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1、阿尔兹海默病阿尔兹海默病（Alzheimers disease，AD） 早期识别及诊治早期识别及诊治上海交通大学附属第六人民医院神经内科付剑亮2021/6/161内容提要内容提要ADAD概况介绍及早期信号和筛查概况介绍及早期信号和筛查ADAD的诊断流程的诊断流程ADAD的药物治疗及优化治疗策略的药物治疗及优化治疗策略2021/6/162主要痴呆亚型的患病率主要痴呆亚型的患病率Ratnavallietal.Overview.UCSFMemoryandAgingCenter.2013,April.2021/6/163全球每全球每4 4秒便新确诊秒便新确诊1 1例患者！例患者！20102010年全球
2、认知障碍人数约年全球认知障碍人数约35603560万，其中中国占万，其中中国占540540万，为全球最大人群！万，为全球最大人群！全球危机更是中国危机！全球危机更是中国危机！2012：Global prevalence of dementia (%)ADAD概况介绍概况介绍2021/6/164ADAD概况介绍概况介绍ADAD的病程的病程2021/6/165优势优势对患者对患者有及早的自我选择权有及早的自我选择权及早接受药物和非药物治疗，从而及早接受药物和非药物治疗，从而改善症状，延缓进程改善症状，延缓进程及早获得相关机构的支持及早获得相关机构的支持预防认知障碍的行为和精神症状预防认知障碍的行为
3、和精神症状对家庭和照对家庭和照料者料者知晓对疾病进程，知晓对疾病进程，可有预见的看护，减少后期照护负可有预见的看护，减少后期照护负担和风险担和风险获得相关机构的支持和帮助获得相关机构的支持和帮助对社会对社会降低延迟照料的成本风险降低延迟照料的成本风险早期诊断的优缺点早期诊断的优缺点From Geriatr Gerontol Int 2014识别识别ADAD早期信号的意义早期信号的意义早诊断，早干预早诊断，早干预改善症状，延缓进程改善症状，延缓进程2021/6/166脑脊液检测、影像学检测：脑脊液检测、影像学检测： 有助于有助于ADAD的早期诊断的早期诊断 经济成本的限制，尤其是发展中国家尚无法
4、大规模推广经济成本的限制，尤其是发展中国家尚无法大规模推广 20112011版版NIANIAAAAA对对ADAD也提出生物标志物的诊断价值还需要更多研也提出生物标志物的诊断价值还需要更多研 究来规范和验证究来规范和验证早期症状识别：早期症状识别：阿尔茨海默氏病的早期信号阿尔茨海默氏病的早期信号 有越来越多的证据支持有越来越多的证据支持 是一种可能有效的大脑和认知功能改变的早期临床标记是一种可能有效的大脑和认知功能改变的早期临床标记 From 1.guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer disease.Eur J Neur
5、；2.Toward defining the preclinical stages of Alzheimers disease:Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimers disease. Alzheimers Dement识别识别ADAD早期信号的意义早期信号的意义2021/6/167偶尔会在安排事宜时出差错偶尔会在安排事宜时出差错在做家务时或工作时偶尔会需要帮助在做家务时或工作时偶尔
6、会需要帮助对具体是星期几有时会有点困惑，但过会后能再弄明白对具体是星期几有时会有点困惑，但过会后能再弄明白短期记忆障碍影响日常生活短期记忆障碍影响日常生活有时会忘记名字或约定，但一会后可记起有时会忘记名字或约定，但一会后可记起做计划或解决问题受到影响做计划或解决问题受到影响完成家务或工作任务感到困难完成家务或工作任务感到困难对所处的时间或地点感到困惑对所处的时间或地点感到困惑对理解视觉影像或空间关系感到困惑对理解视觉影像或空间关系感到困惑对所见事物的改变多因眼部疾患，如白内障对所见事物的改变多因眼部疾患，如白内障阿尔茨海默症阿尔茨海默症“十大十大”早期信号早期信号年龄相关症状年龄相关症状早期信
7、号和筛查早期信号和筛查2021/6/168也会不时出现归置物品错误，但经过情景回忆仍能也会不时出现归置物品错误，但经过情景回忆仍能找到找到有时会对工作、家庭、社会责任等感到厌倦有时会对工作、家庭、社会责任等感到厌倦在读或者写出现新的困难在读或者写出现新的困难有时会出现找词困难有时会出现找词困难随处乱放物品，且难以回忆起物品原位置随处乱放物品，且难以回忆起物品原位置判断力下降判断力下降有时会作一些错误的决定有时会作一些错误的决定回避工作和社会活动回避工作和社会活动性格和人格改变性格和人格改变有时会用特殊方式去做某事，但大多时候不愿打破有时会用特殊方式去做某事，但大多时候不愿打破常规常规From：
8、Alzheimers Association 2012.阿尔茨海默症阿尔茨海默症“十大十大”早期信号早期信号年龄相关症状年龄相关症状早期信号和筛查早期信号和筛查2021/6/169基于家庭和社区早期发现基于家庭和社区早期发现照料者最易发现的早期信号照料者最易发现的早期信号 （按发生频率排序）重复同样的话，问同样的问题重复同样的话，问同样的问题想不起物品的名字想不起物品的名字忘记物品放在哪里忘记物品放在哪里以前感兴趣的事现在不感兴趣了以前感兴趣的事现在不感兴趣了变得懒散变得懒散对时间地点感觉不确定对时间地点感觉不确定会说钱包被偷了会说钱包被偷了易因小事发脾气易因小事发脾气基于家庭和社区的筛查量表
9、：基于家庭和社区的筛查量表：AD8AD8（可反映近几年变化）（可反映近几年变化）SED-11QSED-11Q（可反映近（可反映近1 1月变化）月变化）（Symptoms of Early Symptoms of Early DementiaDementia）From:Clinical Conference Semina,2012早期信号和筛查早期信号和筛查2021/6/1610蒙特利尔认知评估量表（蒙特利尔认知评估量表（MoCA MoCA ）基于诊室的筛查量表（基于诊室的筛查量表（MMSE,MoCAMMSE,MoCA）早期信号和筛查早期信号和筛查2021/6/1611ADAD早期精神行为症状早
10、期精神行为症状对正常人群与早期对正常人群与早期ADAD患病人群随访患病人群随访5 5年年精神行为症状：主要为：淡漠、抑郁、焦虑、烦躁精神行为症状：主要为：淡漠、抑郁、焦虑、烦躁并随并随ADAD病程进展病程进展From Int J Geriatr Psychiatry 2013：Personality traits and behavioral and psychologicalsymptoms in patients at an early stage of Alzheimers disease早期信号和筛查早期信号和筛查2021/6/1612全球认知障碍负担日益沉重，全球认知障碍负担日益沉重
11、，而而ADAD在中国的发病率及严重程度仍被严重低估在中国的发病率及严重程度仍被严重低估中国的阿尔茨海默病患者数或将成为威胁社保体系的最大挑战中国的阿尔茨海默病患者数或将成为威胁社保体系的最大挑战识别早期信号，并作出积极反应和处治，可以为治疗和护理提供帮助识别早期信号，并作出积极反应和处治，可以为治疗和护理提供帮助小小 结结Kit Yee Chan, Wei Wang, Jing Jing Wu, Li Liu , et al.Epidemiology of Alzheimers disease and other forms of dementia in China, 19902010: a
12、systematic review and analysis.Lancet 2013; 381: 2016232021/6/1613内容提要内容提要ADAD概况介绍及早期信号和筛查概况介绍及早期信号和筛查ADAD的诊断流程的诊断流程ADAD的药物治疗及优化治疗策略的药物治疗及优化治疗策略2021/6/1614NINCDSADRDA临床诊断标准 1984（AD概念）I I很可能（很可能（probable)probable)诊断标准诊断标准临床检查和神经心理检查认为痴呆：两种及以上认知领域缺陷：记忆和其它认知障碍进行性加重无意识障碍 4090岁起病，常在60岁以后，且非其它全身系统性疾病及脑部疾病
13、所致认知障碍IIII支持很可能（支持很可能（probable)probable)诊断标准诊断标准特殊认知功能的进行性衰退（如：失语、失用、失认）日常生活能力损害及行为改变家族中有类似病人，尤其有神经病理证实者实验室检查结果：腰穿脑脊液压力正常；脑电图正常或无特异性改变，如慢波增加；CT检查证实有脑萎缩，且随病程进行性加重。NEUROLOGY 34 July 19842021/6/1615Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease: revising the NINCDSADRDA criteria（2007-IWG New
14、 criteria）Probable AD : A+B、C、D或或E中至少一中至少一核心症状核心症状A. 早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点：早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点：逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过6个月个月客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现支持特征（生物标志物）支持特征（
15、生物标志物）B. 存在内颞叶萎缩（结构影像）存在内颞叶萎缩（结构影像）MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年龄人群的常模）；定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年龄人群的常模）；C. 脑脊液生物标记异常脑脊液生物标记异常A1-42 降低、总降低、总tau(t-tau)或磷酸化或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同时存在；增高，或三者同时存在；D. PET的特殊表现的特殊表现双侧颞叶糖代谢减低（双侧颞叶糖代谢减低（FDG-PET）；）；其它有效的配体，如其它有效的配体，如11C-PiB，FDDNP等预见等预见AD病理的改变；病理的改变；E
16、. 直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的ADDubois B,et al. Lancet Neurol. 2007, 6: 734-7462021/6/1616MRI-海马萎缩MRI冠状位可以清晰显示海马萎缩； a) AD患者 ， b) 同龄对照；www.alzheimers.org.uk/2021/6/1617FDG-PETAD and FTD病人的FDG-PET和横断位的 FLAIR图像。AD病人颞叶代谢降低（黄箭头），FTLD病人额叶代谢减低（红箭头）；www.radiologyassistant.nl/2021/6/1618正常人
17、NC, MCI, AD 病人的淀粉样蛋白沉积PiB PET 成像。 大部分NC病人没有 amyloid- 沉积 (NC), 但少部分(25%) 有 (NC+)；大部分 MCI病人中度 (MCI+) 或重度amyloid- 沉积 (MCI+), 但是 40%50% 没有 amyloid- 沉积 (MCI)；临床诊断 AD 的病人有重度的 amyloid-沉积。PiB PET Images 2021/6/1619F-18FDDNP-PET in ADF-18-FDDNP 非选择性的结合血管外 A神经斑以及血管内神经元纤维缠结作为 PET 显影剂它具有与 A毫微摩尔级的亲和力。F-18FDDNP-P
18、ET对AD病人的成像. 黄/红标志老年斑和神经元纤维缠结的数目Int J Alzheimers Dis. 2011; 6879452021/6/1620MRI and tau/A PETVillemagne.Lancet Neurol. 2015 Jan;14(1):114-242021/6/16212011 NIA-Alzheimers Association criteria-Redefining AD Alzheimers & Dementia. (2011) 162021/6/1622McKhannGM,etal.ThediagnosisofdementiaduetoAlzheimer
19、sdisease:recommendationsfromtheNationalInstituteonAging-AlzheimersAssociationworkgroupsondiagnosticguidelinesforAlzheimersdisease.AlzheimersDement,2011May,7(3):263-9.病史、体检、病史、体检、量表评估、影像学检查、量表评估、影像学检查、实验室检查实验室检查+AD+很可能的很可能的AD+DNA突变突变+部分符合部分符合很可能的很可能的AD可能的可能的AD可能的可能的AD核心临床表现；生物标志物；排除标准2011 The diagnos
20、is of dementia due to Alzheimers disease: 2021/6/1623Advancing research diagnostic criteria for Alzheimers disease: the IWG-2 criteria典型典型 AD 的的 IWG-2 诊断标准（任何时期的诊断标准（任何时期的 A 加加 B 两方面）两方面）A: 特异临床表型：存在早期及显著情景记忆障碍（孤立或与暗示痴呆综合症或轻度认知障碍相关的其他特异临床表型：存在早期及显著情景记忆障碍（孤立或与暗示痴呆综合症或轻度认知障碍相关的其他认知、行为改变），包括下述特征：认知、行为改
21、变），包括下述特征： 1. 患者或知情者诉有超过 6 个月的，逐步进展的记忆能力下降； 2. 海马类型遗忘综合症的客观证据，基于 AD 特异检测方法 - 通过线索回忆测试等发现情景记忆能力显著下降。（在疾病中度及重度痴呆阶段海马遗忘综合症可能难于鉴定，体内 AD 病理证据中足以存在痴呆综合症的相关特点）；B：体内：体内 AD 病理改变的证据（下述之一）病理改变的证据（下述之一） 1. 脑脊液中 A142 水平的下降以及 T-tau 或 P-tau 蛋白水平的上升； 2. 淀粉样 PET 成像，示踪剂滞留增加； 3.AD 常染色体显性突变的存在（常携有 PSEN1、PSEN2、APP 突变）；L
22、ancet Neurol. 2014 Jun;13(6):614-292021/6/1624典型典型 AD 排除标准排除标准（补充检查：如血检、脑 MRI 以排除其它导致认知紊乱或痴呆的疾病，或伴发病症） 1. 病史： a. 突然发病 b. 早期出现下述症状：步态障碍、癫痫、行为改变； 2. 临床特征：a. 局灶性神经特征 b. 早期锥体外系体征 c. 早期幻觉 d. 认知波动；其它足以出现记忆及相关症状的严重疾病 1. 非 AD 性痴呆； 2. 重度抑郁；3. 脑血管疾病；4. 中毒、炎症、代谢紊乱，这些均需要特异的检查；5. 同感染或血管损伤一致的，内侧颞叶 MRI-FLAIR 或 T2
23、信号改变；2021/6/16252014-IWG简化AD诊断流程临床表型 典型（海马型遗忘综合征） 非典型（后皮质萎缩、进行性失语、额叶病变）临床前阶段 无症状的风险：无AD表型（典型或非典型） 症状前阶段（常染色体显性突变）；无AD表型需要的病理生理标志物(1)脑脊液中A1-42水平下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升;(2)特异性检测淀粉样斑块的PET成像显示示踪剂滞留增加;2021/6/1626痴呆痴呆局灶性体征局灶性体征罕见痴呆，如罕见痴呆，如CJDCJD血管性痴呆血管性痴呆帕金森综合症帕金森综合症逐渐发病逐渐发病缓慢进展缓慢进展额颞叶痴呆额颞叶痴呆阿尔茨海默病阿尔茨海默病路易
24、体痴呆路易体痴呆帕金森病帕金森病/ /痴呆痴呆甲状腺机能减退甲状腺机能减退维生素维生素B B1212缺乏缺乏实验室检查实验室检查非典型的非典型的鉴别诊断鉴别诊断2021/6/1627血管性痴呆血管性痴呆（VaD） 多有卒中史 多发于脑血管病3个月内 突发或阶梯样缓慢进展 局灶性体征2021/6/1628路易体痴呆路易体痴呆（DLB）脑脊液-突触核蛋白降低 认知水平波动锥体外系症状：相对对称，震颤少见可与痴呆同时出现或之后出现幻觉，视幻觉多见对镇静剂敏感跌倒病程进展迅速（3-8年）HallS,etal.Accuracyofapanelof5cerebrospinalfluidbiomarkers
25、inthedifferentialdiagnosisofpatientswithdementiaand/orparkinsoniandisorders.ArchNeurol.2012Nov;69(11):1445-52.图2021/6/1629额颞叶痴呆额颞叶痴呆(FTD)1JasonDWarren,JonathanDRohrer,MartinNRossor.Frontotemporaldementia. BMJ 2013;347:f4827.2ScottM.Mcginnis,MD.NeuroimaginginNeurodegenerativeDementias.SeminNeurol.201
26、2;32(4):347-360. 临床分型 行为异常性痴呆 语义性痴呆 进行性非流利性失语痴呆病理改变Pick小体、TDP-43 临床特征行为异常、言语障碍记忆、定向力障碍出现较晚影像学特征 额颞叶萎缩2021/6/1630正常颅压性脑积水正常颅压性脑积水(NPH) 多见于SAH、缺血性卒中、颅脑外伤、 颅内感染后 步态障碍、认知障碍和尿失禁 颅压0.3）2021/6/1631克-雅病 (CJD)2个大类4种类型，即经典型和新变异型。经典型CJD分为散发性、医源性和家族性MRI DWI (right)像或FLAIR(left) 像上存在尾状核和/或壳核、大脑皮层异常高信号； 变异型以精神和行为
27、症状为主，并且缺少经典型CJD的周期性脑电图表现，可能是由于牛海绵状脑病传染给人类所致 MRI显示双侧丘脑后结节的对称性高信号（丘脑枕）Clin Radiol. 2001 Sep;56(9):726-39.2021/6/1632其他其他 抑郁、谵妄抑郁、谵妄 甲状腺功能减退甲状腺功能减退 TT3、TT4、TSH 注意力不集中、淡漠、抑郁 维生素维生素B B1 1缺乏缺乏眼外肌麻痹、精神异常、共济失调Korsokoff:信息保留通常不超过1分钟,虚构明显 维生素维生素B B1212缺乏缺乏 深感觉障碍、遗忘、易激惹、肢体麻木或针刺感 HIVHIV感染感染 神经运动速度减慢、注意力不集中、执行功能
28、障碍 局灶性体征，如共济失调、震颤等 梅毒感染梅毒感染 伴有明显行为紊乱（幻觉、妄想、躁狂等）2021/6/1633内容提要内容提要ADAD概况介绍及早期信号和筛查概况介绍及早期信号和筛查ADAD的诊断流程的诊断流程ADAD的药物治疗的药物治疗2021/6/1634AD患者患者 早治疗早治疗 早获益早获益患者在临床症状出现前2030年就已出现脑部病理改变，在AD早期开始治疗可使患者保持较高的功能水平。Small G, Bullock R. Alzheimers Dement2011 ; 7(2): 177-84.2021/6/1635Francesca Mangialasche Lancet
29、Neurol 2010; 9: 70216 可能可能降低降低AA产生产生降低降低AA诱导的毒性诱导的毒性调节调节AChEAChE亚型的表达亚型的表达增加胆碱能受体的表达增加胆碱能受体的表达美金刚美金刚减少减少AA毒性毒性预防超自然的预防超自然的tautau蛋白累积蛋白累积减少与微小胶质细胞有关的炎症减少与微小胶质细胞有关的炎症增加神经递质的释放增加神经递质的释放多奈哌齐多奈哌齐卡巴拉汀卡巴拉汀加兰他敏加兰他敏 药物药物作用机制作用机制已被批准的已被批准的ADAD治疗药物治疗药物胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂2021/6/1636ADAD各阶段治疗用药推荐各阶段治疗用药推荐情绪情绪行为行为认知能力认知能力身体机能身体机能症状症状时间时间轻度轻度中度中度重度重度抗精神病药物美金刚活动性活动性胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂2021/6/1637Q A2021/6/1638 结束语结束语若有不当之处，请指正，谢谢！若有不当之处，请指正，谢谢！
