GMP与无菌操作相关要求知识培训

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1、22 七月 2024GMP与与无菌无菌操作操作相关相关要要求知识培训求知识培训GMP与与无菌无菌操作操作相关相关要求知识培训要求知识培训2 2 无菌药品无菌药品无菌药品无菌药品GMPGMP管理的基本原则管理的基本原则管理的基本原则管理的基本原则 洁净度级别的标准洁净度级别的标准洁净度级别的标准洁净度级别的标准 无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计 环境监测环境监测环境监测环境监测 无菌操作无菌操作无菌操作无菌操作 培养基模拟灌装培养基模拟灌装培养基模拟灌装培养基模拟灌装 灭菌方法灭菌方法灭菌方法灭菌方法无菌药品无菌药品无菌药品无菌药品

2、GMPGMP管理的基本原则管理的基本原则管理的基本原则管理的基本原则3 3 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求应有各种特殊要求 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度其工作态度 质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行订并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检

3、验终操作或成品检验洁净度级别的标准洁净度级别的标准洁净度级别的标准洁净度级别的标准4 4WHOGMP美国美国209E美国美国习惯分类习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版中国新版GMPAM3.5100ISO 5AABM3.5100ISO 5BBCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DD洁净度级别的标准洁净度级别的标准洁净度级别的标准洁净度级别的标准5 5 我国我国洁净度级别的标准洁净度级别的标准（新版（新版GMPGMP）n nA A级区级区 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无

4、菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s0.36-0.54m/s（指导值）。应有（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。数据证明单向流的状态必须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。n nB B级区级区 指无菌配制和灌装等高风险操作指无菌配制和灌装等高风险操作A A级区所处的背景区域。级区所处的背景区域。n nC

5、 C、DD级区级区 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。洁净度级别的标准洁净度级别的标准洁净度级别的标准洁净度级别的标准最终灭菌产品的生产操作示例（新版最终灭菌产品的生产操作示例（新版最终灭菌产品的生产操作示例（新版最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMPGMPGMPGMP）6 6C C级背景下的局部级背景下的局部A A级级 高污染风险的产品灌装（或灌封）高污染风险的产品灌装（或灌封）C C级级 产品灌装（或灌封）产品灌装（或灌封） 高污染风险产品的配制和过滤高污染风险产品的配制和过滤 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封

6、）眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封） 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理DD级级 轧盖轧盖 灌装前物料的准备灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗洁净度级别的标准洁净度级别的标准洁净度级别的标准洁净度级别的标准非非非非最终灭菌产品的生产操作示例（新版最终灭菌产品的生产操作示例（新版最终灭菌产品的生产操作示例（新版最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMPGMPGMPGMP）7 7

7、B B级背景下的级背景下的A A级级n n处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等压塞、轧盖等n n灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制n n直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放下的转运和存放n n无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B B级级n n处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运处于未完全密封状态下的产品置于完全

8、密封容器内的转运n n直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C C级级n n灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制n n产品的过滤产品的过滤DD级级n n直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌洁净度级别的洁净度级别的洁净度级别的洁净度级别的检测检测检测检测标准（新版标准（新版标准（新版标准（新版GMPGMP与与与与9898版比较版比较版比较版比较）洁净度洁净度级别级别（98版版GMP）尘粒最大允许数尘粒最大允许

9、数/立方米立方米微生物最微生物最大允许数大允许数洁净洁净度度级级别别（新新版版GMP）悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方立方米米微生物监测的动态微生物监测的动态标准标准静态静态 浮浮游菌游菌/ /立立方米方米 沉沉降降菌菌/ /皿皿静态静态动态动态浮游浮游菌菌 cfu/cfu/m3m3沉降沉降菌菌（9090mmmm）cfu cfu /4/4小小时时(2)(2)表面微生表面微生物物0.5m5m0.5m5m0.5m5m接触接触碟碟（55mm）cfu /碟碟5指指手套手套cfu /手套手套100级级3,500051A级级352020352020 1 1 1 1/ / / / / /B级级35

10、202935200029001055510,000级级350,0002,0001003C级级 352,0002,9003520000290001005025100,000级级3,500,00020,000 50010D级级3,520,00029,000不作不作规定规定不作规不作规定定200 10050300,000级级10,500,00060,0001,00015无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计9 9 无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计n n最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物最终目标是批次中的每个产品都没有活

11、的微生物n n人是最大的污染源人是最大的污染源n n无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度次数和复杂程度 通常采用以下方法通常采用以下方法 将人员与环境隔离将人员与环境隔离 限制人员接触无菌物品限制人员接触无菌物品 使其完全离开（操作）环境使其完全离开（操作）环境 上述方法结合使用上述方法结合使用n n无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应根据根据产品特性、工艺和设备综合考虑

12、后合理选择产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计关键操作区气流方向示例关键操作区气流方向示例关键操作区气流方向示例关键操作区气流方向示例1010MM灭菌包材100级10000级无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计无菌药品的厂房、设备设计关键操作区气流方向示例关键操作区气流方向示例关键操作区气流方向示例关键操作区气流方向示例1111MM灭灭菌菌包包材材0.4520%m/s“A”级“B”级关关键点点操作者不能进入“A”级别区域。环境监测环境监测环境监测环境监测1212

13、环境监测环境监测n n考虑以下方面考虑以下方面 洁净度级别洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果空调净化系统验证中获得的结果 风险评估风险评估n n合理确定取样点的位置合理确定取样点的位置 污染风险分析污染风险分析 每个位置与工艺的关系每个位置与工艺的关系 对人流和物流有良好理解对人流和物流有良好理解 强调产品存在风险的区域强调产品存在风险的区域无菌操作无菌操作无菌操作无菌操作1313无菌操作无菌操作 更衣更衣 无菌生产操作无菌生产操作当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。区内的各种活动。人员走动应有控制并十分小心，以避免剧烈活人员走

14、动应有控制并十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。动散发过多的微粒和微生物。14无菌操作无菌操作无菌操作无菌操作更衣要求更衣要求更衣要求更衣要求n n正确的更衣要求正确的更衣要求 在净化室工作，必须遵守洁净室内每一个细节的工作规范在净化室工作，必须遵守洁净室内每一个细节的工作规范 不允许将任何有害的物质带入洁净室；不允许将任何有害的物质带入洁净室； 避免污染带给产品可能的严重损害；避免污染带给产品可能的严重损害； 人员的清洁和卫生是很重要的；人员的清洁和卫生是很重要的； 进入洁净室必须卸妆；进入洁净室必须卸妆； 工作服帽子大小要合适，必须遮盖所有头发，以防止皮肤工作服帽子大小要合适，

15、必须遮盖所有头发，以防止皮肤碎片及头发屑污染；碎片及头发屑污染； 不得将手机、手表及首饰带入洁净室；不得将手机、手表及首饰带入洁净室； 戴口罩是控制来自口腔污染的有效方法之一；戴口罩是控制来自口腔污染的有效方法之一； 洁净工作服不得接触地面；洁净工作服不得接触地面； 穿洁净鞋或鞋套时，其他部位不得接触地面；穿洁净鞋或鞋套时，其他部位不得接触地面； 进入洁净室要正确着装。进入洁净室要正确着装。无菌操作无菌操作无菌操作无菌操作无菌更衣无菌更衣程序验证程序验证 1515无菌操作无菌操作无菌操作无菌操作在洁净区内工作的要求在洁净区内工作的要求在洁净区内工作的要求在洁净区内工作的要求 接触物品前应对手（

16、手套）消毒接触物品前应对手（手套）消毒 工作时，不要触摸口罩工作时，不要触摸口罩 揉鼻子去更衣室，并更换手套和口罩揉鼻子去更衣室，并更换手套和口罩 操作时，不要坐着操作时，不要坐着 不要在层流下面的工作台上休息不要在层流下面的工作台上休息 休息时，站着，手臂顺着身体下垂，不要把两臂交叉，休息时，站着，手臂顺着身体下垂，不要把两臂交叉， 也不要放在臀部也不要放在臀部 休息时，坐着，双手放在膝盖上，不要交叉双手或双脚休息时，坐着，双手放在膝盖上，不要交叉双手或双脚 工作中必要时才讲话工作中必要时才讲话 工作时，可使用电话，不可通过气锁讲话。工作时，可使用电话，不可通过气锁讲话。 无菌操作无菌操作无

17、菌操作无菌操作卫生管理卫生管理卫生管理卫生管理n n物料卫生：物料卫生：n n 符合要求的物料是生产合格产品的前提，因此用于生符合要求的物料是生产合格产品的前提，因此用于生产的物料必须是符合质量标准的。一方面我们所使用的产的物料必须是符合质量标准的。一方面我们所使用的物料必须经检验合格，最重要的另一方面必须保证物料物料必须经检验合格，最重要的另一方面必须保证物料在使用的过程中不得受到污染。在使用的过程中不得受到污染。n n进入洁净区的物料必须对其外包装处理。进入洁净区的物料必须对其外包装处理。n n流转过程的物料必须密闭。流转过程的物料必须密闭。n n盛装物料的容器具必须是经过消毒的。盛装物料

18、的容器具必须是经过消毒的。n n设备卫生：设备卫生：n n除了对设备保养外，更重要的目的是防止交叉污染。因除了对设备保养外，更重要的目的是防止交叉污染。因此，每次使用完或使用前都要对设备进行清洁，确保产此，每次使用完或使用前都要对设备进行清洁，确保产品符合标准。品符合标准。n n清除清除 清除文件、器具和残余物料。清除文件、器具和残余物料。n n清洁清洁 用饮用水、纯化水或注射用水进行冲洗。用饮用水、纯化水或注射用水进行冲洗。n n消毒消毒 对需要用消毒液对设备消毒的进行消毒。对需要用消毒液对设备消毒的进行消毒。无菌操作无菌操作无菌操作无菌操作卫生管理卫生管理卫生管理卫生管理生产现场卫生：生产

19、现场卫生： 如果我们所用的物料微生物指标均符合要求，可生产出来的成品的微如果我们所用的物料微生物指标均符合要求，可生产出来的成品的微生物指标检测却不符合要求，这就是未做好生产现场卫生管理的直接生物指标检测却不符合要求，这就是未做好生产现场卫生管理的直接体现。体现。 生产前注意上批清场是否在效期内，超过有效期应重新清场且符合生产前注意上批清场是否在效期内，超过有效期应重新清场且符合要求。要求。 生产过程中随时保持现场的卫生工作，不得出现脏、乱、差的场面，生产过程中随时保持现场的卫生工作，不得出现脏、乱、差的场面，物料、设备应符合要求。物料、设备应符合要求。 人员卫生：人员卫生： 要养成良好的卫生

20、习惯，做到勤洗澡、勤洗手、勤刮胡子、勤剪指甲、要养成良好的卫生习惯，做到勤洗澡、勤洗手、勤刮胡子、勤剪指甲、勤换衣。勤换衣。 手是我们工作时使用的最重要的工具之一，只要触摸到污染的东西，手是我们工作时使用的最重要的工具之一，只要触摸到污染的东西，微生物就会留在你手上或指甲里，因此手是最大的细菌传播工具和途微生物就会留在你手上或指甲里，因此手是最大的细菌传播工具和途径。在药品生产时必须保持手的清洁。径。在药品生产时必须保持手的清洁。无菌操作无菌操作无菌操作无菌操作洁净室清场与清洁方法洁净室清场与清洁方法洁净室清场与清洁方法洁净室清场与清洁方法n n洁净室清场顺序及注意事项：洁净室清场顺序及注意事

21、项：n n天花板、墙壁、与墙壁连接的物体、管道、台面、天花板、墙壁、与墙壁连接的物体、管道、台面、设备、地面。设备、地面。n n先上后下、先里后外、先清洗、再清洁、后消毒，先上后下、先里后外、先清洗、再清洁、后消毒，不要在清洁过的地面上走动。不要在清洁过的地面上走动。n n洁净室的清洁方法：洁净室的清洁方法：n n真空吸尘：仅对大尘埃粒子有效真空吸尘：仅对大尘埃粒子有效n n干擦：干擦可能脱落尘埃粒子，通常仅用于擦干潮干擦：干擦可能脱落尘埃粒子，通常仅用于擦干潮湿表面湿表面n n湿擦：这是大多数的除污及清洁的方法。湿擦：这是大多数的除污及清洁的方法。培养基无菌灌装试验培养基无菌灌装试验培养基无

22、菌灌装试验培养基无菌灌装试验2020 培养基模拟灌装培养基模拟灌装( (新版新版GMP)GMP) 应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序影响的关键生产工序 应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况 首次验证每班次需要连续进行首次验证每班次需要连续进行3 3次合格的试验次合格的试验 应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行及人员有重大的变更后重复进行pp培养基模拟试验通常按生产工艺每

23、班次半年进行培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1 1次，每次，每次至少一批次至少一批培养基无菌灌装试验培养基无菌灌装试验培养基无菌灌装试验培养基无菌灌装试验2121n n培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原则：原则： 灌装少于灌装少于50005000支时，不应检出污染品；支时，不应检出污染品； 灌装在灌装在50005000至至1000010000时：时： 有有1 1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验装试验 2 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由

24、由 灌装超过灌装超过1000010000支时：支时： 1 1支污染需进行调查支污染需进行调查 2 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由由 发生任何微生物污染时，均应进行调查发生任何微生物污染时，均应进行调查灭菌方法灭菌方法灭菌方法灭菌方法2222 灭菌：杀灭所有微生物灭菌：杀灭所有微生物 灭菌方法灭菌方法n n热力学灭菌热力学灭菌 湿热灭菌湿热灭菌 121 121 30min 30min，115115 30min 30min 干热灭菌干热灭菌n n辐照灭菌辐照灭菌n n环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌n n除菌过滤除菌过滤 流通蒸汽处理不属于最终灭菌流通蒸汽

25、处理不属于最终灭菌 任何任何任何任何GMPGMP和规范和规范和规范和规范都不可能把药品生产方方面面的细节要求都不可能把药品生产方方面面的细节要求都不可能把药品生产方方面面的细节要求都不可能把药品生产方方面面的细节要求都规定清楚都规定清楚都规定清楚都规定清楚; ; 对于没有明确规定的，对于没有明确规定的，对于没有明确规定的，对于没有明确规定的，我们我们我们我们可基于科学和风险来判断可采纳可基于科学和风险来判断可采纳可基于科学和风险来判断可采纳可基于科学和风险来判断可采纳的恰当方式或方法的恰当方式或方法的恰当方式或方法的恰当方式或方法。我们应谨记：我们应谨记：我们的工作关系着人的生命安危和健康我们

26、的工作关系着人的生命安危和健康我们的工作关系着人的生命安危和健康我们的工作关系着人的生命安危和健康我们的职业是一个崇高的职业，责任重大我们的职业是一个崇高的职业，责任重大我们的职业是一个崇高的职业，责任重大我们的职业是一个崇高的职业，责任重大我们的工作质量直接影响着产品质量我们的工作质量直接影响着产品质量我们的工作质量直接影响着产品质量我们的工作质量直接影响着产品质量我们应自觉遵守我们应自觉遵守我们应自觉遵守我们应自觉遵守GMPGMP和操作规范，提高个人修养，和操作规范，提高个人修养，和操作规范，提高个人修养，和操作规范，提高个人修养，保证产品使用安全、稳定、有效！保证产品使用安全、稳定、有效！保证产品使用安全、稳定、有效！保证产品使用安全、稳定、有效！谢谢谢谢大大家家！End！