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1、肠上皮屏障、肠粘膜与免疫胡彩虹，2015.5.21目录（一）肠道屏障1肠道屏障2肠道屏障功能3肠道屏障功能与致病因素4肠上皮屏障5 紧 密 连 接 的 分 子 组 成 （ 实 质 ： 两 种 跨 膜 蛋 白 -claudin,occludin)ZO(ZonulaOccluden,紧密连接蛋白)6紧密连接的功能7肠粘膜屏障的评价方法目录（二）肠粘膜与免疫1组成2机体内的军事基地3免疫系统从3个方面发挥它的“国防”功能4人体内的“安检设防”点5免疫助手6免疫应答类型7Toll样受体及其信号转导7.1 病原体相关的分子模式（pathogen-associated molecularpattern,P
2、AMP）与模式识别受体（patternrecoganitionreceptor)PAMP与PRR7.2Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR)肠道屏障肠道屏障（1）机械屏障肠上皮屏障、菌膜、粘液层（2）化学屏障胃酸、胆汁、溶菌酶、粘多糖、抗菌肽（3）生物屏障（常驻菌群微生态平衡）维持肠道微生态平衡激活肠道免疫系统活性促进营养素消化吸收（4）免疫屏障肠道相关淋巴组织：派伊尔结、固有层淋巴细胞和上皮内淋巴细胞各种分泌性抗体theintestinalbarrierintestinal lumenH20nutrientspathogenstoxins(1)extrinsic bar
3、rier（ mucus Cl-、 HCO3-、antimicrobial peptides、microbiota) (2)intrinsic barrier(tight junctions)(3)immunological barrierepithelial cellslamina propriaenteric nervous systemcirculationimmune cells肠道屏障肠腔水、营养物质、病原体、毒素外部屏障（粘液、抗菌肽、Cl-、HCO3-、微生物区系）内在屏障（紧密连接）肠上皮细胞自我统一体薄层（laminapropria）肠道神经系统循环免疫细胞肠道屏障功能肠道屏障
4、功能不全（ 1） 病 原 微 生 物 入 侵（pathogens)（2）营养物质消化吸收障碍（nutrients)（3）日粮抗原过敏反应（4）肠粘膜缺血缺氧（5）自由基损伤肠粘膜细胞Intestinalmucosalbarrierfunctionandintestinalpathogenicfactors内毒素及细菌（损伤肠粘膜）肠粘膜屏障（对抗肠粘膜损害）通过淋巴管或血管的移位GALT（gut associated lymphoid tissues,肠道相关淋巴样组织）肠粘膜屏障功能与致病因素内毒素与细菌（损伤肠粘膜）肠粘膜屏障（抵抗肠粘膜损伤）通过淋巴管或血管的移位（肠道相关淋巴样组织，g
5、ut associated lymphoid tissues,GALT）肠上皮屏障intestinalepithelialbarrier包括肠上皮细胞和细胞间连接transcellular pathwayparacellular pathwaystight junctionsadhension junctionsgap junctionsdesmosomes肠上皮屏障包括肠上皮细胞和细胞间连接肠上皮细胞跨细胞转运（途径）旁细胞转运（途径）细胞间连接紧密连接粘附连接缝隙连接桥粒desmosome紧密连接的分子组成4 分子组成：跨膜蛋白封闭蛋白（claudin)密封蛋白（occludin,咬合蛋白
6、）以上两种蛋白为4次穿膜的膜螯合蛋白。C-末端和N-末端均伸向细胞质，对紧密连接的形成和功能起重要作用。Zonula occluden(ZO）蛋白紧密连接蛋白紧密连接蛋白模式图A相邻质膜上蛋白颗粒连成的封闭素B 紧密连接中的两种跨膜蛋白（封闭蛋白 claudin和 咬 合 蛋 白 /密 封 蛋 白occludin)紧密连接的功能12 形成上皮细胞质膜蛋白与膜脂分子侧向扩散的屏障，从而维持上皮细胞的极性。肠粘膜屏障评价的方法1血内毒素内 毒 素 是 革 兰 氏 阴 性 菌 G-细 胞 壁 的 脂 多 糖 （ LPS，lipopolysaccharides)成 分 ， 正 常 情 况 下 肠 腔（
7、intestinallumen)内含有大量细菌和内毒素。肠粘膜屏障功能障碍时，内毒素穿过肠粘膜，进入血循环（circulation)，形成内毒素血症。监测外周血中的内毒素水平，成为评价肠粘膜屏障功能的重要手段。肠粘膜屏障评价的方法2血D-乳酸D-乳酸是细菌发酵的代谢产物，肠道多种细菌均可产生。正常情况下，D-乳酸很少被吸收，并且哺乳动物不具备将其快速降解的酶系统。肠粘膜通透性增加时，肠道细菌产生的D-乳酸通过受损粘膜入血。故检测血浆D-乳酸水平可及时反映肠粘膜损害程度和通透性变化。肠粘膜屏障评价的方法3 血二胺氧化酶（diamine oxidase,DAO)二胺氧化酶（DAO)是哺乳动物肠绒毛
8、标志酶，空肠和回肠活性最高。该酶在小肠绒毛中国含量高，活性强，在其他组织含量少，活性低。肠粘膜受损后，该酶入血或随坏死脱落的肠粘膜细胞入肠腔内，导致血浆和肠腔FAO活性增高。溶血因素对其结果有影响。肠粘膜屏障评价的方法4 血肠脂肪酸结合蛋白IFABP（ intestinal fatty acid binding protein,IFABP)IFABP是一组低分子量胞液蛋白，在长链脂肪酸的摄取、转运及代谢调节中发挥着重要作用。正常情况下，周围血中检测不到IFABP,肠上皮细胞通透性增加时，IFABP释放，通过毛细血管及乳糜管进入血液循环。肠粘膜屏障评价的方法USSING CHAMBER(尤斯灌流
9、室，利用体外扩散池法）Transepithelial electrical Resistance(TER）R=V/IParacellular flux of radiolabeled probe2H-Mannitollow flux rate=good-intact epithelial barrierhigh flux rate=bad-leaky epithelial epithelial barrier肠粘膜屏障评价的方法尤斯灌流室法（利用体外扩散池法）跨上皮电阻(TER）R=V/I放射性标志探针的旁细胞流动2H-甘露聚糖低流速意味着良好的完整的上皮屏障高流速意味着损坏的有漏缝的上皮屏障
10、细胞因子（ 1） 一 氧 化 氮 （ nitric oxide,NO）神经递质，具有舒展血管，保护肠粘膜的作用，能调节粘膜血流，促进粘液释放，加快粘膜损伤的修复，还能抑制中性粒细胞的附着及刺激肥大细胞的脱颗粒。（2）白介素（ interleukin,IL）IL-10在维持肠道屏障功能上起关键作用。（ 3） 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 （granulocyte colony stimulating factor,G-CSF）可改善中性粒细胞的吞噬作用，对肠粘膜有一定的保护作用。生长因子表皮生长因子（EGF)转化生长因子（TGF)参与调节胃肠道粘膜上皮的更新和损伤粘膜的修复，维持肠粘膜完整
11、性的重要介质。肝细胞生长因子（hepatocytegrowthfactor,HGF）来源于内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞等间质细胞，参与肠粘膜修复过程中的上皮重建和增殖的主要内源性刺激物。胰 岛 素 样 生 长 因 子 （ Insulin-likegrowthfactor,IGF-1）促进肠粘膜DNA和蛋白质的合成。（二）肠道粘膜与免疫免疫免疫（immunity):机体对“自己”和“异己”识别、应答的过程。表现为清除“异己”，耐受“自己”，维持机体的生理平衡。组成1中枢淋巴器官：包括胸腺、骨髓和法氏囊（禽类）2外周淋巴器官包括脾脏、淋巴结、粘膜相关淋巴组织、皮肤相关淋巴组织机体内的军事基地士兵
12、工厂骨髓训练场地胸腺战场淋巴结免疫系统从三个方面来发挥它的”国防“作用1保护使机体免于病毒、细菌、污染物质及疾病的攻击。2清除新陈代谢后的废物及免疫细胞与敌人打仗时遗留下来的病毒死伤尸体，都必须借由免疫细胞加以清除。3防御人体内的”安检设防“点咽喉守卫者血液过滤器肠道守护者免疫助手盲肠场所：B细胞成熟，抗体产生。盲肠扮演着交通指挥员的角色，生产分子来指挥白血球到身体的各个部位。“通知”白血球在消化道内存在入侵者，参与局部免疫和控制抗体的过度免疫反应。免疫应答类型1固有免疫/先天免疫/非特异免疫innateimmunity在长期进化过程中形成第一道防线。个体出生时即具备，作用时间短和范围广，并非
13、针对特定抗原。包括：皮肤、粘膜及其分泌的抑菌/杀菌物质的屏障效应，非特异性免疫效应细胞（粒细胞、单核/巨噬细胞、NK细胞）和效应分子的生物学作用。2 适应性免疫/获得性免疫/特异性免疫 adaptiveimmunityToll样受体及其信号转导Tolllikereceptor(TLR）anditscellsignalingtransduction病原体相关的分子模式模式识别受体PAMPPRR小偷小摸治安联防/片警交通违规交通警察违章摆摊铁血城管官员腐败中纪委劫持人质防暴警察外敌入侵陆海空三军病原体相关的分子模式（PAMP)定义：模式识别受体（PRR)识别结合的配体受体。病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构。G-菌的脂多糖（LPS)，G+菌的寡肽糖和真菌的酵母多糖等；包括宿主凋亡细胞表面某些共有的分子结构。磷脂酰丝氨酸phosphatidyserine等。PAMP数量有限，但在病原微生物中分布广泛。
