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1、人用药品国际注册的人用药品国际注册的药学研究技术要求药学研究技术要求浙江省药品检验所浙江省药品检验所1新原料药的杂质新原料药的杂质（ Q3A(R) Q3A(R) ）2 、杂质分两个方面、杂质分两个方面m化学方面：杂质的分类、鉴定、检查方法等化学方面：杂质的分类、鉴定、检查方法等m安全性方面：杂质的界定安全性方面：杂质的界定 、杂质的分类、杂质的分类m有机杂质（与生产过程和药物相关的）有机杂质（与生产过程和药物相关的）o起始原材料起始原材料o副产物副产物o中间体中间体o降解产物降解产物o试剂、配位体、催化剂试剂、配位体、催化剂3m无机杂质无机杂质o试剂、配位体、催化剂试剂、配位体、催化剂o重金属
2、或其他残留金属重金属或其他残留金属o无机盐无机盐o其他物质（如：过滤介质、活性炭等）其他物质（如：过滤介质、活性炭等）m残留溶剂残留溶剂o 有机或无机溶剂有机或无机溶剂4 、对杂质控制和报告的说明、对杂质控制和报告的说明m有机杂质有机杂质o对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述。对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述。o对大于鉴定阈值的实际存在的杂质进行结构鉴定。对大于鉴定阈值的实际存在的杂质进行结构鉴定。o对小于等于鉴定阈值的，但可能产生毒性的杂质，要求进对小于等于鉴定阈值的，但可能产生毒性的杂质，要求进行鉴定。行鉴定。m无机杂质无机杂质o按药典或其他适当的方法检测和定量按药典或
3、其他适当的方法检测和定量m溶剂溶剂o 按按Q3C进行进行5 、分析方法、分析方法 方法的论证方法的论证o 精度精度o定量限定量限o定量方法（如：对照品、自身对照）定量方法（如：对照品、自身对照）6 、各批次产品杂质含量的报告、各批次产品杂质含量的报告a所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟上市产品）分析结果。上市产品）分析结果。a所有大于报告阈值的任何杂质及总和，并附分析方所有大于报告阈值的任何杂质及总和，并附分析方法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。a如分析方法有变化，应重新论证。如分析方法有变化，
4、应重新论证。a有代表性的色谱图。有代表性的色谱图。a提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。附件1附件27、规范中所列的杂质检查项目、规范中所列的杂质检查项目选择的原则：根据在模拟上市生产的批次中所发选择的原则：根据在模拟上市生产的批次中所发现的杂质（稳定性研究、化学方面的研发结果及现的杂质（稳定性研究、化学方面的研发结果及日常批检验的结果）日常批检验的结果）o列入与不列入的理由列入与不列入的理由o建立认可标准建立认可标准 （安全、生产工艺和分析能力）（安全、生产工艺和分析能力）o应包括的杂质项目应包括的杂质项目 * * 每种特定的已鉴定杂质每种特定
5、的已鉴定杂质 * * 每种特定的未鉴定杂质。每种特定的未鉴定杂质。 * * 任何具有不大于任何具有不大于( () )鉴定阈值认可标准的非特定鉴定阈值认可标准的非特定 杂质。杂质。 * * 杂质总量。杂质总量。8 、杂质的界定、杂质的界定从生物安全性来评估某个或某些杂质的水平从生物安全性来评估某个或某些杂质的水平( (level)level)一、一、m通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药,其其中任何一个杂质的水平被认为已经通过了界定。中任何一个杂质的水平被认为已经通过了界定。m是动物和是动物和/或人体中的重要代谢物的杂质，认为已或人体中的重要代谢物的杂
6、质，认为已通过界定。通过界定。9二、二、附件附件3m界定的杂质水平高于药物本身所含的杂质量。界定的杂质水平高于药物本身所含的杂质量。m可获得的数据不能界定某些杂质拟定限度，可获得的数据不能界定某些杂质拟定限度，而该限度又高于界定阈值。而该限度又高于界定阈值。o 制定更低的限度，降低杂质含量。制定更低的限度，降低杂质含量。o进一步提供安全性数据或文献资料。进一步提供安全性数据或文献资料。o增加安全性试验。增加安全性试验。10新制剂中的杂质新制剂中的杂质（ Q3B Q3B（R R）11、适用范围：、适用范围： 为为Q3A的附件。的附件。 Q3C(必要时必要时)m原料药的降解产物原料药的降解产物m原
7、料药与赋形剂的反应产物原料药与赋形剂的反应产物m原料药与包装容器的反应产物原料药与包装容器的反应产物 不包括不包括m赋形剂、包装容器渗滤出来的杂质赋形剂、包装容器渗滤出来的杂质m外源性污染物（外源性污染物（GMP控制）控制）m多晶型多晶型m对映体杂质对映体杂质12、报告的说明和降解产物的控制、报告的说明和降解产物的控制一、一、m对制剂中可能的降解途径和与赋型剂、包装容对制剂中可能的降解途径和与赋型剂、包装容器反应产生杂质的评价。器反应产生杂质的评价。m对降解产物检测的实验室工作的总结。对降解产物检测的实验室工作的总结。m对放大和生产规模的批次的试验结果。对放大和生产规模的批次的试验结果。m对不
8、属于降解产物的杂质进行说明。对不属于降解产物的杂质进行说明。m对研发的批次和上市工艺的批次的杂质概况进对研发的批次和上市工艺的批次的杂质概况进行比较，对差异进行探讨。行比较，对差异进行探讨。13二、二、m在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的任何降解产物。的任何降解产物。m大于鉴定阈值的应进行结构坚定大于鉴定阈值的应进行结构坚定(失败应说明失败应说明)。m不大于鉴定阈值、但可能产生毒性的，力求鉴不大于鉴定阈值、但可能产生毒性的，力求鉴定。定。m对研发的批次和上市工艺的批次的杂质概况进对研发的批次和上市工艺的批次的杂质概况进行比较，对差异进行探讨。行比
9、较，对差异进行探讨。三、改变阈值的原则三、改变阈值的原则14、分析方法、分析方法方法的论证：方法的论证：专属性、定量限、定量方法专属性、定量限、定量方法(对照品、自身对照对照品、自身对照)专属性专属性有效地监测降解产物有效地监测降解产物 用贮存在相关的强烈条件用贮存在相关的强烈条件(光、热、湿、光、热、湿、 酸酸/碱和氧化碱和氧化)下的样品进行论证下的样品进行论证 如分析方法有变化，应重新论证。如分析方法有变化，应重新论证。、各批次产品降解产物含量的报告、各批次产品降解产物含量的报告a所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟上市所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟上市产品）分析结果
10、。产品）分析结果。a所有大于报告阈值的任何降解产物及总和，并附分析方所有大于报告阈值的任何降解产物及总和，并附分析方法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。a有代表性的色谱图。有代表性的色谱图。15、规范中所列的降解产物检查项、规范中所列的降解产物检查项 附件附件1 1 图示图示1 1 图示图示2 2选择原则：根据在模拟上市工艺生产的批次中发现的降选择原则：根据在模拟上市工艺生产的批次中发现的降解产物（稳定性研究、降解途径分析、研发中的实验室解产物（稳定性研究、降解途径分析、研发中的实验室研究）研究）a说明列入或不列入的理由说明列入或不列入的理由a建立认
11、可标准在原料药中相应的认可标准建立认可标准在原料药中相应的认可标准在生产和贮存的增加量在生产和贮存的增加量安全（不得高于界定水平）安全（不得高于界定水平）16a应包括的降解产物的项目应包括的降解产物的项目每种特定的鉴定的降解产物每种特定的鉴定的降解产物每种特定的未鉴定的降解产物每种特定的未鉴定的降解产物任何具有不大于任何具有不大于()鉴定阈值认可标准的非特鉴定阈值认可标准的非特定降解产物定降解产物降解产物总量降解产物总量17、降解产物的界定、降解产物的界定从生物安全性来评估某个或某些降解产物的水平从生物安全性来评估某个或某些降解产物的水平(level)(level)一、一、通过充分的安全性研究
12、和临床研究的新药制剂，其中通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平被认为已通过界定。任何一个降解产物的水平被认为已通过界定。是动物和是动物和/或人体中重要代谢物的降解产物，一般认或人体中重要代谢物的降解产物，一般认为已通过界定。为已通过界定。在实际剂量与安全性实验中所给剂量相比较的基础上，在实际剂量与安全性实验中所给剂量相比较的基础上，降解产物的水平高于安全性实验所得到的水平。可认为通降解产物的水平高于安全性实验所得到的水平。可认为通过界定。过界定。根据科学原理，药品类别和临床使用情况，可适当调根据科学原理，药品类别和临床使用情况，可适当调整界定阈值。整界定阈值。1
13、8二、二、不超过界定阈值。安全性不超过界定阈值。安全性如超过如超过a降低降解产物水平（改进包装、贮存条件）。降低降解产物水平（改进包装、贮存条件）。a参考文献的数据来界定这些降解产物。参考文献的数据来界定这些降解产物。a增加安全性试验增加安全性试验19杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则（ Q3C Q3C ）20 、介绍、介绍m残留溶剂的定义残留溶剂的定义o在合成药物或赋形剂中产生或使用的有机挥发性化合物，在合成药物或赋形剂中产生或使用的有机挥发性化合物，在工艺中不能完全除尽在工艺中不能完全除尽o在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，在在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性
14、化合物，在工艺中不能完全除尽工艺中不能完全除尽 （不包括作为赋形剂的溶剂和溶剂化物）（不包括作为赋形剂的溶剂和溶剂化物）m指导原则的目的指导原则的目的o药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量o建议使用低毒溶剂建议使用低毒溶剂o提出一些残留溶剂毒理学上的可接受水平提出一些残留溶剂毒理学上的可接受水平21 、指导原则的范围、指导原则的范围 原料药、赋形剂或制剂中所余的残留溶剂，原料药、赋形剂或制剂中所余的残留溶剂，对生产和纯化过程中会出现的残留溶剂应进行对生产和纯化过程中会出现的残留溶剂应进行检查。检查。o选择性地测定制剂中的残留溶剂选择性地测定制
15、剂中的残留溶剂o从制剂各成分的残留溶剂水平累计从制剂各成分的残留溶剂水平累计 1：高于建议水平的应测定：高于建议水平的应测定 2：低于建议水平的可不测定：低于建议水平的可不测定o使用第一、二类有机溶剂应测定使用第一、二类有机溶剂应测定22 、通则、通则 1：分类（根据危害程度分为三类）：分类（根据危害程度分为三类）o第一类（应避免的溶剂）第一类（应避免的溶剂） 人体致癌物、疑人体致癌物、疑为人体致癌物或环境污染物为人体致癌物或环境污染物o第二类（应限制的溶剂）第二类（应限制的溶剂） 非遗传毒性动物非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性、致癌或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性、
16、致崎性）；疑具有其他严重的但可逆的毒性致崎性）；疑具有其他严重的但可逆的毒性o第三类（低毒性溶剂）第三类（低毒性溶剂） 对人体低毒的、无对人体低毒的、无接触限度接触限度23 2：建立接触限度的方法：建立接触限度的方法 PDEPDE：允许的日接触量允许的日接触量 NOELNOEL体重调整体重调整 PDEPDE F1F2F3F4F5 F1F2F3F4F5 LOEL：可观察到的最低反应水平可观察到的最低反应水平 NOEL：无可观察到最高反应水平无可观察到最高反应水平F1F1：为考虑种类之间差异的系数为考虑种类之间差异的系数F2F2：系数一般为系数一般为1010F3F3：为考虑急性毒性研究的可变系数为
17、考虑急性毒性研究的可变系数F4F4：为用于产生严重毒性情况的系数为用于产生严重毒性情况的系数F5F5：为可变系数为可变系数24 3：第二类溶剂限度的选择方法：第二类溶剂限度的选择方法 方法方法1：假定每日给药量为：假定每日给药量为10g 1000PDE (ppm) = 剂量剂量 PDE:mg/天天 剂量剂量:g/天天# #适用所有的药物、赋形剂和制剂。适用所有的药物、赋形剂和制剂。如服用剂量超过如服用剂量超过1010g/g/天，用方法天，用方法2 225 成分成分 处方量处方量 乙腈量乙腈量 日日(摄入摄入)量量 原料药原料药 0.3g 800ppm 0.24mg 辅料辅料1 0.9g 400
18、ppm 0.36mg 辅料辅料2 3.8g 800ppm 3.04mg药物制剂药物制剂 5.0g 728ppm 3.64mg成分成分 处方量处方量 乙腈含量乙腈含量 日摄入量日摄入量原料药原料药 0.3g 800ppm 0.24mg辅料辅料1 0.9g 2000ppm 1.80mg辅料辅料2 3.8g 800ppm 3.04mg药物制剂药物制剂 5.0g 1016ppm 5.08mg 方法方法2：将制剂中每种成分中的一定量的残留：将制剂中每种成分中的一定量的残留溶剂叠加起来，应低于溶剂叠加起来，应低于PDE。 例：乙腈的例：乙腈的PDE为为4.1mg/天，由方法天，由方法1算出限算出限度为度为
19、410ppm。如现在日最大给药量是如现在日最大给药量是5.05.0g g，则：则：26 4：分析方法：分析方法 专属性：专属性：GC法法 非非专属性：干燥失重法（仅对第三类溶剂）专属性：干燥失重法（仅对第三类溶剂） 5：残留溶剂水平的报告：残留溶剂水平的报告m仅可能存在第三类溶剂仅可能存在第三类溶剂 干燥失重小于干燥失重小于0.5%m仅可能存在第二类溶剂仅可能存在第二类溶剂 X、Y均低于限度均低于限度m仅可能存在第二类和第三类溶剂仅可能存在第二类和第三类溶剂 分别满足上述条件分别满足上述条件S以上条件不能满足，应鉴定并定量以上条件不能满足，应鉴定并定量m如可能存在第一类溶剂如可能存在第一类溶剂
20、 应进行鉴定并定量应进行鉴定并定量S“可能存在可能存在”指最后一道工艺用或前几道工艺用且经确指最后一道工艺用或前几道工艺用且经确证不能除尽的残留溶剂。证不能除尽的残留溶剂。27 、残留溶剂的限度、残留溶剂的限度 1：应避免的溶剂：应避免的溶剂 表表 药物制剂中含第一类溶剂的限度药物制剂中含第一类溶剂的限度 溶剂溶剂 浓度限度浓度限度( (ppmppm) ) 备注备注苯苯 2 致癌物致癌物四氯化碳四氯化碳 4 毒性及环境公害毒性及环境公害1.2二氯乙烷二氯乙烷5 毒性毒性1.1二氯乙烷二氯乙烷8 毒性毒性1.1.1-三氯乙烷三氯乙烷1500 环境公害环境公害28 2：应限制的溶剂：应限制的溶剂表
21、表 药品中第二类溶剂药品中第二类溶剂溶剂溶剂 PDE(mg/天天) 浓度限度浓度限度(ppm)乙腈乙腈 4.1 410氯苯氯苯 3.6 360氯仿氯仿 0.6 60环氧乙烷环氧乙烷 38.8 38801,2-二氯乙烯二氯乙烯 18.7 1870二氯甲烷二氯甲烷 6.0 6001.2-二甲亚砜二甲亚砜 1.0 100N.N-二甲乙酰胺二甲乙酰胺 10.9 1090N.N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺 8.8 8801.4-二恶烷二恶烷 3.8 3802-乙氧基乙醇乙氧基乙醇 1.6 160乙二醇乙二醇 3.1 310甲酰胺甲酰胺 2.2 220正己烷正己烷 2.9 290甲醇甲醇 30.0 3000
22、2-甲氧基乙醇甲氧基乙醇 0.5 50甲基丁酮甲基丁酮 0.5 50甲基环己烷甲基环己烷 11.8 1180N-甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮 48.4 4840硝基甲烷硝基甲烷 0.5 50吡啶吡啶 2.0 200四氢噻吩砜四氢噻吩砜 1.6 160四氯化萘四氯化萘 1.0 1001.1.2-三氯乙烯三氯乙烯 0.8 80二甲苯二甲苯 21.7 2170第二类溶剂在药品第二类溶剂在药品中应限制，中应限制，PDEPDE约约0.1mg/0.1mg/天，浓度限天，浓度限度约度约10ppm10ppm。29 3：低毒性溶剂：低毒性溶剂表表3 第三类溶剂第三类溶剂(在在GMP或其他质量要求中有限制要求）或其他
23、质量要求中有限制要求） 醋酸醋酸 乙醇乙醇 甲乙酮甲乙酮 丙酮丙酮 醋酸乙酯醋酸乙酯 甲基异丁酮甲基异丁酮 苯甲醚苯甲醚 乙醚乙醚 2-甲基甲基-1-丙醇丙醇 1-丁醇丁醇 甲酸乙酯甲酸乙酯 戊烷戊烷 2-丁醇丁醇 甲酸甲酸 正丙醇正丙醇 醋酸丁酯醋酸丁酯 正庚烷正庚烷 正戊醇正戊醇 叔丁基甲基醚叔丁基甲基醚 醋酸异丁酯醋酸异丁酯 2-丙醇丙醇 异丙基苯异丙基苯 醋酸甲酯醋酸甲酯 醋酸丙酯醋酸丙酯 二甲亚砜二甲亚砜 3-甲基甲基-1-丁醇丁醇 四氢呋喃四氢呋喃30 4：其他溶剂（无：其他溶剂（无PDE值）值）表表 无毒理学数据的溶剂无毒理学数据的溶剂 1.1-二乙氧基丙烷二乙氧基丙烷 甲基异丙
24、基甲基异丙基 1.1-二甲基甲烷二甲基甲烷 甲基四氢呋喃甲基四氢呋喃 2.2-二甲丙烷二甲丙烷 石油醚石油醚 异辛烷异辛烷 三氯乙酸三氯乙酸 异丙醚异丙醚 三氟乙酸三氟乙酸31Q3Q3：杂质：杂质完完二零零四年五月二零零四年五月32附件1每日最大剂量报告阈值鉴定阈值界定阈值2克/天0.05%0.10%或每天 摄 入1.0mg(取严格者)0.15%或每天 摄 入1.0mg(取严格者)2克/天0.03%0.05%0.05%返回33附件2 申请表中鉴定或界定的报告杂质结果表“原始”结果（%）报告结果（%）判断是否鉴定（0.10%）是否界定（0.15%）0.0660.07否否0.09630.03否否0
25、.120.12*是否*0.16490.16*是是* 鉴定后，如果确定反应因子是要和原假设明显不同，应检测所存在的杂质的实际量，并重新评价界定阈值（见附件1）返回34返回35附件附件1：新药制剂中降解产物的阈值新药制剂中降解产物的阈值报告阈值报告阈值每日最大剂量每日最大剂量1 阈值阈值2，31g0.1%1g0.05% 36鉴定阈值鉴定阈值每日最大剂量每日最大剂量1 1阈值阈值2 2，3 3 1mg 1.0%或5g TDITDI，（取严格者）1 mg - 10 mg 0.5%或20g TDITDI，（取严格者） 100 mg - 2 g 0.2%或2 mg TDITDI，（取严格者） 2g 0.10%37 界定阈值界定阈值每日最大剂量每日最大剂量1 1阈值阈值2 2，3 3 10mg 1.0%或50g TDITDI（取严格者）10 mg - 100 mg 0.5%或200g TDITDI（取严格者） 100 mg - 2 g 0.2%或2 mg TDITDI（取严格者） 2g 0.15% 返回38新药制剂中降解物质每日最大剂量的鉴定、界定和报告阈值图解新药制剂中降解物质每日最大剂量的鉴定、界定和报告阈值图解 返回39返回40有反应有反应无反应无反应LOELNOEL日接触量日接触量或（浓度）或（浓度）小小41
