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1、非小细胞肺癌的常用化疗非小细胞肺癌的常用化疗山东中医药大学第二附属医院山东中医药大学第二附属医院肿瘤放疗科肿瘤放疗科 王丽媛王丽媛1肺癌肺癌世界上严重威胁人类健康与世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤生命的恶性肿瘤在多数国家发病率呈明显升在多数国家发病率呈明显升高趋势高趋势近年来在我国许多大城市，近年来在我国许多大城市，已经居于恶性肿瘤发病率和已经居于恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位死亡率的第一位 2非小细胞肺癌占肺癌的非小细胞肺癌占肺癌的80%80% 确诊时确诊时75%75%为为/期期常有区域淋巴结和血行转移常有区域淋巴结和血行转移分类：按解剖部分分类：按解剖部分1 1）中央型：发生在段支气
2、管以上至主支气管的）中央型：发生在段支气管以上至主支气管的癌肿，约占癌肿，约占3/43/4，以鳞癌和小细胞未分化多见。，以鳞癌和小细胞未分化多见。2 2）周围型：发生在段支气管以下的癌肿，约占）周围型：发生在段支气管以下的癌肿，约占1/41/4，以腺癌多见。，以腺癌多见。 3按组织病理学分类1 1）非小细胞肺癌（）非小细胞肺癌（NSCLC)NSCLC)： 非鳞状细胞癌（包括腺癌、大细胞癌、其他细胞类型）； 鳞状细胞癌。 腺癌是美国最常见的肺癌类型，也是非吸烟患者发生率最高的类型。2 2）小细胞肺癌（）小细胞肺癌（SCLC)SCLC)：4病因吸烟吸烟放射性氡气放射性氡气雌激素（吸烟的绝经妇女不应
3、该接受激素替代治疗）雌激素（吸烟的绝经妇女不应该接受激素替代治疗）石棉石棉遗传遗传大气污染等大气污染等5吸烟和不吸烟者所得肺癌本质不同吸烟和不吸烟者所得肺癌本质不同不吸烟者：一生吸烟少于不吸烟者：一生吸烟少于100支。支。吸烟者得的肺癌在吸烟者得的肺癌在基因、细胞和分子生物学基因、细胞和分子生物学方面的方面的性质与吸烟相关肺癌是不同的。性质与吸烟相关肺癌是不同的。该研究是约翰该研究是约翰.霍普金大学的最新研究发现。该结论霍普金大学的最新研究发现。该结论表明：表明：对肺癌的治疗也应该有所不同对肺癌的治疗也应该有所不同。6不吸烟者得肺癌的病因接触二手烟和氡气被认为是造成不吸烟者罹患这种疾病的重接触
4、二手烟和氡气被认为是造成不吸烟者罹患这种疾病的重要因素，大约有一半不吸烟者肺癌病例无法用已知的危险因要因素，大约有一半不吸烟者肺癌病例无法用已知的危险因素进行解释。这些已知的危险因素还包括：石棉、烧薪材的素进行解释。这些已知的危险因素还包括：石棉、烧薪材的室内火炉和油烟。室内火炉和油烟。不吸烟患者表皮生长因子受体抑制剂（不吸烟患者表皮生长因子受体抑制剂（EFGR）的药物反应）的药物反应更好，因为其发生更好，因为其发生EGFR突变的可能性更大一些。突变的可能性更大一些。EGFR通常促进细胞的生长发育，一旦发生基因变异，会使通常促进细胞的生长发育，一旦发生基因变异，会使细胞不受控制的生长。细胞不受
5、控制的生长。7详细的分期是治疗的第一步详细的分期是治疗的第一步只有正确的分期才可能有恰当的治疗只有正确的分期才可能有恰当的治疗正确的分期贯穿于疾病的全程正确的分期贯穿于疾病的全程AJCC ( 6th Edition NSCLC) 临床分期临床分期8原发肿瘤原发肿瘤(T) 9原发肿瘤原发肿瘤(T)10区域淋巴结区域淋巴结(N)11区域淋巴结区域淋巴结(N)12远处转移远处转移(M)13备 注：局限于气管壁的任何大小的非常见表浅肿瘤即使累及主支气局限于气管壁的任何大小的非常见表浅肿瘤即使累及主支气管也被定义为管也被定义为T1绝大多数肺癌病人的胸水由肿瘤所引起的绝大多数肺癌病人的胸水由肿瘤所引起的,
6、 然而然而, 有少数患者有少数患者其胸水中难以找到肿瘤细胞其胸水中难以找到肿瘤细胞, 胸水又是非血性及非渗出性的胸水又是非血性及非渗出性的, 这些病人以后应该用胸腔镜和胸膜活检评价。当这些均排除这些病人以后应该用胸腔镜和胸膜活检评价。当这些均排除积液与肿瘤有关，胸腔积液的因素应该在临床分期中被排除积液与肿瘤有关，胸腔积液的因素应该在临床分期中被排除在外，应该被分为在外，应该被分为T1、T2或或T3M1包括不同肺叶内多个病灶（同侧或对侧）包括不同肺叶内多个病灶（同侧或对侧）14临床分期临床分期15临床分期临床分期T1T2T3T4N0N1N2N3lstage I : lstage II : lst
7、age IIIa : lstage IIIb : 16临床表现：临床表现：咳嗽、呼吸困难、体重下降及胸咳嗽、呼吸困难、体重下降及胸痛。痛。肿瘤标记物：肿瘤标记物：CEACEA、CA125CA125、CA199CA199、NSENSE、CYER21-1CYER21-1、FERFER。治疗：治疗：手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、生物治疗及射频消融等物理治疗。生物治疗及射频消融等物理治疗。17肺癌的药物治疗 肺癌的药物治疗肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗（包括化疗和分子靶向药物治疗（EGFR-EGFR-TKITKI治疗）。治疗）。 化疗分为化疗分为姑息化疗、辅
8、助化疗和新辅助化疗姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗，应当严格，应当严格掌握临床适应证，并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应掌握临床适应证，并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿，避免治疗过度或治疗不足。应当及时评估化疗疗效，者意愿，避免治疗过度或治疗不足。应当及时评估化疗疗效，密切监测防治不良反应，并调整药物和（或）剂量。密切监测防治不良反应，并调整药物和（或）剂量。 化疗的适应证为：化疗的适应证为：PSPS评分评分22，重要脏器功能可耐受化疗，重要脏器功能可耐受化疗，对于对于SCLCSC
9、LC的化疗的化疗PSPS评分可放宽到评分可放宽到3 3。鼓励患者参加临床试验。鼓励患者参加临床试验18晚期或转移性NSCLC的全身治疗NCCNNCCN专家共识专家共识： 与最佳支持治疗相比，与最佳支持治疗相比，含铂类的化疗方案含铂类的化疗方案可以延可以延长生存期，改善症状控制，提高生活质量。长生存期，改善症状控制，提高生活质量。 组织学类型组织学类型对于全省治疗方案的选择非常重要对于全省治疗方案的选择非常重要 PSPS较差较差（3-43-4）的任何年龄的患者都不能从化疗的任何年龄的患者都不能从化疗（细胞毒性药物治疗）中获益，这类患者如（细胞毒性药物治疗）中获益，这类患者如EFGREFGR突突变
10、阳性可使用厄洛替尼或吉非替尼。变阳性可使用厄洛替尼或吉非替尼。191.1.晚期晚期NSCLCNSCLC的药物治疗。的药物治疗。 （1 1）一线药物治疗。）一线药物治疗。 含铂两药方案为标准的一线治疗含铂两药方案为标准的一线治疗； EGFR EGFR突变患者，可选择靶向药物的治疗；有条件者，突变患者，可选择靶向药物的治疗；有条件者，在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。 对一线治疗达到疾病控制（对一线治疗达到疾病控制（CR+PR+SDCR+PR+SD）的患者，有条件）的患者，有条件者可选择维持治疗。者可选择维持治疗。 （2 2）二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括
11、）二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物醇、培美曲塞以及靶向药物EGFR-TKIEGFR-TKI。 （3 3）三线药物治疗。可选择）三线药物治疗。可选择EGFR-TKIEGFR-TKI或进入临床试验。或进入临床试验。202.2.不能手术切除的不能手术切除的NSCLCNSCLC的药物治疗。的药物治疗。 推荐推荐放化疗放化疗联合，根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。联合，根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。同步治疗推荐化疗药物为顺铂或卡铂与紫杉醇或多西紫杉醇。同步治疗推荐化疗药物为顺铂或卡铂与紫杉醇或多西紫杉醇。序贯治疗化疗药物见一线治疗。序贯治疗化疗药物见
12、一线治疗。3.NSCLC3.NSCLC的围手术期辅助治疗。的围手术期辅助治疗。 完全切除的完全切除的II-IIIII-III期期NSCLCNSCLC，推荐，推荐含铂两药方案术后辅助含铂两药方案术后辅助化疗化疗3-43-4个周期个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后正常，一般在术后3-43-4周开始周开始。 新辅助化疗：对可切除的新辅助化疗：对可切除的IIIIII期期NSCLCNSCLC可选择含铂两药、可选择含铂两药、2 2个周个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效，并注意判断不良期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效，并注意判断不良反
13、应，避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后反应，避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2-42-4周周进行。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，进行。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案。当更换方案。21肺癌化疗的原则肺癌化疗的原则 （1 1） KPSKPS6060或或ECOGECOG2 2的肺癌患者不宜进行化疗。的肺癌患者不宜进行化疗。 （2 2） 白细胞少于白细胞少于3.0109/L3.0109/L，中性粒细胞少于，中性粒细胞少于1.5109/L1.51
14、09/L、血小板少于、血小板少于61010/L61010/L，红细胞少于，红细胞少于21012/L21012/L、血红蛋白低于、血红蛋白低于8.0g/dl8.0g/dl的的肺癌患者原则肺癌患者原则上不宜化疗。上不宜化疗。 （3 3）肺癌患者肝、肾功能异常，）肺癌患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值的实验室指标超过正常值的2 2倍倍，或有严重并，或有严重并发症和感染、发热，出血倾向者不宜化疗。发症和感染、发热，出血倾向者不宜化疗。 （4 4）在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案：）在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案：治疗治疗2 2周期后病变周期后病变进展，进展，或在化疗周期
15、的休息期中再度恶化者或在化疗周期的休息期中再度恶化者, ,应当停止原方案，酌情选用其应当停止原方案，酌情选用其他方案；化疗不良反应达他方案；化疗不良反应达3-43-4级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下级，对患者生命有明显威胁时，应当停药，下次治疗时改用其他方案；出现严重的并发症，应当停药，下次治疗时改用次治疗时改用其他方案；出现严重的并发症，应当停药，下次治疗时改用其他方案。其他方案。 （5 5）必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常）必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常规规应用止吐药物外，铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周两次应
16、用止吐药物外，铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周两次检测血常规。检测血常规。 （6 6）化疗的疗效评价参照）化疗的疗效评价参照WHOWHO实体瘤疗效评价标准或实体瘤疗效评价标准或RECISTRECIST疗效评价标疗效评价标准。22CBP及DDP的疗效相似 应注意铂的用量不宜太高，应注意铂的用量不宜太高，DDPDDP：757580mg/m2 80mg/m2 为宜。为宜。生存期与顺铂的给药强度密切相生存期与顺铂的给药强度密切相关，关，其范围其范围252530 mg/m2/30 mg/m2/周，周，757580 mg/m2 80 mg/m2 每每3 3周，周，100 mg/m2 100 mg
17、/m2 每每4 4周为宜，周为宜，顺铂对血象影响稍低，顺铂对血象影响稍低，但消化道、神经及肾毒性大但消化道、神经及肾毒性大。 CBPCBP的神经系统、耳、肾、消化道的神经系统、耳、肾、消化道等的毒性较小，不需要水化等的毒性较小，不需要水化，使，使用方便，故患者依从性好，更易用方便，故患者依从性好，更易被临床医生接受。被临床医生接受。 CBPCBP剂量一般应采用按曲线下面积剂量一般应采用按曲线下面积（AUCAUC）6 6计算为宜，近期有效率计算为宜，近期有效率48.2%48.2%、白细胞下降发生率、白细胞下降发生率37.0%37.0%。23NSCLC常用的常用的4P化疗方案化疗方案p顺铂或卡铂联
18、合吉西他滨（GP）p顺铂或卡铂联合紫杉醇（TP）或多西他赛（DP）p顺铂或卡铂联合培美曲塞（PP）p顺铂或卡铂联合伊立替康（IP）（该方案实际临床中使用少）24含铂两药联合方案是一线金标准含铂两药联合方案是一线金标准 l以铂类为基础的联合化疗与单药组：以铂类为基础的联合化疗与单药组：l中位生存期延长中位生存期延长1.5个月个月l1年存活率年存活率1年生存率增加年生存率增加10%l化疗有效率：化疗有效率：单药的（单药的（RR）仅）仅520，对病人的存活没有益处。，对病人的存活没有益处。联合化疗有效率联合化疗有效率2040，对一般情况良好的病人在生存方，对一般情况良好的病人在生存方面可得到较好的益
19、处。面可得到较好的益处。l中位生存期延长中位生存期延长25研究进展研究进展 有证据表明，有证据表明，顺铂顺铂/ /培美曲塞用于非鳞状细胞癌较顺铂培美曲塞用于非鳞状细胞癌较顺铂/ /吉西他滨疗效更优且毒性更低吉西他滨疗效更优且毒性更低。首选两药联合方案，第三个细胞毒药物不延长生存期首选两药联合方案，第三个细胞毒药物不延长生存期局部晚期患者，局部晚期患者，化放疗优于单用放疗化放疗优于单用放疗，且同步化放疗似乎优，且同步化放疗似乎优于序贯化放疗于序贯化放疗 注：培美曲塞：多靶点抗代谢药，抑制注：培美曲塞：多靶点抗代谢药，抑制TSTS，抑制四氢叶酸的合成，用法（维，抑制四氢叶酸的合成，用法（维生素生素
20、B12B12、叶酸、地塞米松预处理）、叶酸、地塞米松预处理）26推荐方案推荐方案1）NCCN指南（指南（2010版）中推荐的非小细胞肺癌版）中推荐的非小细胞肺癌辅助化疗方案辅助化疗方案 吉西他滨 1250 mg/m2 d1,8 ，顺铂 75 mg/m2 d1 (正规水化利尿)或顺铂 25 mg/m2 d1-3 ，每21天重复27推荐方案推荐方案28推荐方案多西他赛：多西他赛：适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后为主的化疗失败后1）3周方案：3天激素预处理：在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg (口
21、服)，每日二次，连用三天标准美国方案：在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次共服5次 2）每周方案：在多西他赛用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次，共3次 29推荐方案3 3）培美曲塞：作为有效、低毒的细胞毒药物，已经）培美曲塞：作为有效、低毒的细胞毒药物，已经确立其在非小细胞肺癌中一线和二线治疗的地位；确立其在非小细胞肺癌中一线和二线治疗的地位；而且与其他第而且与其他第3 3代化疗药物相比，代化疗药物相比，培美曲塞在腺癌和培美曲塞在腺癌和大细胞癌中疗效更加显著。大细胞癌中疗效更加显著。培美曲塞（培美曲塞（500mg/m2500mg/m2，第，
22、第1 1天）天）+ +顺铂（顺铂（75mg/m275mg/m2，第，第1 1天），每天），每3 3周为周为1 1个周期个周期30化疗原则化疗原则了解合并用药情况了解合并用药情况如：在使用培美曲塞治疗如：在使用培美曲塞治疗2天前、当天和天前、当天和2天后无法中断阿司匹林或其他非天后无法中断阿司匹林或其他非甾体类消炎药甾体类消炎药(NSAIDs)治疗的患者，不能用药。治疗的患者，不能用药。 服用长效服用长效NSAID ( 包括包括Cox-2 抑制剂抑制剂)或水杨酸盐或水杨酸盐(如萘普生，吡罗昔康，如萘普生，吡罗昔康，diflusinal, 萘丁美酮，罗非考昔或赛来考昔萘丁美酮，罗非考昔或赛来考昔)
23、 ，在培美曲塞治疗前，在培美曲塞治疗前5天，天，当天和后当天和后2天不能中断口服这些药物。天不能中断口服这些药物。化疗前详细询问化疗药物过敏史化疗前详细询问化疗药物过敏史化疗前签署知情同意书化疗前签署知情同意书31不良反应不良反应32不良反应不良反应 先用顺铂会加重紫杉醇的毒性反应先用顺铂会加重紫杉醇的毒性反应。紫杉醇过敏反应表。紫杉醇过敏反应表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后最初反应都发生在用药后最初1010分钟内，严重反应常发生在用紫分钟内，严重反应常发生在用紫杉醇后杉醇后2-32-3分钟。分钟。 用
24、紫杉醇需服用激素，激素有可能导致高血压、水肿、用紫杉醇需服用激素，激素有可能导致高血压、水肿、血糖异常、感染等，且易致心脏损害及过敏、脱发等，因此血糖异常、感染等，且易致心脏损害及过敏、脱发等，因此不适合于有这些基础不适合于有这些基础疾病疾病的患者。的患者。 小剂量小剂量GPGP方案适用于老年人，特别是有高血压、糖尿病方案适用于老年人，特别是有高血压、糖尿病的患者。的患者。3334非小细胞肺癌治疗方案非小细胞肺癌治疗方案35参照参照WHO 关于肿瘤化疗疗效评价标准关于肿瘤化疗疗效评价标准完全缓解（完全缓解（CRCR） 所有可见病灶均消失，并在至少所有可见病灶均消失，并在至少4 4周后复测确认；
25、周后复测确认；部分缓解（部分缓解（PRPR） 各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小5050以上，以上，并在至少并在至少4 4周后复测确认；周后复测确认；好好 转（转（MRMR） 各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小2525以上，以上，但不足但不足5050，无新的病灶出现，并在至少，无新的病灶出现，并在至少4 4周后复测确认；周后复测确认；稳稳 定（定（SDSD） 各病灶最大双径乘积总和或单径总和增大小于各病灶最大双径乘积总和或单径总和增大小于2525或或缩小不足缩小不足2525，无新病灶出现，并在至少，无新病灶出现，并在至
26、少4 4周后复测确认；周后复测确认；进进 展（展（PDPD） 至少其中一个病灶的双径乘积或单径增大至少其中一个病灶的双径乘积或单径增大2525以上，以上，或出现新病灶。或出现新病灶。NCI实体瘤疗效评价（实体瘤疗效评价（RECIST）标准）标准36体能评估方法ECOGKarnofsky(KPS)评分标准（评分标准（%)肿瘤病人生活质量（肿瘤病人生活质量（QOL）评分）评分（1990版）37ECOG全身状况评估标准全身状况评估标准 级别症状0无症状，活动没有影响1有症状。但几乎完全可以活动2有时卧床，但白天卧床时间不超过503需要卧床，卧床时间白天超过504卧床不起38Karnofsky(KPS
27、)评分标准（评分标准（%）正常，无症状及体征正常，无症状及体征 100 100能进行正常活动，有轻微症状及体征能进行正常活动，有轻微症状及体征 90 90勉强可进行正常活动，有一些症状或体征勉强可进行正常活动，有一些症状或体征 80 80 生活可自理，但不能维持正常生活或工作生活可自理，但不能维持正常生活或工作 70 70有时需人扶助，但大多时间可自理有时需人扶助，但大多时间可自理 60 60常需人照料常需人照料 50 50生活不能自理，需特别照顾生活不能自理，需特别照顾 40 40生活严重不能自理生活严重不能自理 30 30病重，需住院积极支持治疗病重，需住院积极支持治疗 20 20病危，临
28、近死亡病危，临近死亡 10 10死亡死亡 0 0 39多少周期治疗合适 肿物缩小一般发生于化疗第肿物缩小一般发生于化疗第1-2周期周期，提示延长化疗周期数，提示延长化疗周期数并不能增加肿瘤缓解率。并不能增加肿瘤缓解率。通过多中心随机研究：通过多中心随机研究：CBPTAX： 4周期与持续化疗至疾病进展，周期与持续化疗至疾病进展，中位生存期及中位生存期及1年存活率无统计学意义，年存活率无统计学意义，而毒性反应如而毒性反应如3/4度贫血在度贫血在6周期化疗组更显著，周期化疗组更显著，因此目前认为以因此目前认为以4周期的化疗较合适，一般不超周期的化疗较合适，一般不超6个周期个周期既保证了生存率的提高，又维持了病人的生活质量既保证了生存率的提高，又维持了病人的生活质量40 谢谢！41
