第三章药物动力学基本概念.newppt课件

《第三章药物动力学基本概念.newppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第三章药物动力学基本概念.newppt课件（92页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、 第三章第三章 中药药物动力学中药药物动力学 基本概念基本概念第一节第一节第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程第二节第二节第二节第二节 药物转运的速率类型与线性、非线药物转运的速率类型与线性、非线药物转运的速率类型与线性、非线药物转运的速率类型与线性、非线 性药物动力学性药物动力学性药物动力学性药物动力学第三节第三节第三节第三节 药物动力学参数药物动力学参数药物动力学参数药物动力学参数第四节第四节第四节第四节 药物动力学模型及其确定药物动力学模型及其确定药物动力学模型及其确定药物动力学模型及其确定 第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 一、吸收一、吸收一

2、、吸收一、吸收定义：定义：药物由机体给药部位向血液大循环中转运的过程称为吸收。当血管内给药时，药物直接进入血液循环，不存在吸收。只有当血管外给药时，由于药物进入血液循环需要一定的通路及一定的时间，才存在吸收过程。 药物动力学将药物的吸收过程称为药物动力学将药物的吸收过程称为“ “吸收相吸收相” ”，吸收过程完成后则进入，吸收过程完成后则进入“ “吸收后相吸收后相” ”。根据血药浓度进行药物动力学分析时，根据血药浓度进行药物动力学分析时，“ “吸吸收收” ”常被理解为从给药部位抵达采血部位的常被理解为从给药部位抵达采血部位的全过程，并认为只有药物吸收后进入的机体全过程，并认为只有药物吸收后进入的

3、机体部位，才能称作部位，才能称作“ “体内体内体内体内” ”，而通常不把胃肠，而通常不把胃肠道等消化吸收部位纳入体内部分。这与生理道等消化吸收部位纳入体内部分。这与生理解剖学有本质的不同。解剖学有本质的不同。 给给药药部部位位血血液液循循环环系系统统吸吸收收胃肠道等消化胃肠道等消化吸收部位吸收部位中中药吸收的一些吸收的一些实验研究：研究： 有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较有效部位与有效成分比较 灌胃灌胃-细辛醚后的吸收速率常数细辛醚后的吸收速率常数KaKa明显大于石菖蒲明显大于石菖蒲挥发油灌胃给药。挥发油灌胃给药。 同时，其达峰时间同时，其达峰时间T(peak

4、T(peak) ) 、分布半衰期、分布半衰期T1 /2T1 /2和消除半衰期和消除半衰期T1 /2T1 /2均远远小于石菖蒲挥发油灌胃均远远小于石菖蒲挥发油灌胃给药后的相应参数。由此可见，给药后的相应参数。由此可见，灌胃灌胃-细辛醚后细辛醚后-细辛醚在体内吸收、分布和消除比灌胃石菖蒲挥发细辛醚在体内吸收、分布和消除比灌胃石菖蒲挥发油更为迅速。油更为迅速。 推测是由于推测是由于石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了-细细辛醚的吸收、分布和消除过程。辛醚的吸收、分布和消除过程。 将二者的将二者的AUCAUC作一比较作一比较, ,可发现石菖蒲挥发油灌胃可发现石菖蒲挥发油灌胃给药

5、后的给药后的AUCAUC明显大明显大于灌胃于灌胃-细辛醚细辛醚, ,可能是挥发可能是挥发油中的其他成分对药物体内过程的影响。油中的其他成分对药物体内过程的影响。单味与复方川芎中川芎嗪的吸收研究单味与复方川芎中川芎嗪的吸收研究 川芎川芎川芎川芎单煎液单煎液(3g/ ml) (3g/ ml) 川芎川芎川芎川芎丹参共煎液丹参共煎液(2g/ ml ,(2g/ ml ,川芎川芎- - 丹参丹参= 4= 4 1) 1) 补阳还五汤补阳还五汤(16g/ ml ,(16g/ ml ,川芎川芎川芎川芎- - 当归当归- - 赤芍赤芍- - 地龙地龙- - 红红花花- - 桃仁桃仁= 1= 1 2 2 4040

6、2 2 1 1 1 1 1)1) 四物汤四物汤(14g/ ml ,(14g/ ml ,当归当归- - 川芎川芎川芎川芎- - 白芍白芍- - 熟地熟地= = 3 3 3 3 4 4 4) 4) 以上几组中以上几组中川芎用量相等川芎用量相等, ,均为均为3g3g。 研究结果表明川芎伍用丹参引起研究结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸收减慢和川芎嗪吸收减慢和川芎嗪吸收减慢和川芎嗪吸收减慢和生物利用度降低生物利用度降低生物利用度降低生物利用度降低；并且川芎伍用当归、白芍、熟地；并且川芎伍用当归、白芍、熟地及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪在大鼠体内的

7、血药浓度，其都低于川芎丹参组。在大鼠体内的血药浓度，其都低于川芎丹参组。 方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。二、分布 定义定义：分布是指药物吸收进入血液循环后，再由血液转运到体内各器官、组织或体液的过程。大部分药物的分布是可逆的，一旦药物在血液与机体各器官、组织或体液间的分布达到了动态平衡，就认为分布过程完成，药物从“分布相”进入“分布后相”。从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型：从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型：（1）一种是

8、药物吸收后立即遍布到机体各有关部位，立刻完成分）一种是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位，立刻完成分布，即没有分布阶段，直接进入分布后相，这时整个机体可看作是布，即没有分布阶段，直接进入分布后相，这时整个机体可看作是一个各部位药物转运均处于动态平衡的一个各部位药物转运均处于动态平衡的“均一均一”体，这种药物称为体，这种药物称为“单室模型单室模型”药物药物。另一类是药物在吸收后，很快地进入机体的某些部位，主要另一类是药物在吸收后，很快地进入机体的某些部位，主要是血流丰富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，但较是血流丰富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，但较难进入另一些部位，主要是脂肪、

9、骨髓等血流不充盈的组织，难进入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织，需要一段时间后才能完成向这些部位的分布，这时就可划为两需要一段时间后才能完成向这些部位的分布，这时就可划为两个个“隔室隔室”。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室，即。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室，即“中央中央室室”，将那些分布慢的组织称为第二隔室，即，将那些分布慢的组织称为第二隔室，即“外周室外周室”，这，这种药物称为种药物称为“双室模型双室模型”药物药物。若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别慢，若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别慢，则还可以从第二隔室中分出第三隔室，这种药物称为则

10、还可以从第二隔室中分出第三隔室，这种药物称为“三室模三室模型型”药物，依此类推。药物，依此类推。某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证某些中药的体内分布规律与中医理论的印证天花粉主含大分子量的天花粉蛋白，它能天花粉主含大分子量的天花粉蛋白，它能透透透透过胎盘屏障过胎盘屏障过胎盘屏障过胎盘屏障对胎盘滋养层细胞有变性、坏死对胎盘滋养层细胞有变性、坏死及阻断胎盘血循环的作用，导致胎儿死亡娩及阻断胎盘血循环的作用，导致胎儿死亡娩出。这种对胎盘的选择性作用印证了出。这种对胎盘的选择性作用印证了本草本草纲目纲目等文献关于天花粉具有

11、等文献关于天花粉具有“ “治胞衣不下治胞衣不下治胞衣不下治胞衣不下” ”功效的论述。功效的论述。3H-3H-去甲斑蝥素小鼠体内去甲斑蝥素小鼠体内药药代代动动力学与力学与组织组织分布研究：分布研究：去甲斑蝥素肾脏组织有较高分布去甲斑蝥素肾脏组织有较高分布, ,可能与其泌尿系统刺激性毒副反应有关。可能与其泌尿系统刺激性毒副反应有关。 三、代谢三、代谢定定义义：代谢（或生物转化）是指药物用于机体后，在体内体体液液的的pHpH、各各种种酶酶系系统统或肠肠道道菌丛菌丛的作用下,发生结构改变结构改变的过程。结构改变主要在肝脏进行，药动学仅研究其速率特征，作为体内消除之主要途径之一。在药物动力学中把代谢和排

12、泄过程统称为“消除”（elimination），统一进行研究。 双黄连复方的方剂配伍双黄连复方的方剂配伍代谢关系？代谢关系？通过采用通过采用LC/DAD/LC/DAD/MSnMSn 等技术比较了双黄等技术比较了双黄连复方和黄芩单味中黄芩苷在大鼠尿、粪和连复方和黄芩单味中黄芩苷在大鼠尿、粪和胆汁中的代谢产物，鉴定了胆汁中的代谢产物，鉴定了10 10 余种代谢产余种代谢产物。物。结果表明，药效成分结果表明，药效成分黄芩苷代谢产物的种类黄芩苷代谢产物的种类黄芩苷代谢产物的种类黄芩苷代谢产物的种类和数量随着复方配伍的变化而表现出显著差和数量随着复方配伍的变化而表现出显著差和数量随着复方配伍的变化而表现

13、出显著差和数量随着复方配伍的变化而表现出显著差异。异。异。异。也有试验结果提示，与黄芩单味药不同也有试验结果提示，与黄芩单味药不同, ,复复方制剂促进了黄芩苷的代谢。方制剂促进了黄芩苷的代谢。 四、排四、排 泄泄 定义：定义： 吸收进入体内的原形药物或代谢后的产物，通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程称为排泄。 药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从体内消除的过程：体内消除的过程：体内消除的过程：体内消除的过程：药物药物原形原形代谢物代谢物排泄器官排泄器官分泌器官分泌器官肾

14、肾-尿尿胆汁胆汁-肠道粪便肠道粪便肺脏肺脏-呼吸呼吸皮肤汗腺皮肤汗腺产妇乳汁产妇乳汁 多数药物在常用剂量下：多数药物在常用剂量下： 肾肾肾肾 肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过 一一一一 脏脏脏脏 级级级级 排排排排 肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌 速速速速 泻泻泻泻 率率率率 （三方面）（三方面）（三方面）（三方面） 肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收 有些分子量较小，沸点较低的药物可随肺呼气排出，有些分子量较小，沸点较低的药物可随肺呼气排出，其排泄量随肺活量及吸入量而异其排泄量随肺活量及吸入量而异。例如：蒜素，其例如：蒜素，其主要功能是治疗肺部感染，蒜素注射剂

15、和栓剂给药主要功能是治疗肺部感染，蒜素注射剂和栓剂给药后，后，家兔呼吸气体具有蒜臭气味家兔呼吸气体具有蒜臭气味家兔呼吸气体具有蒜臭气味家兔呼吸气体具有蒜臭气味，说明呼吸道是本，说明呼吸道是本品的主要排泄途径。品的主要排泄途径。 又如：给正常小鼠静脉注射又如：给正常小鼠静脉注射14C-14C-鱼腥草素，给药后鱼腥草素，给药后1h1h，2h2h、3h3h、和、和4h4h从从呼吸道呼吸道呼吸道呼吸道排出的放射性分别是排出的放射性分别是给予计量的给予计量的27.3%27.3%、40%40%、56.4%56.4%和和68.1%68.1%，从，从肾脏经尿液排泄的放射性，在给药后肾脏经尿液排泄的放射性，在给

16、药后24h24h是给予计是给予计量的量的3%3%，48h48h是给予计量的是给予计量的4.5%4.5%。提示呼吸道是提示呼吸道是提示呼吸道是提示呼吸道是鱼腥草素排泄的主要途径。鱼腥草素排泄的主要途径。鱼腥草素排泄的主要途径。鱼腥草素排泄的主要途径。 上述各概念之间的关系如下图：上述各概念之间的关系如下图： 吸收吸收吸收吸收 转运转运转运转运 分布分布分布分布 排泄排泄排泄排泄 处置处置处置处置 消除消除消除消除 代谢代谢代谢代谢 第二节第二节 药物转运的速率类型与线性、药物转运的速率类型与线性、 非线性药物动力学非线性药物动力学 一、速率类型一、速率类型一、速率类型一、速率类型药物进入体内后，

17、体内药物量或血药浓度会随着时间变化而变化，这种变化具有一定的规律，即符合一定的速率类型速率类型。 药物体内转运通常有三种速率类型三种速率类型 ： 1. 1. 1. 1. 一级转运速率一级转运速率一级转运速率一级转运速率 药物在体内某部位的转运速率与药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量（或药物浓度）的一次方成正比。大该部位的药量（或药物浓度）的一次方成正比。大多数药物在临床常用剂量时，具有或近似具有一级多数药物在临床常用剂量时，具有或近似具有一级动力学过程。动力学过程。 X:X:为药物量为药物量; ; dX/dtdX/dt: :药物变化量（转运速率）药物变化量（转运速率）; ; K: K:比

18、例常数。比例常数。 2. 2. 零级转运速率零级转运速率 药物的转运速率不受药物量（或药物浓度）的影响而始终保持恒定，则称药物转运符合零级动力学过程，其速率类型为零级转运速率。 3. 3. 米氏动力学速率类型米氏动力学速率类型 又称受酶活力限制的速率类型，其主要特征是某部位药物转运速率与该部位的药物量（或药物浓度）不成比例。 二、线性、非线性药物动力学及其识别二、线性、非线性药物动力学及其识别（一）线性、非线性药物动力学概念（一）线性、非线性药物动力学概念 线性系统线性系统: :一种变量X的改变可引起另一种变量Y成比例改变，X对Y作图可得一直线。药物一级动力学即属于线性药物动力学。 非线性系统

19、非线性系统: : 一种变量X的改变可引起另一种变量Y的不成比例改变，X对Y作图不呈直线。零级动力学和米氏动力学属于非线性药物动力学。 大多数药物大多数药物的体内过程可用一级动力学即线线性动力学性动力学来描述; 少数药物少数药物遵循零级动力学零级动力学或米氏动力学，即非线性动力学。常将非线性系统简化为线性系统予以运算。 本课所介绍的均为药物在生物体内的线性动力学规律。 （二）线性、非线性药物动力学的识别（二）线性、非线性药物动力学的识别（二）线性、非线性药物动力学的识别（二）线性、非线性药物动力学的识别线性与非线性药物动力学若干特点的比较线性与非线性药物动力学若干特点的比较线性与非线性药物动力学

20、若干特点的比较线性与非线性药物动力学若干特点的比较 项项项项 目目目目线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学线性药物动力学 非线性药物动力学非线性药物动力学非线性药物动力学非线性药物动力学 动力学方程动力学方程线性微分方程线性微分方程非线性微分方程非线性微分方程 药物浓度与剂量关系药物浓度与剂量关系正比例正比例不成正比例不成正比例 AUCAUC与剂量与剂量正比例正比例一般不成正比例一般不成正比例 t t1/21/2与剂量的关系与剂量的关系常数，不依赖剂量常数，不依赖剂量可依剂量关系而改变可依剂量关系而改变 生物利用度生物利用度依据剂量对应的面积计算依据剂量对应的面积计算不宜按剂量对应的面不

21、宜按剂量对应的面 积计算积计算 线性药物动力学线性药物动力学最重要的特点特点：血药浓度（体内药量）随时间呈指数衰减，二者关系符合如下指数式： X:t时间体内药量; X0:零时间体内药量(静脉注射则为给药剂量) 上式两侧取对数得： 其中 C 对 t 作图为指数衰减曲线，但lg C对 t 作图为一直线 C lgC t t 图 线性药物动力学的药-时曲线 在药物动力学研究中，判断线性与非线性问在药物动力学研究中，判断线性与非线性问题，主要依据是判断线性与非线性的重叠原题，主要依据是判断线性与非线性的重叠原理（理（principle of principle of superinsuperin pos

22、ition position），如），如出现重叠性则属于线性，否则属于非线性。出现重叠性则属于线性，否则属于非线性。 .1. .1. 若静注一种药物的若静注一种药物的若干个不同大小的剂若干个不同大小的剂若干个不同大小的剂若干个不同大小的剂量量量量（这些剂量应分布在合理的范围内），并（这些剂量应分布在合理的范围内），并尽可能早地采取血样，分别获得血药浓度尽可能早地采取血样，分别获得血药浓度- -时间数据。然后将每个血药浓度值除以相应时间数据。然后将每个血药浓度值除以相应的剂量或某个标准剂量，并将这些比值对时的剂量或某个标准剂量，并将这些比值对时间作图，若所得曲线明显不重叠，则可预计间作图，若所得

23、曲线明显不重叠，则可预计存在某类非线性。也可对各个药存在某类非线性。也可对各个药- -时曲线下时曲线下的面积的面积AUCAUC分别除以相应的剂量，若所得各分别除以相应的剂量，若所得各个比值明显不同（超出实验误差范围），则个比值明显不同（超出实验误差范围），则可认为存在非线性。可认为存在非线性。 2. 2. 实验设计的基本要求同上。将每组血药实验设计的基本要求同上。将每组血药浓度浓度- -时间数据，依次拟合成合适的线性模时间数据，依次拟合成合适的线性模型，算得各个参数。若有一些或所有的药物型，算得各个参数。若有一些或所有的药物动力学参数明显的随剂量的大小而改变，则动力学参数明显的随剂量的大小而改

24、变，则可认为存在某种非线性是很有可能的。可认为存在某种非线性是很有可能的。3. 3. 给鼠这样的动物做一次快速静脉推注，给鼠这样的动物做一次快速静脉推注，测定在某些组织（如肝、肾、脾、心或脑）测定在某些组织（如肝、肾、脾、心或脑）和血浆中，不同剂量和不同时间的药物浓度。和血浆中，不同剂量和不同时间的药物浓度。如果是线性药物动力学，则以组织药物浓度如果是线性药物动力学，则以组织药物浓度对相应的血浆中游离药物浓度作图，数据点对相应的血浆中游离药物浓度作图，数据点应显直线散布，且直线通过原点（在实验误应显直线散布，且直线通过原点（在实验误差范围内）。如果这种数据点明显的不呈直差范围内）。如果这种数据

25、点明显的不呈直线散布，则药物存在非线性组织结合。线散布，则药物存在非线性组织结合。 第三节第三节 药物动力学参数药物动力学参数 一、速率常数一、速率常数 速速率率常常数数是描述药物体内转运和消除速率快慢的药动学参数，速率常数越大，药物转运和消除过程也越快。 速率常数用时间的倒数为单位，如h-1。 药物转运或消除速率与药物量的关系可用下式表示 ： dX/dt:药物转运或消除速率；X:药物量； K:转运或消除速率常数； n:级数 在不同的转运或消除过程中，在不同的转运或消除过程中，在不同的转运或消除过程中，在不同的转运或消除过程中，K K K K具有不同的具有不同的具有不同的具有不同的意义，常见的

26、速率常数如下意义，常见的速率常数如下意义，常见的速率常数如下意义，常见的速率常数如下 ： KK a a：吸收速率常数吸收速率常数KK：总消除速率常数总消除速率常数 KK e e：尿药排泄速率常数尿药排泄速率常数KK 0 0：零级滴注速率零级滴注速率 K 12：在双室模型中，药物从中央室向周边室转运的速率常数 K 21：在双室模型中，药物从周边室向中央室转运的速率常数 K 10：在双室模型中，药物从中央室消除的一级消除速率常数总消除速率常数总消除速率常数: :体内药物的总消除情况。 K为各个个别过程的消除速率常数之和： K=K=K Ke e+K+Kb b+K+Kbibi+K+Klulu+ 式中：

27、Ke为经肾消除速率常数；Kb是生物转化速率常数；Kbi为经胆汁消除速率常数；Klu为经肺消除速率常数。速率常数的加和性加和性是一个很重要的特性。 二、生物半衰期（二、生物半衰期（t1/2） 1.1.定定义义: :生物半衰期是指药物体内某过程完成一半所需要的时间。 K K 视过程不同而不同，我们所说的生物半衰期通常为消除半衰期。 2 2. .消除半衰期消除半衰期 定义:某一药物在消除阶段，其药物量（或血药浓度）降低一半所要的时间。 药物半衰期的改变，是在疾病状态下调整剂量时的一个主要参考依据。 不同药物的生物半衰期相差很大 ，即使结构相似的药物，其生物半衰期也可能有很大的差别，例如各种磺胺药。同

28、一药物在不同种族，甚至同一种族内的生物半衰期也会不同。但正常人的药物生物半衰期基本上相似的。生物半衰期的长短，反映了体内消除器官（如肾、肝等）对某药物消除能力的强弱。消除药物的器官功能正常与否，直接影响到半衰期的长短。 肾功能正常与否，常以测定肌酐或菊糖来判肾功能正常与否，常以测定肌酐或菊糖来判断；断；肝功能正常与否，常以测定溴酚磺酞来判断。肝功能正常与否，常以测定溴酚磺酞来判断。药物半衰期的改变，是在疾病状态下调整剂药物半衰期的改变，是在疾病状态下调整剂量时的一个主要参考依据。量时的一个主要参考依据。 例例例例 ：苯苯唑唑青青霉霉素素的的半半衰衰期期为为0.5h0.5h，有有30%30%的的

29、剂剂量量未未变变化化地地经经尿尿消消除除，其其余余被被生生物物转转化化（代代谢谢），问问（1 1）生生物物转转化化的的速速率率常常数数是是多多少少？（2 2）假假定定肾肾功功能能减减半半时时，该该药药半半衰衰期是多少？期是多少？解（1）：h-1（2）：h-1h-1 三、表观分布容积（三、表观分布容积（三、表观分布容积（三、表观分布容积（V Vd d或或或或V V）定定义义： 当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称为表观分布容积。由于药物在体内的分布是不均匀的，因此表观分布容积不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的体液容积，仅是便于进行体内药量和血药浓度之间互相换算的

30、一个比值。 表观分布容积不涉及真正的体液容积，但可以表达药物在体内分布广不广，结合程度高不高。 正常人体总体液量约占体重的正常人体总体液量约占体重的60%60%，相当，相当于于0.6L/kg0.6L/kg。其中细胞内液占体液的其中细胞内液占体液的55%55%，为，为0.330.33 L/kgL/kg；细胞外液占体液的细胞外液占体液的35%35%，为，为0.21 L/kg0.21 L/kg。细。细胞外液中，血浆容积占胞外液中，血浆容积占7.5%7.5%，为，为0.045 0.045 L/kgL/kg；细胞间液占细胞间液占27.5%27.5%，为，为0.165 L/kg0.165 L/kg。另外脂

31、肪组织为另外脂肪组织为0.20.35 L/kg0.20.35 L/kg，骨组织为，骨组织为0.070.07 L/kgL/kg。 对于符合单单室室模模型型的药物，其表观分布容积计算公式如下：（X:体内药量，C:血药浓度，V:表观分布容积）从上式可看出，当机体内药量X相同时，药物从血液向机体各部分分布能力越强，则血药浓度C越低，V越大；反之，药物的分布能力小，较集中于血液，则C相对较大，V值就小。V值的大小可以衡量药物分布能力的大小。 比如酚红静注后，仅仅分布在血浆中，从（比如酚红静注后，仅仅分布在血浆中，从（3-3-1010）式可知，酚红的）式可知，酚红的V V值应代表受试者的血浆真实值应代表受

32、试者的血浆真实容积，一般为容积，一般为2.5L2.5L左右；左右； 而静注安替比林后而静注安替比林后V V值为值为36L36L左右，接近人体体液左右，接近人体体液（包括血浆、细胞间液、细胞内液）的容积，提示（包括血浆、细胞间液、细胞内液）的容积，提示安替比林在血浆与全身体液中均匀分布。安替比林在血浆与全身体液中均匀分布。 由此可见，一个药物的由此可见，一个药物的V V值最小不得低于值最小不得低于2.5L(2.5L(血浆血浆容积容积) )，当，当V V值介于值介于2.5L2.5L与与36L36L之间时，说明药物向之间时，说明药物向组织的分布能力较小；当药物向组织的分布能力很组织的分布能力较小；当

33、药物向组织的分布能力很强时，血药浓度变得很低，强时，血药浓度变得很低，V V值理论上可取大于值理论上可取大于36L36L的任何值。的任何值。 对于符合两室模型两室模型的药物，表观分布容积的另一个计算法见下式。上式可适用于口服给药的情况，此时X0代表有效口服剂量。这个公式不论单室模型或两室模型均可应用。 四、清除率（四、清除率（CL）定义：定义：整个机体或机体的某些消除器官，在单位时间内能消除的药物表观分布容积的量，即单位时间消除多少体积流经血液中的药物。计算公式如下： 根据上式可写成：由上式可知，清除率综合了“速率”与“容积”两种要素 总清除率等于各个清除率之和 其中肾清除率肾清除率（KeV）

34、是总体清除率中很重要的部分。药物的肾清除率可用下式计算： 例：某药以肾清除为其唯一的消除途径，假例：某药以肾清除为其唯一的消除途径，假例：某药以肾清除为其唯一的消除途径，假例：某药以肾清除为其唯一的消除途径，假设此药的设此药的设此药的设此药的V V V V为为为为50L50L50L50L，CLCLCLCL为为为为650ml/min650ml/min650ml/min650ml/min，试计算试计算试计算试计算t t t t1/21/21/21/2。 解： ml/minmin-1min五五.药药-时曲线时曲线 定义定义: :用X轴代表时间，Y轴代表药物的特征数量（如血药浓度、累计尿药量等），所作

35、出的各种曲线，称为药药- -时曲线时曲线。往往取Y轴数值的对数对时间作图，所得曲线称为半对半对数曲线数曲线。 曲线下面积：曲线下面积：曲线下面积AUC是血药浓度- -时间曲线的重要参数。下述两种数学方法计算曲线下面积方便而又准确。 公式推算法：公式推算法：静脉注射药物的血药浓度- -时间曲线符合如下方程：C=C0e-Kt ，当时间从t1t2时，可将上式定积分。 当t1=0，t2=时，代入上式，即得：上式一般多写成如下形式： X X0 0: :静注剂量； K:K:一级消除速率常数； V:V:表观分布容积。 当口服或其他途径给药时， F:吸收系数 近似的数值积分法，即梯形法近似的数值积分法，即梯形

36、法： 设某药用于机体后，在t1，t2， tn时间测出血药浓度分别为C1，C2，Cn，则血药浓度-时间曲线，如图所示。 梯形法求面积公式如下： AUC0t= C1t1 + （C2+C1）（t2-t1）+ （C3+C2）（t3-t2）+ + （Cn+Cn-1）（）（tn-tn-1） 第四节第四节 药物动力学模型及其确定药物动力学模型及其确定 一、药物动力学模型一、药物动力学模型一、药物动力学模型一、药物动力学模型 在在药药物物动动力力学学研研究究中中，对对数数据据进进行行解解析析的的方方法法主主要要有有三三类类：隔隔室室分分析析、非非隔隔室室分分析析以以及及生理药物动力学模型分析生理药物动力学模型

37、分析。 隔室分析隔室分析 是经典药物动力学数据解析的基础，最常用、最成熟。 生理药物动力学模型生理药物动力学模型 该分析方法可以预测任何组织器官的药物浓度及代谢产物的经时变化；但十分复杂 。 非隔室分析非隔室分析 计算简单，但提供的药物动态变化信息少。 （一）单室模型与两室模型（一）单室模型与两室模型单室模型与双室模型中室的划分与解剖学没有联系，是一种抽象概念，是药物动力学计算的根据。下面以两种药物分别静注后在一定时间内的动态变化情况为例，来探讨这两个模型的概念。 第一种情况：第一种情况：一男子静注氨苄青霉素600mg，得到以下血清药物浓度数据，见表 表3-2某男子静注氨苄青霉素后血药浓度-时

38、间数据时间t（h）浓度C(g/ml)lgC137.01.5682221.51.3324312.51.096954.50.6532以lgC为纵座标，t为横座标作图，回归得线性方程： lglgC C= = - -0.22850.2285t t + 1.7911 + 1.7911 r r = = - -0.99980.9998 lglgC C t t 第二种情况：第二种情况：第二种情况：第二种情况：大鼠静注葛根素后，血浆中药物浓度的动态变化情况，见表 大鼠静注葛根素后血药浓度-时间数据时间t(min)浓度C(ug/ml)lgC011283.052354162.6190103112.492715189

39、2.276430901.954245531.724260281.4471 将lgC对t作图，得7个点，回归得线性方程： lglgC C= -0.2401= -0.2401t t + 2.7898 + 2.7898 r r= -0.9665= -0.9665 lglgC C t t 第一种情况r= -0.9998，第二种情况r= -0.9665，拟合度不及第一种情况好 。图形中开始几点急剧下降，末尾三点下降程度小，认为第二种情况中血药浓度对数值（lgC）的下降不象第一种情况至始至终由完全相同的规律决定。因此，第二种情况要以双指数方程拟合： 第一种情况中第一种情况中，药物注入静脉后，立即立即在血液

40、与各组织、器官中达到分布动态平衡分布动态平衡。血药浓度与各组织器官中药物浓度的变化均只受一个因素支配，既药物的总消除速率常数总消除速率常数。第二种情况中第二种情况中，开始阶段开始阶段lgC下降快，以后以后下降慢，这是因为在开始阶段药物分布没有达到动态平衡，消除消除和分布分布同时同时参与血液中药物浓度的下降所致，而待分布达到动态平衡后，血液中药物浓度的下降只受只受到消除消除因素的影响，故其下降速度比开始阶段慢。 结论：结论： 第一种情况中的药物称为单室模型药物。 单室模型（一室模型）单室模型（一室模型） 将整个机体看成一个均匀的单位（即单个隔室），给药后药物迅速而均匀的分布在隔室内的各组织、器官

41、和体液中，并以一定速率在该室中消除。 X0 K D D X第二种情况中的药物被称为双室模型药物。 双室模型（二室模型）双室模型（二室模型） 将整个机体分成两个隔室，给药后药物首先迅速分布到中央室,并瞬间达到平衡，然后再较慢的分布到周边室，经一定时间才能达到周边室内部的平衡，但药物只从中央室消除，且为不可逆过程。 X0 K10 D D K21 K12 1(Xc)2(Xp)一种药物在体内的动态变化，到底属于单室模型还是双室模型,这不是绝对的，以前述葛根素为例，说它是单室也未尝不可，只不过用两室模型更准确。 (一一) 隔室和隔室模型的概念隔室和隔室模型的概念定定义义: :隔室是由转运速率常数相同或相

42、近的器官、组织组成的一个抽象的转运单位。隔室是一个假假象象概概念念，不是具体的组织器官实体，但同解剖、生理有一定联系。 隔室模型隔室模型隔室模型隔室模型 是指将机体假定为一个由若干隔室组成的系统，以便于进行药物动力学数据解析。隔室模型可分为链状模型链状模型和线性乳线性乳突模型突模型，后者为目前常用模型。 线性乳突模型线性乳突模型由一个或多个隔室围绕在中央隔室周围组成。中央室中央室 处于中心的隔室，通常由血浆以及血流丰富的组织如肝、肾、心、肺等器官组成；外周室外周室 处于周围与之相连的隔室，通常由血流贫乏的组织器官如肌肉、脂肪、皮肤等组成。 a. 中央室和各周边室存在药物的双向转运；b. 药物的

43、消除在中央室进行。c. 按隔室数的多少线性乳突模型可分为一室、 二室、三室模型 K K21 K K12 K K31 K K13D(iv、po) K10 K14 K41 K13 K31 周边室2周边室3中央室1周边室4周边室5 目前，用药物动力学来研究的药物，大都属一室或二室模型，少数属三室模型。药物的隔室数是以该药物在体内的全部动态，包括分布特征，依据科学实验数据来确定的，并不是凭主观意愿去任意划分。同一药物，对同一机体，由于实验条件及数据处理方法的不同，可分成不同的隔室。 从临床的意义上来说，判断隔室划分从临床的意义上来说，判断隔室划分是否合理，主要看：是否合理，主要看：1)是否与实际情况相

44、符（如是否与实际情况相符（如“ “药药- -时时” ”曲线拟曲线拟合程度）；合程度）；2)能否有效地指导临床用药（如所制定的给能否有效地指导临床用药（如所制定的给药方案能否达到预期目的），药方案能否达到预期目的），3)数据处理是否简单易行。数据处理是否简单易行。 二、药物动力学模型的确定二、药物动力学模型的确定二、药物动力学模型的确定二、药物动力学模型的确定 经典药物动力学的研究，常采用隔室模型分析法， 步骤如下：由实验测血浓（尿浓）确定隔室模型求算药动学参数 一般情况下，测定值应随机均匀分布在该最佳隔室模型拟合曲线的两侧，且测定值与理论值残差平方和（S）或加权残差平方和（Sw）应达到最小。确

45、定最佳隔室模型的方法： 1.1.血药浓度血药浓度- -时间散点图法时间散点图法 2.2.残差平方和法残差平方和法 3.3.拟合度拟合度r r1 12 2法法 4.4.F F检验检验 5.5.AICAIC法法1.1.血药浓度血药浓度- -时间散点图法时间散点图法 特点：直观、简单，但比较粗糙，不够准确, 需用其它方法确证 。方法：将血药浓度C对时间t在半对数坐标纸 上绘出散点图，由散点图确定隔室模 型： a.各数据点可用一条直线拟合 初估为一室模型； b.图形不是直线，在一处或二处出现转折 初估为二室或三室模型. 2.2.残差平方和法残差平方和法 将血药浓度-时间数据按一室、二室、三室模型拟合，

46、求出相应的方程式，按此方程式计算不同时间的理论血药浓度（计算值），求出实测值与计算值的差（称残差），再按下式求出残差平方和（S）。S S越小越小表明计算值与实验值吻合程度越高，该模型准确性越模型准确性越大大，为应确定的隔室模型。 Ci：第i次采血时刻的实测血药浓度值； ：第i次采血时刻的血药浓度计算值。 以下情况，应采用以下情况，应采用加权残差平方和（加权残差平方和（S Sw w）代替残差代替残差平方和进行判断平方和进行判断 （1）将血药浓度转换为对数浓度后对时间进行直线拟合时常采用最小二乘法，但经转换后的数据残差平方和最小，不等于原来数据的残差平方和最小。 （2）若测得的一组血药浓度-时间数

47、据中，高低浓度相差较大（如相差两个数量级以上） Wi为权重系数，可采用1，1/C，1/C2，目前多数文献采用1/C2（浓度倒数的平方）。 3.3.拟合度拟合度拟合度拟合度r r1 12 2法法法法 按下式求得按下式求得r r1 12 2值，在所拟合的多个隔值，在所拟合的多个隔室模型中，室模型中，r r1 12 2值大的为最佳隔室模型。值大的为最佳隔室模型。4.F4.F检验检验检验检验 F F值按下式计算：值按下式计算： 5. AICAIC法（法（AkaikeAkaikes s information information criterioncriterion） 含义：含义：拟合程度高，且所含

48、未知参数少的隔室模型是最佳模型。是近年来发展的一种新的判断线性药物动力学隔室模型的方法 。 AIC法的数学方程式如下： 其中其中: （n为隔室模型的隔室数） (Ci:第i时实测值; :第i时之计算值,随选用不同模型而异 ) N:实验数据的数目模型的AIC值愈小，表示该模型对实验数据的拟合度愈好，即AICAIC值最小的隔室模型是最佳模型。值最小的隔室模型是最佳模型。特别是当两种模型的残差平方和相近时，特别是当两种模型的残差平方和相近时，AIC值较值较小的模型被认为是合适的。小的模型被认为是合适的。 值得注意的是：值得注意的是：在使用在使用AICAIC法选择最佳模型时，必须考虑不法选择最佳模型时，

49、必须考虑不同的权重系数对结果的影响。如果高浓度数同的权重系数对结果的影响。如果高浓度数据的精密度低于低浓度数据的精密度，应据的精密度低于低浓度数据的精密度，应WiWi=1=1；当两者的精密度相近时，则应当两者的精密度相近时，则应WiWi=1/Ci2=1/Ci2。如果权重系数选择不当，则用如果权重系数选择不当，则用AICAIC值判断动值判断动力学模型，可能得出错误的结论。力学模型，可能得出错误的结论。 实例实例: : 将某大鼠静注葛根素后的血药浓度-时间数据，分别用单室和两室模型拟合，得： 单室模型：单室模型： 两室模型：两室模型： 如设Wi=1，则： 单室模型：单室模型： 两室模型：两室模型：

50、可见，大鼠静注葛根素后，其体内过程符合两室模型两室模型。 主要参考文献主要参考文献主要参考文献主要参考文献梁文权梁文权. . 生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学. . 北京：北京：人民卫生出版社，人民卫生出版社，2000.2000.高清芳、冯克玉、张晓友高清芳、冯克玉、张晓友. . 现代临床药学现代临床药学. . 北京：人民军医出版社，北京：人民军医出版社，1997.1997.奚念珠奚念珠. . 药物动力学药物动力学. . 上海：上海医科大学上海：上海医科大学出版社，出版社，1990.1990.韩国柱韩国柱. . 中草药药代动力学中草药药代动力学. . 北京：中国医北京：中国医药科技出版社，药科技出版社，1999.1999.