《常见分子靶向药物治疗72801》由会员分享，可在线阅读，更多相关《常见分子靶向药物治疗72801（116页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、一，分子靶向药物与一，分子靶向药物与肿瘤相关概论：肿瘤相关概论：靶向药物的优点靶向药物的优点n对肿瘤细胞的选择性杀伤作用n具有更高的疗效n对肿瘤相关分子靶点的特异性作用n对耐药性细胞的杀伤作用传统化疗的缺点传统化疗的缺点n n对肿瘤细胞的非特异性杀伤n n肿瘤细胞的耐药n n疗效提高不明显n n对某些类型肿瘤的治疗力不从心n n毒副反应明显靶向药物与化疗药物的协同作用靶向药物与化疗药物的协同作用n以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞n杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞n清除微小残留病从分子水平对疾病的重新认识从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践不断提高
2、的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗合性靶向治疗对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤组织分子生物学分子生物学肿瘤的基因类型肿瘤的基因类型TARGETSANDINHIBITORSHER tyrosine-kinase inhibitorsTargetingDysregulatedPathwaysWithNovelAgentsApoptosisRas signalingVEGF signallingHER signalingTPApop
3、totic agentsFarnesyl-transferaseinhibitorsAnti-HER1 /2 MAbsTumor-activatedchemotherapyAnti-VEGF MAbsVEGF-R tyrosine kinase inhibitorsTheAngiogenesisHypothesis1-2 mmAngiogenic SwitchSmall tumor Nonvascular “Dormant”Larger tumor Vascular Metastatic potentialTumor CellSoluble FactorsVEGFPDGFFGFEtc.Grow
4、th FactorsEGFCOX2Etc.HIF1a aRECMIntegrinsMMPsRegulationofAngiogenesis Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期前期恶性性肿瘤瘤肿瘤生瘤生长血管侵血管侵袭微微转移移处于于休眠状休眠状态明明显的的转移移(肿瘤无血管肿瘤无血管)(血管新生开始血管新生开始)(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内)(远道种植远道种植)(再次形成新生血管再次形成新生血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长
5、转移的全程Tumour angiogenesisTumour4. Appearance of new tumour vasculature1. Secretion ofangiogenicfactors3. Endothelial cell proliferation and migration2. Proteolyticdestruction of extracellular matrixSprouting capillary各种靶向治疗药物在中国的上市时间2000200020012001200220022003200320042004200520052006200620072007美罗华美
6、罗华 MabTheraMabThera 希罗达希罗达 XelodaXeloda 赫赛汀赫赛汀 HerceptinHerceptin 格列卫格列卫 GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 特罗凯特罗凯 TarcevaTarceva 爱必妥爱必妥 ErbituxErbitux 恩度恩度EndostatinAvastinMolecular-targeted agents under investigation in lung cancerPhaseIPhaseIIPhaseIIIApprovedGefitinibTarcevaAZD2171BortezomibVandeta
7、nibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244TipifarnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGFTRAPLapatinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitumumabAngiogenesisinhibitorsEGFR/HERinhibitorsOthermolecular-targetedtherapiesHKI-272肿瘤治疗中新的细胞/分子靶向及药物n nTP(TP(TP(TP(胸腺嘧啶核
8、苷磷酸化酶胸腺嘧啶核苷磷酸化酶胸腺嘧啶核苷磷酸化酶胸腺嘧啶核苷磷酸化酶) ) ) )激活激活激活激活n n希罗达希罗达希罗达希罗达 (Xeloda(Xeloda(Xeloda(Xeloda , Capecitabine), Capecitabine), Capecitabine), Capecitabine)n n抗血管生成抑制剂抗血管生成抑制剂抗血管生成抑制剂抗血管生成抑制剂n nendostatinendostatinendostatinendostatin，沙利度胺，沙利度胺，沙利度胺，沙利度胺n n抗血管生成抗血管生成抗血管生成抗血管生成RNARNARNARNA构成酶构成酶构成酶构成酶
9、 (Angiozyme)(Angiozyme)(Angiozyme)(Angiozyme)抗体：抗体：抗体：抗体： n nbevacizumab (Avastinbevacizumab (Avastinbevacizumab (Avastinbevacizumab (Avastin ) ) ) )，IMC-1121bIMC-1121bIMC-1121bIMC-1121bVEGFVEGFVEGFVEGF酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：n nvatalanib,vatalanib,vatalanib,vatalanib,，ZD6474ZD6474ZD6474
10、ZD6474，CP-547CP-547CP-547CP-547，632632632632， SU6668SU6668SU6668SU6668，SU011248SU011248SU011248SU011248n nEGFREGFREGFREGFR抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 抗体：抗体：抗体：抗体： n ncetuximab (Erbituxcetuximab (Erbituxcetuximab (Erbituxcetuximab (Erbitux ) ) ) )，ABX-EGFABX-EGFABX-EGFABX-EGF酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂： n n
11、geftinib(Iressageftinib(Iressageftinib(Iressageftinib(Iressa ) ) ) )，erlotinib(Tarcevaerlotinib(Tarcevaerlotinib(Tarcevaerlotinib(Tarceva ) ) ) )，EKB-569EKB-569EKB-569EKB-569，PD169414PD169414PD169414PD169414n n法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂n nL-778L-778L-778L-778，123123123123，R115777R115777R11
12、5777R115777Anti- HER2/neuAnti- HER2/neu赫赛汀赫赛汀 ( (HerceptinHerceptin ) )基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 Bortezomib(VelcadeBortezomib(Velcade ) )Anti-CD 20Anti-CD 20美罗华美罗华 ( (RituxanRituxan ) )PDGF-RPDGF-R抑制剂抑制剂格列卫格列卫 ( (GlivecGlivec ) )SRCSRC激酶抑制剂激酶抑制剂Aurora Aurora 激酶抑制剂激酶抑制剂MEK (MEK (信号传导信号传导) )抑
13、制剂抑制剂CI-1040CI-1040靶向药物的分类靶向药物的分类1、抗体免疫偶联物n n由抗体和特异的效应分子连接形成n n作用靶点分化抗原分化抗原癌胚胎性抗原癌胚胎性抗原n n偶联物的种类化疗药物化疗药物放射性核素放射性核素毒素毒素单克隆抗体及其偶联技术 以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗产业化开发的热点。1997年美国上市的利妥昔单抗（rituximab）为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用阶段。单克隆抗体的性质n n鼠源性抗体鼠源性抗体鼠源性抗体鼠源性抗体：应用于人体后会产生强烈的应用于人体后会产生强烈的HAMAHAMA反应，限制了鼠源反
14、应，限制了鼠源抗体的临床应用抗体的临床应用 n n嵌合抗体嵌合抗体嵌合抗体嵌合抗体：为鼠源抗体的可变区与人源抗体恒定区融合构成，完全为鼠源抗体的可变区与人源抗体恒定区融合构成，完全保留了鼠源抗体的亲和力，同时去除了产生免疫原性的主要片段保留了鼠源抗体的亲和力，同时去除了产生免疫原性的主要片段FcFc，并，并增强了抗体增强了抗体FcFc段的效应功能。段的效应功能。n n人源化抗体人源化抗体人源化抗体人源化抗体: :利用点突变技术将鼠源抗体中决定抗体特异性的高变利用点突变技术将鼠源抗体中决定抗体特异性的高变区或互补决定簇区移入人源抗体的框架区，构建成人源化抗体区或互补决定簇区移入人源抗体的框架区，
15、构建成人源化抗体n n全人源抗体全人源抗体全人源抗体全人源抗体：利用人源抗体库、转基因鼠及利用抗体工程技术去利用人源抗体库、转基因鼠及利用抗体工程技术去除导致除导致T T细胞反应的肽段等技术制备的全人抗体，细胞反应的肽段等技术制备的全人抗体，100%100%为人源序列为人源序列 靶向药物的分类靶向药物的分类2、封闭类抗体药物n n作用机理应用抗体特异的封闭在肿瘤发生过程中起重要作用的蛋白使肿应用抗体特异的封闭在肿瘤发生过程中起重要作用的蛋白使肿瘤细胞凋亡或生长抑制瘤细胞凋亡或生长抑制n n作用靶点可溶性蛋白可溶性蛋白膜蛋白膜蛋白可溶性因子可溶性因子功能性蛋白功能性蛋白n n代表性药物：代表性药
16、物：AVASTINAVASTIN；爱必妥；爱必妥靶向药物的分类靶向药物的分类3、作用于信号传导类药物n n作用机理通过阻断肿瘤细胞内与肿瘤发生有关的信号传导途径，抑制肿通过阻断肿瘤细胞内与肿瘤发生有关的信号传导途径，抑制肿瘤细胞的生长瘤细胞的生长n n作用靶点蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白激酶蛋白激酶C C丝裂原活化蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶核转录因子核转录因子NF-NF-B Bn n代表药物：格列卫，吉菲替尼；厄罗替尼；范德他尼。代表药物：格列卫，吉菲替尼；厄罗替尼；范德他尼。靶向药物的分类靶向药物的分类4、效应子杀伤类药物n n作用机理这类药物含有抗体的这类药物含有抗体的FcFc片断，在
17、与肿瘤细胞特异结合后，由片断，在与肿瘤细胞特异结合后，由FcFc介导介导CDCCDC、ADCCADCC作用以及巨噬细胞吞噬作用作用以及巨噬细胞吞噬作用n n作用靶点细胞表面的分化抗原细胞表面的分化抗原靶向药物的分类靶向药物的分类5、抗独特性疫苗类抗体药物n n作用机理该药物即是可以与特定抗原特异结合的抗体，又是可以诱导机该药物即是可以与特定抗原特异结合的抗体，又是可以诱导机体产生抗抗体的抗原体产生抗抗体的抗原n n作用靶点CEACEA神经节苷酯神经节苷酯GD3GD3或或GD2GD2n n6,纳米技术改造的药物靶向药物的分类靶向药物的分类二，临床常用的几种靶向药物二，临床常用的几种靶向药物在肿瘤
18、治疗中的应用在肿瘤治疗中的应用1, Rituximab抗抗CD20单克隆抗体单克隆抗体（美罗华（美罗华 ）在恶性淋巴瘤中的应用在恶性淋巴瘤中的应用可与CD20特异结合的鼠源可变区人源恒定区人源IgG1的Fc片断 单克隆抗体技术的基本原理 单抗的制备单抗的制备单抗的制备单抗的制备n n先获得能合成专一性抗体的先获得能合成专一性抗体的单克隆单克隆B B淋巴细胞，应用细淋巴细胞，应用细胞胞杂交技术杂交技术与骨髓瘤细胞合与骨髓瘤细胞合二为一。二为一。n n这种杂种细胞既具有这种杂种细胞既具有B B淋巴淋巴细胞细胞合成专一抗体的特性合成专一抗体的特性合成专一抗体的特性合成专一抗体的特性，也有骨髓瘤细胞也
19、有骨髓瘤细胞能在体外培能在体外培能在体外培能在体外培养增殖永存养增殖永存养增殖永存养增殖永存的特性。的特性。n n杂交瘤细胞就能在细胞培养杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯中产生大量单一类型的高纯度度“单克隆抗体单克隆抗体” ” 。 Rituximab的作用机制的作用机制n n利妥昔单抗是一种嵌合鼠利妥昔单抗是一种嵌合鼠/ /人的单克隆抗体，该抗体人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的与纵贯细胞膜的CD20CD20抗原特异性结合。此抗原位于抗原特异性结合。此抗原位于前前B B和成熟和成熟B B淋巴细胞。该抗原表达于淋巴细胞。该抗原表达于95%95%以上的以上的B B淋淋巴细胞型的非
20、何杰氏巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤淋巴瘤。 n nADCCADCC激活细胞毒激活细胞毒T T细胞，引起细胞，引起T T细胞释放穿孔素，细胞释放穿孔素，或通过或通过FasFas途径传导死亡信号引起细胞死亡途径传导死亡信号引起细胞死亡n nCDCCDC抗体抗体IgGIgG的的FcFc片断可以通过经典途径激活补体，片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡n n与具有与具有FcFc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用用法用法n n推荐剂量为每平方米体表面积推荐剂量为每平方米体表面积375mg375mg，静脉给入，
21、静脉给入，并适合门诊用药。滴注本药并适合门诊用药。滴注本药6060分钟前可给予止痛药分钟前可给予止痛药( (如对乙酰氨基酚如对乙酰氨基酚) )和抗过敏药和抗过敏药( (如盐酸苯海拉明如盐酸苯海拉明) )。n n推荐首次滴入速度为推荐首次滴入速度为50mg/hr50mg/hr，随后可每，随后可每3030分钟增分钟增加加50mg/hr50mg/hr，最大可达，最大可达400mg/hr400mg/hr。n n如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随
22、后的输入速度开始可为高一半。随后的输入速度开始可为100mg/hr100mg/hr，每，每3030分钟增加分钟增加100mg/hr100mg/hr，最大可达到，最大可达到400mg/hr400mg/hr。配置。配置好的输注液不应静脉推注或快速滴注。好的输注液不应静脉推注或快速滴注。 注意事项注意事项n n在与本药治疗的相关症候中，曾发生过暂时性低血压在与本药治疗的相关症候中，曾发生过暂时性低血压和支气管痉挛。以前曾患有肺部疾病的病人发生支气和支气管痉挛。以前曾患有肺部疾病的病人发生支气管痉挛的危险性可能会增高。此时应当暂时停止使用管痉挛的危险性可能会增高。此时应当暂时停止使用本药滴注，并给予抗
23、过敏药，或必要时静脉输入生理本药滴注，并给予抗过敏药，或必要时静脉输入生理盐水或支气管扩张药，症状均可减轻。盐水或支气管扩张药，症状均可减轻。n n由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前虑在输入本药前1212小时及输入过程中停止抗高血压小时及输入过程中停止抗高血压药治疗，对有心脏病病史的病人药治疗，对有心脏病病史的病人( (如心绞痛，心律不如心绞痛，心律不齐或心衰齐或心衰) )应密切监护。应密切监护。Rituximab联合联合CHOP治疗初治的低度治疗初治的低度恶性恶性/滤泡淋巴瘤滤泡淋巴瘤研究 方案 N 有效率% 中位持续时
24、间 CR PR RR 随访时间 有效时间 TTPJaeger etal CHOP+Riruximab巩固 41 90 10 100 24.3 NR NRSWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NRM39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR NR NRGregory et al FM+Rituximab 31 45 52 97 NR NR NRM39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR NR NRRituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗n n单药治疗有效率3137n n有效病人中位缓解时间8个月n n与CHOP联合有效率8694n
25、n不良事件、进展和死亡风险分别下降41、46和30联合联合Rituximab治疗侵袭性治疗侵袭性NHL研究 方案 N 有效率% 中位持续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP102-10/U0715s 联合CHOP 33 76 18 94 31 NR NRLNH98-5 联合CHOP 202 82 11 93 NR NR NRNCI/MGH/UM 联合EPOCH 20 85 0 85 12 NR NRNCI/MGH/UM 联合EPOCH 14 64 21 85UHZ 联合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR初治复发难治淋巴瘤靶向治疗途径淋巴瘤靶向治疗途径CD52CD
26、22CD30CD25CD20CD80CD40HLA-DR以细胞表面抗原及受体为靶点的单抗以细胞间微环境为新靶点 Avastin Thalidomi以细胞内调节蛋白及信号通路为新靶点 G3139 CCI-779治疗性单抗的临床应用治疗性单抗的临床应用抗CD20单抗：Rituximab(创多项第一)（FDA1998SDA2000）抗CD22单抗：Epratzumab抗CD52单抗：Campath-1H（2001）抗CD25单抗Ontak（1999）抗CD30单抗5F11SGN31抗CD4单抗Zanolimumab标记单抗标记单抗n n偶联同位素偶联同位素 90YIbritumomabtiuxeta
27、nZevalin2002-1290YIbritumomabtiuxetanZevalin2002-12 131131ITositumabBexxar2003-6ITositumabBexxar2003-6 FDAFDA批准用于美罗华或化疗后复发批准用于美罗华或化疗后复发CD20CD20阳性低恶阳性低恶NHLNHLn n偶联毒素偶联毒素OntakOntak（白喉毒素酶（白喉毒素酶- -抗抗CD25CD25单抗，单抗， 19991999年年FDAFDA批准批准用于难治用于难治CTCLCTCL） 单药治疗单药治疗2525例复发难治例复发难治T-NHL-2005ASCOT-NHL-2005ASCOOR
28、R48%CR20%ORR48%CR20%，中位，中位PFS6PFS6个月个月 7171例既往接受过治疗例既往接受过治疗CTCL-2003OslenCTCL-2003OslenORR21ORR21例例CR2CR2例例2, AVASTIN抗抗VEGF单克隆抗体单克隆抗体可与VEGF特异结合的鼠源可变区人源IgG1的Fc片断作用机制作用机制n n阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。n n抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构
29、区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。用法用法n n按按5mg/kg5mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为积为100ml100ml的的0.9%0.9%氯化钠注射液。阿瓦斯汀不应使氯化钠注射液。阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。用糖溶液配制或与糖溶液混合。n n输液速度输液速度首次应用阿瓦斯汀应静脉输注首次应用阿瓦斯汀应静脉输注9090分钟以上。如果第分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为一次输注耐受良好，第二次输注可为6060分种以上。分种以上。如果如果6060分钟也耐受良好，以后的输注可控制在分钟也耐受良好，以后的输注可
30、控制在3030分分钟以上。钟以上。n n稳定性和保存稳定性和保存AvastinAvastin必须储存在原包装内，冷藏于必须储存在原包装内，冷藏于2 28 8 ，避光，避光保存。不能冷冻，不能摇动。保存。不能冷冻，不能摇动。稀释后的阿瓦斯汀溶液应在稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-82-8环境中保存，最长可环境中保存，最长可达达8 8小时。小时。 不良反应不良反应n n最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。n n常见不良反应为：乏力、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困难、静脉血栓
31、、蛋白尿。AVASTIN一线治疗转移性结一线治疗转移性结直肠癌的双盲随机对照研究直肠癌的双盲随机对照研究N813CPT-11 125mg/m2 d1、8、155-FU 500mg/m2 d1、8、15LV 20mg/m2 d1、8、15安慰剂 每6周为一周期CPT-11 125mg/m2 d1、8、155-FU 500mg/m2 d1、8、15LV 20mg/m2 d1、8、15AVASTIN 5mg/kg 每两周一次每6周为一周期结果结果安慰剂组 AVASTIN组 P病例数中位生存（月）风险比中位无进展生存（月）风险比总有效率中位有效时间（月）41115.66.4357.140220.3.6
32、610.6.544510.40.0010.0010.01生存时间曲线生存时间曲线AVASTIN联合联合5-FU/LV一线一线治疗转移结直肠癌治疗转移结直肠癌N=1045-FU 500mg/m2LV 500mg/m2每周一次连用6周每8周重复5-FU 500mg/m2LV 500mg/m2AVASTIN 5mg/kg/2w5-FU 500mg/m2LV 500mg/m2AVASTIN 10mg/kg/2w结果结果5-FU/LV AVASTIN 5mg/kg 10mg/kg病例数中位总生存（月）中位无进展生存（月）总有效率3613.65.2173517.79.0403315.27.224Anti-
33、VEGF Approaches and Agents: SummaryModifiedfrom:KowanetzandFerrara. Clin Cancer Res.2006;12:5018-5022.EPC RecruitmentMigrationInvasionProliferation SurvivalMigrationPermeabilityLymphangiogenesisVasculogenesisVEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1MAPKMEKPKCAkt/PKBAkteNOSPI3-KSrcIMC-18F1BevacizumabVEGF-TrapIMC-1121bSu
34、nitinibVatalanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibVatalanibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibmTORTemsirolimusEverolimusMonoclonalAntibody 单克隆抗体Herceptin(Trastuzumab)3.Herceptin在乳腺癌治疗中的应用 TheThe humanhuman FcFc dom
35、aindomain andand kappakappa constantconstant regionsregionsmaymaycontributecontributetotothetheinfrequencyinfrequencyofofhosthostantibodiesantibodiestoRituxantoRituxan n n曲妥珠单抗是一种重组曲妥珠单抗是一种重组DNADNA衍生的人源化单克隆抗体，衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)-2(HER2)的细的细胞外部位。此抗体属胞外部位。此抗体属IgGlIgGl型
36、，含人的框架区，及能与型，含人的框架区，及能与HER-2HER-2结合的鼠抗结合的鼠抗-p185HER2-p185HER2抗体的互补决定区抗体的互补决定区n nHER2HER2原癌基因或原癌基因或C-erbB2C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜编码一个单一的受体样跨膜蛋白，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性蛋白，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有乳腺癌患者中观察到有25%-30%25%-30%的患者的患者HER2HER2过度表过度表达。达。HER2HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2HER2蛋白表达增加，导致蛋白表
37、达增加，导致HER2HER2受体活化。受体活化。 用法用法n n输液准备输液准备 应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送的同时配送的20mL20mL灭菌注射用水衡释，配好的溶液可灭菌注射用水衡释，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠单抗的浓度为多次使用，其曲妥珠单抗的浓度为21mg/mL21mg/mL，pHpH值约值约6.06.0。 配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。 n n根据曲妥珠单抗初次负荷量根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg4mg/kg或维持量或维持量2mg/kg2mg/kg计算所需溶液的体积计算所需溶液的
38、体积 ： 所需溶液的体积所需溶液的体积= =体重（体重（KgKg）xx剂量（剂量（4mg/Kg4mg/Kg负荷负荷量或量或2mg/Kg2mg/Kg维持量）维持量）/21/21（mg/mLmg/mL，配置好溶液的，配置好溶液的浓度）浓度） n n所需的溶液量从小瓶中吸出后加所需的溶液量从小瓶中吸出后加250mL0.9%NaCl250mL0.9%NaCl输液袋中，输液袋中，5%5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。转混匀，防止气泡产生。n n在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征，在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和
39、体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3S3奔马律或射血分数减低。特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素奔马律或射血分数减低。特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（NYHANYHA）分级的）分级的III/IVIII/IV）。）。 n n在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治疗的患者应
40、进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和疗的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和以下一或多项检查：以下一或多项检查：EKGEKG，超声心动图，超声心动图，MUGAMUGA扫描。目前尚无扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。发生心功能减退的患者。 化疗化疗 化疗
41、化疗+Herceptin p 中位生存时间中位生存时间 20.3 25.1 0.046 1年生存率年生存率 68% 79% 0.008TTP 4.6m 7.4m 0.001 RR% 32 50 0.001化疗与化疗与Herceptin的疗效比较的疗效比较Trastuzumab Administration AdministeredweeklyintheoutpatientsettingAdministeredweeklyintheoutpatientsettingInitialtreatmentInitialtreatmentDose:4mg/kgIVDose:4mg/kgIVInfusion
42、:90minInfusion:90minObservation:60minObservation:60minRequiresnoRequiresnopremedicationpremedicationordoseadjustmentsordoseadjustmentsHerceptinHerceptininfusionsshouldnotbe:infusionsshouldnotbe:AdministeredormixedwithdextrosesolutionsAdministeredormixedwithdextrosesolutionsMixedordilutedwithotherdru
43、gsMixedordilutedwithotherdrugsGivenasanIVpushorbolusGivenasanIVpushorbolusTrastuzumab administration SubsequenttreatmentsSubsequenttreatmentsDose:2mg/kgDose:2mg/kgInfusion:30Infusion:30min(ifmin(iffirstdosewelltolerated)firstdosewelltolerated)FollowinginfusionsyndromeFollowinginfusionsyndromeGivesec
44、ondandallsubsequentGivesecondandallsubsequentdose(sdose(s)as)as90mininfusion90mininfusionObservefor60minObservefor60minGoto30mininfusiononcewelltoleratedGoto30mininfusiononcewelltoleratedInfusionsyndromerareafterfirstdoseInfusionsyndromerareafterfirstdose4,4,西妥昔单抗西妥昔单抗( C-225)n n是免疫球蛋白是免疫球蛋白IgG1IgG1
45、的人源化嵌合单抗的人源化嵌合单抗, ,可以可以阻断阻断EGFEGF和和TGFTGF 与与EGFREGFR的结合。这一竞争的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。n n结直肠癌和头颈部鳞癌结直肠癌和头颈部鳞癌(Mediansurvival54m(Mediansurvival54mvs.28m,vs.28m,P P=0.02)=0.02)有效有效Inhibitors of three targetsVEGF EGF and theirCombinations EU6!, KHAvasti
46、nMabIressaTarcevaAZDTK inhibitor Cetuximab作用机制作用机制n n本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的的EGFEGF受体特异性结合，并竞争性阻断受体特异性结合，并竞争性阻断EGFEGF和和其他配体，如其他配体，如 转化生长因子（转化生长因子（TGF-TGF-）的结）的结合。本品是针对合。本品是针对EGFEGF受体的受体的IgG1IgG1单克隆抗体，单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与两者特异性结合后，通过对与EGFEGF受体结合受体结合的酪氨酸激酶（的酪氨酸激酶（TKTK）的抑制作用，阻断细胞）的抑制作用，阻断
47、细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。血管内皮生长因子的产生。 Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗 + + + + 西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗依立替康依立替康依立替康依立替康 （n=111n=111n=111n=111）（n=218n=218n=218n=218） P P P P 值值值值PRPR10.8%10.8%22.9%22.
48、9%.0074.0074TTPTTP1.5 1.5 个月个月4.14.1个月个月.0001.0001总生存期总生存期6.96.9个月个月8.68.6个月个月NSNSBOND 结果皮肤毒性与疗效的相关性皮肤反应的等级皮肤反应的等级皮肤反应的等级皮肤反应的等级患者数患者数患者数患者数 (%)(%)有效率有效率有效率有效率 (%)(%)mTTP mTTP (months)(months)mOSmOS(months)(months)0 032(14.7%)32(14.7%)6.36.31.41.43.03.01 158(26.6%)58(26.6%)8.68.61.51.56.56.52 299(45
49、.4%)99(45.4%)27.327.34.24.210.310.33 329(13.3%)29(13.3%)55.255.28.28.213.713.7 BOND 研究研究: 爱必妥必妥 + 伊立替康伊立替康 (n=218)CunninghamDVanCutsemE.NEnglJMed2004Cetuximab临床研究临床研究n nNSCLCNSCLC研究正在进行。研究正在进行。 n n一线转移性一线转移性NSCLCNSCLC中，研究了中，研究了cetuximabcetuximab联合联合 PC,GCb,andVC.PC,GCb,andVC.n n二线治疗中二线治疗中, ,报道了报道了do
50、cetaxel(75mg/m2I.V.docetaxel(75mg/m2I.V.every3weeks)every3weeks)联合联合cetuximab(400mg/m2I.V.cetuximab(400mg/m2I.V.week1,then250mg/m2weeklythereafter)week1,then250mg/m2weeklythereafter)治治疗疗 EGFR-positiveEGFR-positive肿瘤肿瘤. .化疗失败的病人中仍有化疗失败的病人中仍有25%-30%25%-30%的的RR.RR.n n一个一个PhaseIIItrialPhaseIIItrial正在比较正
51、在比较docetaxeldocetaxel或或pemetrexedcetuximabpemetrexedcetuximab的疗效的疗效OPUS study design Cetuximab + FOLFOX-4400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksFOLFOX-4 oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksEGFR-expressing metastatic CRCStratification factors: ECOG PS
52、0-1, 2RTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicityBest overall confirmed responses (IRC)FOLFOX-4FOLFOX-4(n=168)(n=168)CetuximaCetuximab +b +FOLFOX-4 FOLFOX-4 (n=169)(n=169)CRCR0.6%0.6%1.2%1.2%PRPR35.1%35.1%44.4%44.4%* Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testOdds ratio = 1.516,
53、 p=0.064* FOLFOX-4 Cetuximab + FOLFOX-4Efficacy: response rate all patients and ECOG 0-1 stratum*Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testAssociation between skin reactions and Association between skin reactions and response rateresponse rateCetuximab + FOLFOX-4, n=168 (IRC data)n=23n=59n=62n=24Maximum ski
54、n reactions during first 21 days of treatment*There were no grade 4 skin reactions5, IRESSAEGFR阻断剂阻断剂n n阻断EGFR的自我磷酸化，抑制生长信号的传导n n抑制有丝分裂活化蛋白激酶（MAPK）活性n n中位起效浓度为16.5ng/mln n用于接受过含铂类方案化疗的局部晚期或转移性NSCLCIRESSA对细胞生长的抑制对细胞生长的抑制12010080604020细胞相对数0.00010.0010.010.11.010药物浓度期多中心双盲随机研究期多中心双盲随机研究N=425 试验39（既往接受
55、过至少2周期含铂类方案化疗） 试验16（既往最多接受过2周期化疗至少一周期含铂类方案化疗）250mg/d500mg/d250mg/d500mg/d结果结果 试验39 试验16250mg/d 500mg/d 250mg/d 500mg/d有效率%缓解时间中位疾病控制时间中位PSF中位生存11.8174.11.96.18.8243.62.06.018.4153.22.7NC19.0164.62.8NC6,Erlotinib，厄罗替尼（特罗凯，厄罗替尼（特罗凯 ）n nErlotinib,另一种奎那唑啉类化合物,可选择性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用,从而导致细胞生长停止
56、和走向凋亡n nerlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优势n nFDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC（至少先前有一个化疗方案失败）.ErlotinibTRIBUTE研究研究n n北美TRIBUTE研究，PhaseIII试验，1059初治病人，随机接受erlotinib(150mg/d)或者安慰剂联合carboplatin-paclitaxeln nOS、MTTP、客观反应无差异n n副作用相似，erlotinib组腹泻发生率稍高(47.7%vs43.2%).ErlotinibTRIBUTE研究研究n nTRIBUTE研究亚组分析显示n n不吸烟者联合erlotinib可以获得生存
57、期的益处(mediansurvival,23vs10months;hazardratio,0.49;95%confidenceinterval,0.28-0.85)ErlotinibTALENT研究研究n nTALENTTALENT研究，国际研究，国际 PhaseIIItrialPhaseIIItrial， 11721172个个初治进展期初治进展期NSCLCNSCLC病人随机接受病人随机接受 erlotiniberlotinib（150mg/d150mg/d） 或安慰剂或安慰剂 联合联合6 6周期周期 GPGP方案方案n nErlotinibErlotinibGPGP没有改善没有改善 OSOS
58、、TTPTTP和和QOLQOLn n毒性相似，毒性相似， erlotiniberlotinib组组3/43/4度腹泻度腹泻 (6%vs(6%vs1%)1%)和和3/43/4度皮疹度皮疹 (10%vs1%)(10%vs1%)发生率稍高发生率稍高. .7.索拉菲尼索拉菲尼 (多吉美多吉美，Nexavar)A Novel, Orally-Active Multi-Kinase InhibitorA Novel, Orally-Active Multi-Kinase Inhibitorn nApprovedintheUSinDec2005foradvancedRCCApprovedintheUSinD
59、ec2005foradvancedRCCn nIn vitroIn vitroinhibitorofC-inhibitorofC-RafRaf,wild-typeB-,wild-typeB-RafRaf, ,b-rafb-rafV600E,VEGFR-2/-3,PDGFR-V600E,VEGFR-2/-3,PDGFR-b b,c-Kit,and,c-Kit,andFlt-3Flt-31 1n nBroad-spectrumanti-Broad-spectrumanti-tumortumoractivityandinhibitionofangiogenesisinseveralactivitya
60、ndinhibitionofangiogenesisinseveraltumortumor xenograftsxenografts1 1n nSorafenibSorafenibpreventedpreventedtumortumorgrowthinRCCVHLgrowthinRCCVHL / / xenograftsxenografts,viainhibitionof,viainhibitionofangiogenesisangiogenesis2 21.WilhelmS,ChienDS.Curr Pharm Des2002;8:225522572.ChangYS,etal.Clin Ca
61、ncer Res2005;11:9011S索拉菲尼索拉菲尼:多靶点多激酶抑制剂多靶点多激酶抑制剂uu索拉菲尼是一种口服活性索拉菲尼是一种口服活性2-2-芳基尿素芳基尿素uu抑制与细胞生长密切相关的丝氨酸抑制与细胞生长密切相关的丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶Raf-1Raf-1uu抑制多种与血管生成密切相关的酪氨酸激酶，例抑制多种与血管生成密切相关的酪氨酸激酶，例如如VEGFR2-3VEGFR2-3、PDGFRPDGFR、C-kitC-kit等等Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 索拉菲尼在体外同时靶向抑制索拉菲尼在体外同时靶向抑制肿瘤细
62、胞增殖及血管生成肿瘤细胞增殖及血管生成Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109 Sorafenib400 mg bidn=451Placebon=452Primary endpointsSurvival(alpha=0.04)PFS(alpha=0.01)(1:1) Randomizationn= 903StratificationCountryEligibility criteriaConfirmed,advanceddiseaseClear-cellhistologyMeasurablediseaseFailedonepriorsystem
63、ictherapyinlast8monthsLow/intermediateriskMSKCCgroupsincludedECOGPS0or1GoodorganfunctionNobrainmetastasisPhase III TARGETsTreatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation TrialStudy DesignTARGETsTARGETsSingle, Planned Progression-Free Single, Planned Progression-Free Survival* AnalysisSurvival
64、* AnalysisProportion of patients progression free00.250.500.751.00Time from randomization (weeks)0612182436486066Median PFS*Sorafenib=24weeksPlacebo=12weeksHazardratio=0.44p-value0.00000154Censored observationPlaceboSorafenibEscudierBet al.Oralpresentation,ASCO,2005*Independentlyassessed*PFSanalysis
65、performedMarch,2005(datacut-offJan28,2005)TARGETsOverall Survival at Time of Crossover*EscudierBet al.Oralpresentation,ECCO13,2005*At220events,May31,2005*OBrien-Flemingstoppingboundaryforsignificancewasp0.0005PlaceboCensored observationSorafenibMedian OSSorafenib=NotreachedPlacebo=14.7monthsHazardra
66、tio=0.72p-value=0.018*Time from randomization (months)0410202681214161800.250.500.751.00Overall survival索拉菲尼：治疗肝癌的索拉菲尼：治疗肝癌的期研究期研究（SHARP研究）研究）n n一项国际、多中心、双盲、随机安慰剂对照的临一项国际、多中心、双盲、随机安慰剂对照的临床研究床研究n n入组时间入组时间:2005:2005年年3 3月至月至20062006年年4 4月月SHARP:研究设计研究设计vv次要终点：次要终点：TTPTTP索拉非尼组索拉非尼组400mg 2次次/天天n=299安慰剂
67、组安慰剂组n=303入选条件：入选条件：l晚期晚期HCClChildPugh A 级级lECOG PS 02l预期生存预期生存12 月月主要终点lOS lTTSP随机化随机化Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USAECOG PS = 东部肿瘤协作组体力状态; OS = 总生存; TTSP = 症状进展时间; TTP = 疾病进展时间索拉菲尼显著延长晚期肝癌患者的索拉菲尼显著延长晚期肝癌患者的OS中位总体生存时间中位总体生存时间:OS*索拉菲尼组 = 46.3 周 (10.7 个月)安慰剂组 = 34.4 周 (7.9 个月)危险比 = 0.69
68、 (95% CI: 0.550.88)P = 0.000580 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 时间（周）时间（周）1.000.750.500.25 0索拉菲尼组索拉菲尼组安慰剂组安慰剂组总总体体生生存存率率*有统计学意义的有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间可信区间Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA索拉菲尼延长索拉菲尼延长TTP 1倍倍1.000.750.500.25 00 6 12 18 24 30 36 42 48 54时间（周）时间（周）无疾病进展
69、生存率索拉菲尼组索拉菲尼组安慰剂组安慰剂组中位疾病进展时间中位疾病进展时间:TTP索拉菲尼组 = 24.0 周 (5.5 个月)安慰剂组 = 12.3 周 (2.8 个月)危险比 = 0.58 (95% CI: 0.450.74)P = 0.000007Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA索拉菲尼组严重药物不良事件的索拉菲尼组严重药物不良事件的发生率和安慰剂组相当发生率和安慰剂组相当索拉菲尼索拉菲尼n=297 n=297 安慰剂安慰剂n=302n=302严重的治疗不良事件严重的治疗不良事件(%)(%)52525454与药物相关的严重的治疗不良与药物相
70、关的严重的治疗不良事件事件 (%)(%)1313 9 9Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA8, Vandetanib (范得他尼，范得他尼，ZD6474 , Zactima )合成的苯胺喹唑啉化合物合成的苯胺喹唑啉化合物, ,为口服的小分子多靶点酪氨酸为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂激酶抑制剂(TKI),(TKI),可同时作用于可同时作用于EGFREGFR、VEGFRVEGFR和和RETRET酪氨酸激酶酪氨酸激酶, ,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶( (如如Flt-Flt-1 1、PDGFRPDGFR、Tie-
71、2Tie-2、FGFR-1FGFR-1、erbB2erbB2、IGF-1RIGF-1R等等) )以及丝以及丝氨酸苏氨酸激酶氨酸苏氨酸激酶( (如如CDK2CDK2、AKTAKT、PDKPDK等等) )。范得他尼范得他尼n n期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。毒副作用与剂量相关,最大耐受剂量(MTD)为300mg。n n2006年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。范得他尼范得他尼003 号研究号研究n n003003号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败
72、的化疗失败的168168例晚期例晚期NSCLCNSCLC的疗效。的疗效。n n与吉非替尼相比与吉非替尼相比, ,范得他尼明显地延长了有效率和范得他尼明显地延长了有效率和PFSPFS( (分别为分别为8%8%和和1%,11.91%,11.9周和周和8.18.1周周,P=0.011),P=0.011)。n n试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率为制率为14%,14%,而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到疾病控制率达到32%,32%,n n预计中位总生存由范得他尼预计中位总生存由范得他尼吉非替尼
73、为吉非替尼为6.16.1个月个月, ,而由吉非替尼而由吉非替尼范得他尼为范得他尼为7.47.4个月个月(HR=1.19,(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68)95%CI=0.84-1.68)范得他尼范得他尼006 号研究号研究n n006006号研究比较号研究比较“ “多西他赛多西他赛 75mg/m2+75mg/m2+范得他尼范得他尼(100mg(100mg或或300mg)300mg)” ”或或“ “多西他赛多西他赛 75mg/m2+75mg/m2+安慰剂安慰剂” ”对对127127例例B-B- 期一线铂类化疗失败的期一线铂类化疗失败的NSCLCNSCLC患者的疗效和毒副作用。患者
74、的疗效和毒副作用。n n结果表明范得他尼结果表明范得他尼300mg300mg组的有效率组的有效率, ,疾病控制率疾病控制率和生存明显优于范得他尼和生存明显优于范得他尼100mg100mg组和组和TXTTXT单药组单药组( (有效率分别为有效率分别为18%,26%18%,26%和和11%;11%;疾病控制率各组疾病控制率各组分别为分别为64%64%、83%83%和和56%;56%;存活时间分别为存活时间分别为18.718.7周周,17.0,17.0周和周和1212周周) )。范得他尼范得他尼其他其他研究研究n n评价范得他尼联合紫杉醇评价范得他尼联合紫杉醇(200mg/m2)+(200mg/m2
75、)+卡铂卡铂( (AUC=6)AUC=6)一线治疗一线治疗B-B-期期NSCLCNSCLC的初步试验结果的初步试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC,NSCLC,没有明显增加没有明显增加3/43/4度的不良反应。度的不良反应。n n目前仍在进行的目前仍在进行的期临床试验有单药范得他尼治疗化期临床试验有单药范得他尼治疗化疗疗 放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌; ;启动或启动或即将启动的即将启动的期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二线治疗线治疗NSCLCNSCLC
76、等。等。Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC9, STI-571 格列卫格列卫PPPPPP核酪氨酸激酶受体作用机制STI-571 格列卫作用机制格列卫作用机制配体结合部位与ATP结合部位酪氨酸激酶接触反应区ATPPGlivec格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病N1027慢性期532例(干扰素治疗失败)400mg/天加速期235例400600mg/天急变期260例400600mg/天结果慢性期 加速期 急变期血液学缓解率完全血液学缓解率退回慢性期细胞遗传学缓解率完全缓解部分缓解88%(84.9-90.6)88-49(45.1-53.8)301963%
77、(56.5-69.2) 282421%(16.2-27.1)14 726%(20.9-31.9)41913.5(9.6-18.2)58.5% 胃肠间质肿瘤的治疗n n占胃肠原发肿瘤1n n超过30是恶性的（即转移性或浸润性）n n对常规化疗和放疗抗拒n n能进行手术切除的病人占很小一部分n n特异的表达c-kit胃肠间质肿瘤的期临床研究147例不能切除或转移的c-kit+患者400mg/天进展600mg/天600mg/天进展出组结果45403530252015105病人4019139126PR SD PD UNK部分缓解病变稳定不确定性的PR肿瘤消退26-49其它SD病变进展不祥11，Suni
78、tinib（索坦（索坦R）n商品名：sutent（pfizer）n多靶点络氨酸激酶抑制剂（RTKs）n nTarget：1 1）VEGFR-1VEGFR-1：FLT1FLT1 22）VEGFR-2VEGFR-2：FLK1/KDRFLK1/KDR33）PDGFR-PDGFR- ,PDGFR-,PDGFR- 44）c-KITc-KIT，FLT3 FLT3 andandRETRET kinaseskinasesn临床主要临床应用：1）转移性肾癌一线治疗2）格列卫耐药的GISTSUTENTHistoryFlk-1showntobeVEGF-R(Millaueretal.,Quinnetal.)Domi
79、nantnegativeVEGFR-2Inhibitstumorangiogenesisand-grwothinvivo(Millaueretal.)1993 1994 1999 2003 2006 SU5416inhibitstumorgrowthInvivo(Fongetal.)SU11248orallyactivemulti-targeteddrug(OFarrelletal.)SUTENTapprovalbyFDAandEMEA(Pfizer)舒尼替尼双重抗肿瘤作用：舒尼替尼双重抗肿瘤作用：舒尼替尼双重抗肿瘤作用：舒尼替尼双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成抑制肿瘤细胞的增生
80、和抗血管生成抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成Sunitinib Mechanism of Action in RCCRCC pathogenesis and progression VEGF PDGFVascularpermeabilityCell survival, proliferation, migrationVascularformation, maturationLoss of VHL protein functionVEGFPDGF VEGFRPDGFRVascular endothelial cellPericyte/fibroblast/vascul
81、ar smooth muscleSunitinib同时同时抑制多抑制多种种 RTKs 表表达达： 不同的不同的肿瘤肿瘤細胞細胞 血管血管內皮細胞內皮細胞双通道双通道抑制抑制肿瘤的生长肿瘤的生长 抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤细胞的生长抑制肿瘤抑制肿瘤血管血管的生成的生成Sunitinib malate：多：多 种种RTKs強力抑制強力抑制在約在約40 種激酶的測試中，種激酶的測試中，sunitinib malate 顯示有強力且具目標選擇性顯示有強力且具目標選擇性的活性的活性Sunitinib malate 用药方案用药方案 I/II 期期试验试验在治疗在治疗在治疗在治疗GISTGIST的的的的I
82、/III/II期期期期临床试验中应用的方案临床试验中应用的方案临床试验中应用的方案临床试验中应用的方案Sunitinib malate Sunitinib malate 用用用用药药药药 2 2 周周周周/ / 停停停停药药药药 2 2周周周周Sunitinib malate Sunitinib malate 用用用用药药药药 4 4周周周周/ / 停停停停药药药药 2 2周周周周Sunitinib malate Sunitinib malate 用用用用药药药药 2 2周周周周/ / 停停停停药药药药 1 1周周周周研究结果发现研究结果发现研究结果发现研究结果发现Sunitinib mala
83、te Sunitinib malate 用用用用药药药药 4 4周周周周/ / 停停停停药药药药 2 2周方案疗效最佳周方案疗效最佳周方案疗效最佳周方案疗效最佳舒尼替尼舒尼替尼期临床试验结果期临床试验结果 肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤PRPRSDSDRCCRCC4 40 0GISTGIST4 40 0神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤2 20 0非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌1 11 1肉瘤（非肉瘤（非肉瘤（非肉瘤（非GISTGIST）2 20 0甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌3 30 0恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤1 10 0结肠癌结肠癌结肠
84、癌结肠癌0 05 5前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌0 02 2总计总计总计总计 117117例可评价的恶性实体肿瘤患者例可评价的恶性实体肿瘤患者例可评价的恶性实体肿瘤患者例可评价的恶性实体肿瘤患者15 59 mg/m15 59 mg/m2 2 (50150 mg /d) (50150 mg /d) MTDMTD7575mg /dmg /dSunitinib malate的药代动力学的药代动力学方便口服制剂，药物吸收不受食物影响Sunitinib malate t1/2 40 小時Sunitinib malate 代谢物t1/2 80 小時主要通过CYP3A4 灭活最低有效剂量 25 mg/天
85、国外临床研究推荐剂量50 mg/天国内临床应用最佳剂量？ mg/天The HER Family of ReceptorsHER1EGFRHER2HER3HER4TumorCellTumorCell TrastuzumabTrastuzumab( (HerceptinHerceptin) ) PertuzumabPertuzumab( (OmnitargOmnitarg) ) LapatinibLapatinib ErlotinibErlotinib( (TarcevaTarceva) ) GefitinibGefitinib( (IressaIressa) ) CetuximabCetuxim
86、ab( (ErbituxErbitux) )11、拉帕替尼：LapatinibDrugs Targeting HER-2 in Breast CancerHER-2nucleuscancercellcelldivisionTrastuzumab(Herceptin)Anti-HER-2Antibody(IV)HER-2Oncogene:overexpressedHER-2Oncogene:overexpressedin20-25%ofbreastcancersin20-25%ofbreastcancersLapatinib(Tykerb)DualHER-1/HER-2(oral)Tyrosin
87、eKinaseInhibitor靶向治疗药物的并发症靶向治疗药物的并发症n n靶向药物对具有相同信号分子的非肿瘤细胞同样产生影响。靶向药物对具有相同信号分子的非肿瘤细胞同样产生影响。n n心衰是曲妥珠单抗的严重并发症（心衰是曲妥珠单抗的严重并发症（1-4%)1-4%)。 - -美国麻省总医院美国麻省总医院ChienChienn n索拉非尼（血管生成抑制剂）与高血压有关。索拉非尼（血管生成抑制剂）与高血压有关。2020例患者在治疗例患者在治疗3 3周后，其中周后，其中1515例收缩压上升超过例收缩压上升超过10-20 mmHg(P0.0001)10-20 mmHg(P0.0001)。n n“ “
88、所有血管生成抑制剂都可引起高血压所有血管生成抑制剂都可引起高血压” ”- -美国宾夕法尼亚大学美国宾夕法尼亚大学FlahertyFlahertyLancetOncol2006，7:282手足皮肤反应的特点手足皮肤反应的特点n n手足部位出现麻木感、手足部位出现麻木感、烧灼感、红斑、肿胀、烧灼感、红斑、肿胀、皮肤变硬、起茧、起疱、皮肤变硬、起茧、起疱、发干、脱屑或皲裂等，发干、脱屑或皲裂等，在手足的受力区往往症在手足的受力区往往症状更严重状更严重n n通常双侧发生通常双侧发生n n通常出现于治疗的前通常出现于治疗的前6 6周，尤其是前周，尤其是前1-21-2周周手足皮肤反应的处理手足皮肤反应的处
89、理n n穿棉袜或软垫穿棉袜或软垫n n用硫酸镁浸泡皮肤患处用硫酸镁浸泡皮肤患处n n使用含尿素的软膏或乳液涂抹患处使用含尿素的软膏或乳液涂抹患处n n使用芦荟汁涂抹患处使用芦荟汁涂抹患处n n请足疗师治疗请足疗师治疗n n严重者药物减量或暂停严重者药物减量或暂停重新开始治疗时手足皮肤反应可能不会复发重新开始治疗时手足皮肤反应可能不会复发腹泻的处理腹泻的处理n n饮食调节饮食调节清淡饮食清淡饮食避免辛辣和乳制品避免辛辣和乳制品n n药物治疗药物治疗阿片类制剂：盐酸洛哌丁胺或苯以阿片类制剂：盐酸洛哌丁胺或苯以哌啶哌啶粘膜保护剂：思密达粘膜保护剂：思密达n n严重者药物减量或停药严重者药物减量或停药高血压的处理高血压的处理n n轻者不需要处理轻者不需要处理n n 160/100mmHg160/100mmHg和和/ /或出现相应症状需要治疗或出现相应症状需要治疗n n严重者药物减量或暂停严重者药物减量或暂停
