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1、第二节 离子通道主要内容一、离子通道的基本生物物理学特性一、离子通道的基本生物物理学特性二、电压门控离子通道二、电压门控离子通道三、化学（配体）门控离子通道三、化学（配体）门控离子通道 离子通道离子通道(ion channel)是神经、肌肉、腺体等许多组织细是神经、肌肉、腺体等许多组织细胞膜上的基本兴奋单元，它们产生和传导电信号。可把每一通胞膜上的基本兴奋单元，它们产生和传导电信号。可把每一通道看做一个对特殊刺激发生反应的可兴奋的蛋白分子。道看做一个对特殊刺激发生反应的可兴奋的蛋白分子。 由于生物物理学和分子生物学的迅速发展，新的研究技术包由于生物物理学和分子生物学的迅速发展，新的研究技术包括
2、膜片钳技术括膜片钳技术(patch clamp)和分子克隆及基因突变技术等得和分子克隆及基因突变技术等得以广泛应用，人们已经开始有能力从分子水平来解释离子通道以广泛应用，人们已经开始有能力从分子水平来解释离子通道的孔道特性、动力学过程、结构与功能的关系以及功能的表达的孔道特性、动力学过程、结构与功能的关系以及功能的表达和调节等。和调节等。一、离子通道的基本生物物理学特性一、离子通道的基本生物物理学特性(一一)门控机制门控机制 离子通道必须能够开放和关闭，才能实现其产生和传导电离子通道必须能够开放和关闭，才能实现其产生和传导电信号的生理功能。根据通道开、关的调控机制信号的生理功能。根据通道开、关
3、的调控机制(又称门控机制，又称门控机制，gating mechanism)的不同，离子通道可分为三大类：一类的不同，离子通道可分为三大类：一类是配体门控离子通道是配体门控离子通道(igand-gated channels)，直接受胞外，直接受胞外的神经递质和胞内的的神经递质和胞内的cGMP、cAMP、IPa等化学信使的调节；等化学信使的调节；另一类是电压门控通道另一类是电压门控通道(voltage-gated channels)，其开和，其开和关一方面是由膜电位所决定关一方面是由膜电位所决定(电压依赖性电压依赖性)，另一方面与电位，另一方面与电位变化的时间有关变化的时间有关(时间依赖性时间依赖
4、性)，这类通道在维持可兴奋细胞，这类通道在维持可兴奋细胞的动作电位方面起着相当重要的作用；第三类为机械门控通的动作电位方面起着相当重要的作用；第三类为机械门控通道。道。电压门控通道电压门控通道：通道启闭由两侧的电位差所决定，通道启闭由两侧的电位差所决定， 如常见的如常见的Na+、K+、Ca2+等通道。等通道。化学门控通道化学门控通道（配基门控通道）：（配基门控通道）：通道启闭则受膜通道启闭则受膜 环境中某些化学物质（如神经递质、环境中某些化学物质（如神经递质、 膜内膜内Ca2+浓度等）所决定。浓度等）所决定。机械门控通道机械门控通道：通道启闭通道启闭受膜的局部机械性刺激，受膜的局部机械性刺激，
5、 如触觉的神经末梢、听觉的毛细胞、如触觉的神经末梢、听觉的毛细胞、 血管壁上的内皮细胞及骨骼肌细胞等血管壁上的内皮细胞及骨骼肌细胞等 都存在这类通道。都存在这类通道。门门控控通通道道的的分分类类此外，还有非门控通道，经常开放，主要与静息电位有关。此外，还有非门控通道，经常开放，主要与静息电位有关。 在整个动作电位时程中，离子通道至少经历三种不同状态的在整个动作电位时程中，离子通道至少经历三种不同状态的循环转换，即循环转换，即静息关闭状态静息关闭状态(closed resting state)、开放状态开放状态(open state)，失活关闭失活关闭状态状态(closed inactive s
6、tate)。处于静。处于静息关闭状态的通道遇到适宜的刺激时即可进入开放状态，即激息关闭状态的通道遇到适宜的刺激时即可进入开放状态，即激活过程活过程(activation)。有的通道在开放后将随着时间逐渐进入。有的通道在开放后将随着时间逐渐进入失活关闭状态，即失活过程失活关闭状态，即失活过程(inactivation)。失活关闭状态的。失活关闭状态的通道不能直接进入开放状态而处于一种不应期。只有使通道从通道不能直接进入开放状态而处于一种不应期。只有使通道从失活关闭状态进入到静息关闭状态后，通道才能再度接至外界失活关闭状态进入到静息关闭状态后，通道才能再度接至外界刺激而激活开放，这一过程称为刺激而
7、激活开放，这一过程称为复活复活(reactivation)。 静息关闭静息关闭 开放开放 失活关闭失活关闭刺激刺激 为了解释这种通道开、关的调节机制，为了解释这种通道开、关的调节机制，Hodgkin和和Huxley在在应用电压钳制技术测量膜电流的实验基础上提出了所谓门控应用电压钳制技术测量膜电流的实验基础上提出了所谓门控机制的机制的“H-H模型模型”。他们假设钠通道的开、关是由。他们假设钠通道的开、关是由m、h两个两个门来控制的，静息时，门来控制的，静息时，m门处于门处于“关关”的状态，而的状态，而h门处于门处于“开开”的状态。去极化刺激使的状态。去极化刺激使m门被激活而转为门被激活而转为”开
8、开”，整个通道迅，整个通道迅速进入开放状态而触发内向的速进入开放状态而触发内向的Na+电流。这一去极化刺激同时也电流。这一去极化刺激同时也使得使得h门进入失活状态而开始缓慢关闭，因此，虽然门进入失活状态而开始缓慢关闭，因此，虽然m门还是门还是“开开”的，通道已进入了失活关闭状态。复活过程中，的，通道已进入了失活关闭状态。复活过程中，h门回到门回到“开开”的状态而的状态而m门回到门回到“关关”的状态。由于的状态。由于m门和门和h门都有开和门都有开和关两种状态，故通道的状态是由这两个门的两种状态所形成的关两种状态，故通道的状态是由这两个门的两种状态所形成的三种组合来决定的。只有当三种组合来决定的。
9、只有当m、h都处于都处于“开开”时通道才是开放时通道才是开放的；其他两种组合则对应于静息关闭和失活关闭两种状态。的；其他两种组合则对应于静息关闭和失活关闭两种状态。 m门、门、h门门 均开均开通道开放通道开放m 门关、门关、h门开门开静息关闭静息关闭m门开、门开、h门关门关失活关闭失活关闭(二二)离子选择性离子选择性 不同通道对不同离子的通透性不同，即具有离子选不同通道对不同离子的通透性不同，即具有离子选择性择性(ionic selectivity)。通道对各种离子的选择性。通道对各种离子的选择性一般认为由通道内的氨基酸残基所决定。根据离子选一般认为由通道内的氨基酸残基所决定。根据离子选择性的
10、不同，通道可分为钠通道、钙通道、钾通道、择性的不同，通道可分为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道等。但须指出，通道的离子选择性只是相对的，氯通道等。但须指出，通道的离子选择性只是相对的，而不是绝对的。比如，而不是绝对的。比如，Na+通道除了对通道除了对Na+通道外，通道外，对对NH4+也通透，甚至对也通透，甚至对K+也稍有通透。也稍有通透。（一（一)钠通道钠通道1、钠通道亚型及其特性、钠通道亚型及其特性 钠通道广泛分布于可兴奋细胞中、现已克隆出至少五种亚型钠通道广泛分布于可兴奋细胞中、现已克隆出至少五种亚型的钠通道，其中多数对钠通道特异性阻断剂的钠通道，其中多数对钠通道特异性阻断剂-河豚毒素河豚毒
11、素(TTX)较较敏感，而心肌细胞中存在一种主要类型的钠通道敏感，而心肌细胞中存在一种主要类型的钠通道(hl型型)，则对，则对TTX的敏感度较低（较其他钠通道亚型低约的敏感度较低（较其他钠通道亚型低约200倍）。倍）。 钠通道有三大特征；钠通道有三大特征；对钠离子的选择通透；对钠离子的选择通透；电压依赖性电压依赖性激活；激活；电压依赖性失活。钠通道的激活和失活都很快，电压依赖性失活。钠通道的激活和失活都很快，Na+内流仅持续数毫秒。细胞膜去极化将引起钠通道开放，大量内流仅持续数毫秒。细胞膜去极化将引起钠通道开放，大量Na+从细胞外液经钠通道快速内流，导致膜去极化引发动作电从细胞外液经钠通道快速内
12、流，导致膜去极化引发动作电位。因而钠通道在维持细胞的兴奋性中非常重要。同时它还是位。因而钠通道在维持细胞的兴奋性中非常重要。同时它还是重要的药物作用部分，如局部麻醉药和重要的药物作用部分，如局部麻醉药和I类抗心律失常药，就是类抗心律失常药，就是分别选择性地阻断神经细胞和心肌细胞上的钠通道，达到阻断分别选择性地阻断神经细胞和心肌细胞上的钠通道，达到阻断兴奋传播和降低细胞兴奋性的作用。兴奋传播和降低细胞兴奋性的作用。二、电压门控离子通道二、电压门控离子通道2作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物 (1)通通道道阻阻断断剂：河河豚豚毒毒素素(TTX)与与石石房房蛤蛤毒毒素素(saxitoxin)，因因
13、阻阻断断钠通通道道外口，故胞外外口，故胞外给药才有效。才有效。 临床床上上常常用用的的局局部部麻麻醉醉药(如如利利多多卡卡因因，普普鲁卡卡因因等等)为脂脂溶溶性性化化合合物物，它它们的作用部位是的作用部位是h闸门，故，故为失活促失活促进剂。 季季铵化化合合物物为水水溶溶性性，与与钠通通道道的的作作用用部部位位是是选择性性滤器器内内口口，故故需需胞胞内内给药。临床床上上的的I类抗抗心心律律失失常常药都都作作用用于于钠通通道道，但但由由于于它它们的的通通道道选择性性和和对通道的阻断特性不同，又被分通道的阻断特性不同，又被分为三种三种类型：型：在在一一定定程程度度上上抑抑制制动作作电位位的的0相相，
14、除除了了钠通通道道外外还同同时抑抑制制钾通通道道延延长复极化复极化过程的程的药物，如奎尼丁、普物，如奎尼丁、普鲁卡因胺等，被称卡因胺等，被称为IA类药物。物。较少少抑抑制制动作作电位位的的0相相，几几乎乎不不影影响响传导速速度度，也也不不影影响响钾通通道道的的药物，如利多卡因、苯妥英物，如利多卡因、苯妥英钠等，等，为IB类抗心律失常抗心律失常药。在在选择性和作用上最性和作用上最强强的的钠通道阻断通道阻断剂，显著地抑制著地抑制0相，明相，明显减慢心减慢心肌肌传导速度，但速度，但对复极化复极化过程影响程影响较小的小的药物，物，Eneainide(哌茴苯胺茴苯胺)、flecainide（哌氟氟酰胺胺
15、)和和Propafenone(苯丙苯丙酰苯心胺苯心胺)等等为1c类药物。物。 类抗心律失常药对钠通道的阻断作用依赖于心率类抗心律失常药对钠通道的阻断作用依赖于心率，即当心率即当心率快时阻断作用强，而心率慢时作用不明显或看不出其阻断作用，快时阻断作用强，而心率慢时作用不明显或看不出其阻断作用，称之为频率依赖性称之为频率依赖性。药物与通道间的相互作用及其频率依鞍性。药物与通道间的相互作用及其频率依鞍性阻断与药物对钠通道作用的状态依赖性有关。处于开放或失活阻断与药物对钠通道作用的状态依赖性有关。处于开放或失活关闭状态的通道对药物亲和力高，而在静息关闭时通道不与药关闭状态的通道对药物亲和力高，而在静息
16、关闭时通道不与药物结合，或药物只在通道开放时才能进入到其结合位点。所以物结合，或药物只在通道开放时才能进入到其结合位点。所以高频率电脉冲高频率电脉冲(如快心率如快心率)时通道更多处于开放状态而易被药物时通道更多处于开放状态而易被药物阻断；被阻断的通道在静息时复活减慢，更长时间地处于失活阻断；被阻断的通道在静息时复活减慢，更长时间地处于失活关闭状态，更使药物作用加强。因此，药物对钠通道的阻断作关闭状态，更使药物作用加强。因此，药物对钠通道的阻断作用取决于通道进入开放用取决于通道进入开放(使用使用)状态的频率，故又称为开放状态状态的频率，故又称为开放状态阻断或使用依赖性阻断。不仅钠通道阻断剂，钙通
17、道阻断剂如阻断或使用依赖性阻断。不仅钠通道阻断剂，钙通道阻断剂如维拉帕米等也具有这一特性。维拉帕米等也具有这一特性。 (2)电压门控调制剂：电压门控调制剂：蝎毒蝎毒(LqTX)和海葵毒素和海葵毒素(ATX)都是碱性水溶性多肽激素，它们能使钠通道的失活过都是碱性水溶性多肽激素，它们能使钠通道的失活过程变慢且不完全，不影响激活过程，因此为钠通道失程变慢且不完全，不影响激活过程，因此为钠通道失活抑制剂。受体位点在钠通道外口，故需胞外给药才活抑制剂。受体位点在钠通道外口，故需胞外给药才有效。有效。 蝎毒蝎毒(CsTX)也作用于钠通道外口，主要使膜容易也作用于钠通道外口，主要使膜容易兴奋而不影响失活过程
18、，故为钠通道激活促进剂。兴奋而不影响失活过程，故为钠通道激活促进剂。 箭毒蛙毒素箭毒蛙毒素(batrachotoxin，BTX)、木藜芦碱、木藜芦碱(erayanotoxin，CTX)、藜芦碱、藜芦碱(veratridine)，乌头，乌头碱、除虫菊酯等均为脂溶性神经毒素，它们对通道的碱、除虫菊酯等均为脂溶性神经毒素，它们对通道的激活和失活都有影响，一方面使钠通道失活解除，另激活和失活都有影响，一方面使钠通道失活解除，另一方面使钠通道容易激活，故又称闸门调制剂。一方面使钠通道容易激活，故又称闸门调制剂。 K+通道是分布最广、类型最多的一类离子通道，它存通道是分布最广、类型最多的一类离子通道，它存
19、在于所有的真核细胞并发挥着多种生物功能。简单地讲，在于所有的真核细胞并发挥着多种生物功能。简单地讲，反映细胞生死存亡的客观指标就是判断该细胞是否还存在反映细胞生死存亡的客观指标就是判断该细胞是否还存在着细胞膜负电位。着细胞膜负电位。K+通道的活动不仅是建立这样的膜内负通道的活动不仅是建立这样的膜内负电位，同时也参与各种细胞的电活动，决定着动作电位的电位，同时也参与各种细胞的电活动，决定着动作电位的发放频率和幅度。发放频率和幅度。(二二)钾通道钾通道 (1)延迟整流钾通道延迟整流钾通道(Kv)：也：也称称IK通道通道，是第一个被发现的，是第一个被发现的K+通道，广泛存在于各种组织中。由于电压阶跃
20、引起其电导通道，广泛存在于各种组织中。由于电压阶跃引起其电导的改变有一段明显的延迟而得名，实际上，后来发现的许多的改变有一段明显的延迟而得名，实际上，后来发现的许多其他类型的其他类型的K+通道也有这种延迟整流现象。目前所说的通道也有这种延迟整流现象。目前所说的Kv主主要是指性质与枪乌贼神经轴突要是指性质与枪乌贼神经轴突Kv相似的相似的K+通道，是细胞去极通道，是细胞去极化时激活的外向钾电流。主要特点是电流的激活是电压和时化时激活的外向钾电流。主要特点是电流的激活是电压和时间依赖的，基本上无自动失活。其主要功能是参与细胞的复间依赖的，基本上无自动失活。其主要功能是参与细胞的复极化过程。这类通道对
21、极化过程。这类通道对TEA敏感。敏感。 近年来发现近年来发现Kv又可分为两种亚型，即快速激活又可分为两种亚型，即快速激活(Kvr)的和缓的和缓慢激活的慢激活的(Kvs)两种通道，目前常用的两种通道，目前常用的类抗心律失常药均选类抗心律失常药均选择性地作用于择性地作用于Kvr，对，对Kvs没有作用。没有作用。1、钾通道的分类及其特性、钾通道的分类及其特性 (2)瞬瞬时外向外向钾电流流(KA)：该通道通道电流是在流是在动作作电位早期或位早期或细胞去极化早期出胞去极化早期出现的的外向外向钾电流，其特点是流，其特点是电压依依赖的快速的快速激活和迅速失活，是激活和迅速失活，是动作作电位的早期复极化位的早
22、期复极化电流。其作用主要流。其作用主要是参与是参与调节膜膜兴奋性、减慢去极化速度、降低性、减慢去极化速度、降低动作作电位位发放放频率。蛇毒率。蛇毒(dendrotoxln)可可选择性阻断性阻断KA。另外，。另外，4-氨基吡氨基吡啶(4-AP)和某些新抗心律失常和某些新抗心律失常药对KA有相有相对的的选择性抑制作用。性抑制作用。 (3)内向整流内向整流钾通道通道(KIR)；早期又称异常整流；早期又称异常整流(anomalous rectification)钾通道，也通道，也称称IK1通道通道，主要是因，主要是因为该类通道的通道的电导随去极化减小，而随超极化增加，与随去极化减小，而随超极化增加，与
23、Kv正好相反，目前正好相反，目前多称之多称之为内向整流内向整流钾通道。通道。这种通道只允种通道只允许K+内流和一定程内流和一定程度上的外流：在膜度上的外流：在膜电位位负于静息于静息电位位时，表，表现为纯的的K+内流；内流；当当细胞膜弱去极化胞膜弱去极化时，K+则外流，而外流，而进一步去极化一步去极化时，外流，外流反而减少甚至消失。在可反而减少甚至消失。在可兴奋细胞上，胞上，该通道的整流作用有通道的整流作用有利于利于维持持细胞的静息胞的静息电位。位。 (4)乙乙酰胆胆碱碱敏敏感感钾通通道道(KAch)：主主要要存存在在于于心心房房细胞胞中中，除除了了具具有有电压依依赖的的特特性性外外，还是是G蛋
24、蛋白白调节的的钾通通道道，因因而而它它的的活活性性是是受受体体调节的的，在在心心脏中中主主要要由由胆胆碱碱能能受受体体和和腺腺苷苷受受体体调节，是是影影响响心心脏自自律律性性的的重重要要因因素素之之一一。由由于于该通通道道也也具具有有内内向整流的特性，因而向整流的特性，因而主要影响心肌主要影响心肌动作作电位的位的时程和静息程和静息电位。位。(5)ATP敏敏感感钾通通道道(KATP)：正正常常情情况况下下，该通通道道处于于关关闭状状态，一一旦旦细胞胞内内ATP浓度度明明显降降低低，导致致该型型钾通通道道开开放放，使使细胞胞趋于于超超极极化化，动作作电位位缩短短，抑抑制制钠、钙通通道道的的激激活活
25、。该通通道道还对ADP和和细胞胞内内外外的的酸酸碱碱度度敏敏感感。KATP通通道道是是钾通通道道开开放放剂的的主主要要作作用用部部位位，目目前前钾通通道道开开放放剂已已成成为最最强强的的血血管管扩张和和降降压药之之一一。最最具具代代表表性性的的钾通通道道开开放放剂是是克克罗卡卡林林、吡吡那那地地尔尔、尼尼可可地地尔尔等等几几种种。磺磺酰脲类是是KATP通通道道的的特特异异性性阻阻断断剂，代代表表药为优降降糖糖。它它们阻阻断断胰胰岛细胞胞KATP通通道道，引引起起钙内内流流增增加，而促加，而促进胰胰岛素的素的释放，降低血糖。放，降低血糖。 (6)钙激活钾通道钙激活钾通道：几乎存在于所有脊椎动物的
26、可兴奋细胞上。：几乎存在于所有脊椎动物的可兴奋细胞上。通道的开放随细胞内钙的增加而增加，同时通道也是电压依赖通道的开放随细胞内钙的增加而增加，同时通道也是电压依赖的，即在内钙恒定的情况下，随膜电位的去极化通道的开放的，即在内钙恒定的情况下，随膜电位的去极化通道的开放也增加。也增加。这类通道在调节神经细胞递质释放、动作电位复极化、这类通道在调节神经细胞递质释放、动作电位复极化、细胞膜兴奋性以及平滑肌细胞的收缩性等方面具有重要作用细胞膜兴奋性以及平滑肌细胞的收缩性等方面具有重要作用 。2、作用于、作用于K+通道的药物通道的药物(1)钾通道抑制剂：钾通道抑制剂的种类很多，有无机离子钾通道抑制剂：钾通
27、道抑制剂的种类很多，有无机离子(如如Cs+、Ba2+等等)、有机化合物、有机化合物(如如TEA和和4-AP等等)，多种毒素，多种毒素(如如蝎毒，蛇毒、蜂毒等蝎毒，蛇毒、蜂毒等)，以及目前临床治疗用药物。无机离子及，以及目前临床治疗用药物。无机离子及多数合成的经典钾通道阻断剂多作为研究工具药使用，它们对钾多数合成的经典钾通道阻断剂多作为研究工具药使用，它们对钾通道亚型的选择性较差。毒素则对通道亚型的选择性相对较高，通道亚型的选择性较差。毒素则对通道亚型的选择性相对较高，如蛇毒可选择性阻断瞬时外向钾通道；蝎毒可阻断大电导钙依赖如蛇毒可选择性阻断瞬时外向钾通道；蝎毒可阻断大电导钙依赖钾通道特异性较高
28、。这些毒素已作为研究钾通道的生化探针而广钾通道特异性较高。这些毒素已作为研究钾通道的生化探针而广泛使用。泛使用。 用于临床上的钾通道阻断剂主要有两大类：用于临床上的钾通道阻断剂主要有两大类：一类为磺酰脲类一类为磺酰脲类的口服降糖药的口服降糖药，优降糖为典型的代表药，它们降糖的原理是选，优降糖为典型的代表药，它们降糖的原理是选择性阻断胰岛细胞上的择性阻断胰岛细胞上的ATP敏感钾通道，引起钙内流增加，而敏感钾通道，引起钙内流增加，而促进胰岛素的释放；第二类主要作为促进胰岛素的释放；第二类主要作为抗心律失常药抗心律失常药使用，如溴使用，如溴卞胺、胺碘酮等，它们的抗心律失常作用是由于阻断心肌的钾卞胺、
29、胺碘酮等，它们的抗心律失常作用是由于阻断心肌的钾离子通道，延长动作电位时程和有效不应期，它们均属于离子通道，延长动作电位时程和有效不应期，它们均属于类类抗心律失常药。上述抗心律失常药不仅作用于钾通道，对钠通抗心律失常药。上述抗心律失常药不仅作用于钾通道，对钠通道、钙通道和肾上腺素受体等也有一定作用。道、钙通道和肾上腺素受体等也有一定作用。 (2)钾通道激通道激动剂或或钾通道开放通道开放剂：目前已：目前已发现多种多种结构不构不同的同的钾通道开放通道开放剂，最具代表性的是，最具代表性的是Cromakalim（克（克罗卡卡林）林）、Pinacidil(吡那地吡那地尔尔)、Nicorandil(尼可地
30、尼可地尔尔)这三个新三个新药。这些些钾通道开放通道开放剂均均选择性地作用于血管或心肌的性地作用于血管或心肌的ATP敏感敏感钾通道，最主要的通道，最主要的临床床应用是降用是降压和缺血性心肌和缺血性心肌扭扭伤的保的保护。 胞胞内内游游离离钙浓度度的的变化化调节着着细胞胞的的代代谢、基基因因表表达达等等细胞胞共共有有的的活活动，以以及及始始动兴奋、收收缩或或出出胞胞分分泌泌以以及及激激活活和和失失活活离离子子通通道道等等细胞胞不不同同的的反反应。对脊脊椎椎动物物的的多多数数细胞胞来来说，Ca2+i的的升升高高主主要要依依赖于于胞胞外外钙经质膜膜上上的的钙通通道道内内流流或或(和和)胞胞内内储存存钙的
31、的释放放。可可见通通道道启启闭活活动的的正正常常是是维持持Ca2+i正常的一个重要保正常的一个重要保证。 钙通通道道普普遍遍存存在在于于各各种种组织中中，是是控控制制胞胞外外钙跨跨膜膜内内流流的的主主要要途途径径。目目前前的的研研究究发现，钙通通道道存存在在于于所所有有可可兴奋细胞胞(如如神神经元元、肌肌细胞胞，腺腺细胞胞)以以及及一一些些非非兴奋细胞胞(如如卵卵细胞胞)，甚甚至至原原核核生生物物(如如细菌菌)的的细胞胞膜膜上上。另另外外，在在胞胞内内细胞胞器器(如如内内质网网)膜膜上上也也存存在在钙释放放通通道道，它它与与细胞胞膜膜钙通通道道分分属属于于不同的离子通道超不同的离子通道超级家族
32、。家族。(三三)钙通道钙通道1、钙通道分通道分类及其特性及其特性 目前将目前将细胞膜上胞膜上钙通道分通道分为下述几下述几类： （1)电压依依赖钙通道通道：通道的启通道的启闭受控于膜受控于膜电位。位。 (2)受受体体操操纵钙通通道道：是是指指与与配配体体结合合便便可可使使其其直直接接开开放放的的钙通通道道，如如神神经元元的的NMDA受受体体通通道道和和平平滑滑肌肌细胞胞的的ATP受受体体通通道。道。 (3)第第二二信信使使操操纵钙通通道道：通通道道的的启启闭受受控控于于IP3，Ca2+等等胞胞内内的信使分子。的信使分子。 (4)牵张激激活活钙通通道道：这类通通道道在在平平滑滑肌肌、骨骨骼骼肌肌以
33、以及及内内皮皮细胞受到机械胞受到机械牵张时开放。开放。（5）背背景景钙通通道道：指指在在细胞胞处于于静静息息状状态时可可少少量量通通透透Ca2+的的通道，可能与平滑肌和心肌通道，可能与平滑肌和心肌细胸基胸基础张力的力的维持有关。持有关。 除除背背景景钙通通道道为静静息息钙通通道道外外，其其余余四四大大类均均为可可兴奋钙通通道道(excitable calcium channel)。其其中中电压依依赖钙通通道道最最为重重要要，因因为它普遍存在于各种它普遍存在于各种组织中，并且是中，并且是钙内流的主要途径。内流的主要途径。2、电压依依赖钙通道的分通道的分类及其特性及其特性 根据根据对膜膜电位位变化
34、的敏感性分化的敏感性分为L、N、T，P、Q、R型。型。 L型型通通道道的的电导较大大，高高电压激激活活，衰衰减减慢慢。它它普普遍遍存存在在于于心心肌肌、骨骨骼骼肌肌、神神经元元、内内分分泌泌等等不不同同细胞胞中中，功功能能上上与与兴奋-收收缩耦耦联、兴奋-分分泌泌耦耦联等等有有密切关系。密切关系。 T型型通通道道的的电导小小，低低电压激激活活，衰衰减减快快。在在心心肌肌窦房房结细胞胞及及神神经元元的的起起步步活活动与与重重复复发放放中中起起着着重重要要作作用用也也是是一一些些静静脉脉平平滑滑肌肌电压依依赖性性钙内内流流的主要通道，并参与的主要通道，并参与调节细胞生胞生长与增生。与增生。 N型型
35、通通道道的的电导大大小小与与电压依依赖性性介介于于两两者者之之间，它它需需要要强强的的去去极极化化激激活活，但但失失活活较快快。由由于于N型型通通道道常常见于于神神经组织中中，故故常常将将此此通通道道看看做做“神神经元元”钙通道。通道。 P型通道需高型通道需高电压激活，它介激活，它介导递质的的释放以及神放以及神经元的高元的高阈值发放。放。 Q型型通通道道需需高高电压激激活活，但但其其药理理学学特特性性与与其其他他通通道道电流流不不同同，它它介介导神神经元元释放放递质。 R型通道需高型通道需高电压激活，它介激活，它介导神神经元元释放放递质。其中其中N、P、Q和和R型型钙通道几乎通道几乎为神神经组
36、织所独有。所独有。3、作用于钙通道的药物、作用于钙通道的药物 钙通道调制药主要分三类：双氢吡啶（钙通道调制药主要分三类：双氢吡啶（DHPs）类激动剂和）类激动剂和阻断剂（如阻断剂（如Nifedipine 尼非地平、尼非地平、Nitrendipine 尼群地平、尼群地平、Nimodipine 尼莫地平、尼莫地平、Nicarrdipine）、）、Phenylaklamines(苯氨基丙酸苯氨基丙酸)类阻断剂（如类阻断剂（如Verapamil 维拉帕米）和维拉帕米）和Benzothiazepines（苯丙噻氮卓类）阻断剂（如（苯丙噻氮卓类）阻断剂（如diltiazem 地地尔硫卓）。这些盖通道调制药
37、主要作用于尔硫卓）。这些盖通道调制药主要作用于L型钙通道。许多局型钙通道。许多局麻药、毒素、离子等也能阻断钙通道。麻药、毒素、离子等也能阻断钙通道。 钙通道阻断剂临床应用主要包括高血压心房扑动和房颤、阵钙通道阻断剂临床应用主要包括高血压心房扑动和房颤、阵发性室上性心动过速、心绞痛等。对不同组织器官，它们的选发性室上性心动过速、心绞痛等。对不同组织器官，它们的选择性各异。比如择性各异。比如Nifedipine（尼非地平）主要对血管有选择性，（尼非地平）主要对血管有选择性，而而Verapamil（维拉帕米）主要用于抗心律失常。这些药物在（维拉帕米）主要用于抗心律失常。这些药物在临床心血管病治疗中发
38、挥了巨大的作用。此外，在治疗偏头痈、临床心血管病治疗中发挥了巨大的作用。此外，在治疗偏头痈、脑缺血、中风，癫痫、心肌梗死、哮喘、输尿管痉挛等方面的脑缺血、中风，癫痫、心肌梗死、哮喘、输尿管痉挛等方面的研究也有报道。研究也有报道。 三、化学（配体）门控离子通道 配体门控离子通道是一类在化学突触中将化学信号转换成配体门控离子通道是一类在化学突触中将化学信号转换成电信号的特殊化膜蛋白。电信号的特殊化膜蛋白。这类通道蛋白主要集中在突触后膜，这类通道蛋白主要集中在突触后膜，一旦神经递质分子与其结合，通道则瞬间开放使细胞膜局部一旦神经递质分子与其结合，通道则瞬间开放使细胞膜局部的离子通透性发生短暂的变化，
39、从而改变了局部膜电位。尽的离子通透性发生短暂的变化，从而改变了局部膜电位。尽管配体门控离子通道对细胞膜电位并不敏感，但由于它可以管配体门控离子通道对细胞膜电位并不敏感，但由于它可以引起局部膜电位改变而使得邻近的电压门控阳离子引起局部膜电位改变而使得邻近的电压门控阳离子(或阴离子或阴离子)通道开放，进而触发通道开放，进而触发(或终止或终止)细胞膜动作电位。细胞膜动作电位。 在神经系统，通过化学突触传递的化学信号分为兴奋型和在神经系统，通过化学突触传递的化学信号分为兴奋型和抑制型两类。兴奋性神经递质如抑制型两类。兴奋性神经递质如ACh、谷氨酸和、谷氨酸和5-HT打开阳打开阳离子通道引起以离子通道引
40、起以Na+为主的阳离子内流，而引起突触后膜去极为主的阳离子内流，而引起突触后膜去极化产生动作电位相反，抑制性神经递质如化产生动作电位相反，抑制性神经递质如GABA和甘氨酸，和甘氨酸，则启动以氯离子为主的阴离子内流，使得细胞处于极化状态则启动以氯离子为主的阴离子内流，使得细胞处于极化状态(静息状态静息状态)而达到抑制作用。而达到抑制作用。 目前了解最多的配体门控通道是目前了解最多的配体门控通道是烟碱型烟碱型ACh受体受体(nAchR) ，这种通道是首先用细胞内微电极和膜片钳记录被研究的配体这种通道是首先用细胞内微电极和膜片钳记录被研究的配体门控通道，也是首先用生化手段纯化克隆的通道，这是我们门控
41、通道，也是首先用生化手段纯化克隆的通道，这是我们已初步了解其三维结构的仅有的一种通道。已初步了解其三维结构的仅有的一种通道。 烟碱受体烟碱受体(nAchR)是一个受体家族，它广泛地分布在不同种属动物的中是一个受体家族，它广泛地分布在不同种属动物的中枢及周围神经系统中。自主神经节、神经骨骼肌接头及中枢枢及周围神经系统中。自主神经节、神经骨骼肌接头及中枢神经元的烟碱受体虽然都受烟碱作用而统称烟碱受体，但却神经元的烟碱受体虽然都受烟碱作用而统称烟碱受体，但却表现出不同的药理学性质。表现出不同的药理学性质。 典型的例子就是肌肉的典型的例子就是肌肉的N2-乙酰胆碱受体。当骨骼肌终板膜乙酰胆碱受体。当骨骼
42、肌终板膜上上N2-乙酰胆碱受体与乙酰胆碱受体与ACh结合后，发生构象变化及通道的开放，结合后，发生构象变化及通道的开放，Na+和和K+经通道的跨膜流动造成膜的去极化，并以终板电位的经通道的跨膜流动造成膜的去极化，并以终板电位的形式将信号传给周围肌膜，引发肌膜的兴奋和肌细胞的收缩。形式将信号传给周围肌膜，引发肌膜的兴奋和肌细胞的收缩。神经元细胞膜上神经元细胞膜上A型型-氨基丁酸受体与配体结合后，造成氨基丁酸受体与配体结合后，造成C1-通通道开放，道开放， C1-的跨膜流动使膜产生抑制性突触后电位，并进而的跨膜流动使膜产生抑制性突触后电位，并进而引起神经元的抑制。其他如甘氨酸受体、谷氨酸受体等，都是引起神经元的抑制。其他如甘氨酸受体、谷氨酸受体等，都是由数目和种类各异的亚单位组成的类似通道。由数目和种类各异的亚单位组成的类似通道。
