘤范围，包括原发灶和盆腔淋巴结CTVGTV及直肠系膜区瘤床，吻合口骶前骶前骶3上缘以上髂外血管淋巴结区骶3上缘以上髂外血管淋巴结区髂内血管淋巴结区髂内血管淋巴结区闭孔淋巴结区闭孔淋巴结区骶3上缘以下髂外血管淋
28、巴结区(T4侵犯前列腺/阴道下段)手术疤痕(miles术后)上中段不包括坐骨直肠窝不包括坐骨直肠窝下段累及肛提肌/内、外括约肌；累及齿状线水平及以下(直肠下界)包括坐骨直肠窝预防腹股沟淋巴结包括坐骨直肠窝预防腹股沟淋巴结上界L5下缘(即髂总淋巴结上界)L5下缘(即髂总淋巴结上界)下界肿瘤下缘下3cm吻合口下23cm坐骨直肠窝(Ischiorectal fossa, IF)直肠癌靶区勾画女,63岁,直肠癌,cT4N+M0,期直肠癌靶区勾画女,63岁,直肠癌,cT4N+M0,期直肠癌靶区勾画女,63岁,直肠癌,cT4N+M0,期直肠癌靶区勾画女,63岁,直肠癌,cT4N+M0,期直肠癌靶区勾画女,63岁,直肠癌,cT4N+M0,期RTOG危及器官勾画股骨头孖(m)减少小肠受照射剂量充盈膀胱和有孔腹盆架可以使小肠照射剂量减少
