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1、Change Control 变更 控制质量保证部，刘适玮第1页，共38页。1变更控制的简介2法规解读3变更控制的分类4变更控制涉及的范围5变更控制的流程与责任6变更控制过程中的风险评估第2页，共38页。第3页，共38页。变更的定义：变更控制是由适当科学的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行记录。第4页，共38页。变更控制是一个管理工具或是一种方法、一个流程变更控制的目的并不是控制变更的发生，而是对变更进行管理，确保变更有序进行被广泛应用在项目管理、软件开发及建筑行业适合需
2、要多部门协调、复杂、并有详细计划的改变第5页，共38页。在新版GMP检查过程中，非常重视变更控制、风险评估、偏差、capa等工具的应用这些管理工具的应用关系到企业形象及一个企业解决问题的能力我们必须要真实的去使用这些工具第6页，共38页。第7页，共38页。二百四十条：企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。二百四十一条：应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部应当指定专人负责变更控制。第8页，
3、共38页。二百四十二条： 变更应该评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。二百四十三条：与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估，制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部审核批准，变更实施应当有相应的完整记录。第9页，共38页。二百四十四条：改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的因素时还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进
4、行稳定性考察。二百四十六条： 质量部门应当保存所有变更的文件和记录。二百四十五条： 变更实施时应当确保与变更相关的文件均已修订。第10页，共38页。13.10应当建立正式的变更控制系统，以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。13.12任何与GMP有关的变更建议都应当由相应的部门进行起草、审核和批准，并报质量部门审核批准。13.11 应有书面程序对原料、质量标准、分析方法、设施、公用系统、设备（包括计算机硬件）、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件所作的各种变更进行鉴别、文件记录、适当的审核批准。第11页，共38页。13.13应当评估所建议的变更对中间体或原料药质量的潜在影响。一种分
5、类方法可能有助于确定测试、验证和文件记录是否充分，是否足以说明验证工艺变更的合理性。可以根据变更的性质，范围/程度及变更对工艺的影响将变更分类（如，次要的或主要的）。一个已验证工艺的变更需要进行哪些验证试验、做什么样的附加测试，这些需要科学的判断。13.14已批准的变更实施前，应当采取措施确保与变更有关的文件都已修订。第12页，共38页。13.15变更实施后，应当对变更之后生产或测试的头几个批次进行评估。13.17应将生产及工艺控制步骤所作的变更（可能影响原料药质量的）情况，通知目前制剂生产商。13.16关键的变更对规定的复验期和有效期的可能影响应进行评估。如有必要，可以将用修改了的工艺生产的
6、中间体或原料药的样品列入加速稳定性考察计划，并/或列入稳定性监测计划。第13页，共38页。13.163.2.3创新、持续改进、工艺性能与产品质量监控结果以及CAPA均推动了变更的产生。为了适当地评估、审批并实施变更，公司应建立有效的变更管理体系。向监管方初次提交申报资料前后的变更管理程序通常不同，其中在提交给监管机构的文件方面的变更要求可参见当地规定。变更管理体系确保持续改进能够及时有效地实施。同时，该体系应高度确保所发生的变更不会带来意外的后果变更管理体系应包括以下内容，并与生命周期的各阶段相适应：(a) 应当运用质量风险管理手段来评估变更动议。对评估投入的精力和必经的程序应与风险水平相适应
7、；(b) 应当对照有关的上市许可批准文件来评估变更动议，包括设计空间（如已建立）和/或目前对产品与工艺的认识。应通过评估来确定当地规定中是否要求对提交给监管机构的相关文件作出变更。如 ICH Q8所述，设计空间内的运行不算是变更（从提交给监管机构的文件角度来看）。但从制药质量体系的角度来看，公司的变更管理体系应对所有变更作出评估；第14页，共38页。13.16(c) 应有专家组对变更动议做出评估，由其提供相关领域（如药物开发、生产、质量、法规事务和医学）的专业技术和知识，来确保变更在技术上的合理性。应当设定对变更动议的预期评估标准；(d)实施变更后应进行评估，从而确认变更目的是否已达到，以及对
8、产品质量是否无不良影响。变更管理体系应当应用在产品的整个生命周期当中应包括药物开发、 技术转移、 商业化生产、 产品停产变更是开发过程的固有组成部分，应有相应的文件记录；变更管理的必经程序应与药物开发阶段相一致。 变更管理体系应对技术转移中所做的工艺调整进行管理和文件记录。商业化生产阶段中，应正式运行变更管理体系。质量部门进行监督时，应确保立足于科学与风险来做出适当的评估。产品停产后所做的变更，均应经由适当的变更管理体系审批。3.2.3第15页，共38页。第16页，共38页。主要变更、次要变更需要注册的变更、非注册变更I类变更、II类变更永久变更、临时变更第17页，共38页。第18页，共38页
9、。1原料、辅料、包装材料2标准、方法、工艺4组织机构、人员5设备、设施6厂房地址、格局、人物流走向3产品上市、撤市停产，长期停产第19页，共38页。u 每个产品的上市及撤市都应该进行变更管理。u 长期停产应进行变更控制u 已有品种的启动第20页，共38页。u 组织机构变更u 关键人员变更：质量授权人、生产负责人、质量负责人u 一般人员的变更是否需要进行变更控制？第21页，共38页。u 增加、废止或长期停用u 改变关键参数、改变清洁周期、方法u 维护保养周期、方法、关键部件更换厂家第22页，共38页。u 所有与原料、辅料、包装材料相关的内容改变均需要变更。u 涉及标准、包装规格、运输、储藏条件等
10、第23页，共38页。u 中间产品、成品、原辅料、包装材料质量标准u 检验方法、取样方法、清洁方法、校验方法u 生产工艺、灭菌工艺、冻干工艺、工艺处方等第24页，共38页。第25页，共38页。变更申请：变更名称、编号、时间、描述、理由、涉及部门、申请人及部门负责人签字在变更原因中可以把前期准备工作及预期的目标填写进来。第26页，共38页。各部门专业人员评估变更对本部门的影响评估变更对产品质量的影响：带来的风险、需要的控制手段第27页，共38页。针对该变更每个部门需要进行的工作、部门负责人确认计划发放至各部门第28页，共38页。质量保证部QA对各部门的实施计划完成情况进行追踪，确认完成时间及结果。
11、填写变更完成情况总结，提交至质量负责人审批填写变更完成情况总结，提交至质量负责人审批发放及追溯第29页，共38页。第30页，共38页。潜在的应用领域潜在的应用领域FMEA可被用来排列风险的优先次序，监控风险控制行为的效果。FMEA可被用于设备和设施中，也可用于分析生产过程以确定高风险步骤或关键参数。FMEA的评价结果是每一种失败模式的相对的风险性“分数”，这种“分数”被用于评价风险模式的等级。（ IEC 60812）失败模式与影响分析失败模式与影响分析F区变更风险评估第31页，共38页。u失败模式、影响及关键点分析（FMECA）u过失树状分析（FTA）u危害分析和关键控制点（HACCP）u危害操作分析（HAZOP）u初步危害源分析（PHA）其他工具其他工具第32页，共38页。感谢聆听感谢聆听欢迎批评斧正第33页，共38页。第34页，共38页。第35页，共38页。第36页，共38页。天街小雨润如酥草色遥看近却无最是一年春好处绝胜烟柳满皇都第37页，共38页。演讲完毕，谢谢观看！第38页，共38页。
